AULA 10 Imunidade contra patógenos intracelulares PARTE I

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Vitor Marinho da Costa 
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Vitor Marinho da Costa 
 
 
Quarta-feira 09/05/2018 
 
1. O QUE SÃO PATÓGENOS INTRACELULARES? 
 
2. PATÓGENOS INTRACELULARES: 
• Bactérias, fungos e vírus. 
• São aqueles que invadem uma célula para se multiplicarem. 
• Livres no citoplasma. 
• Interior de vesículas. 
• São aqueles que invadem as células do hospedeiro para se multiplicarem. 
 
• Os patógenos intracelulares podem estar localizados em duas regiões da célula: 
livres no citoplasma ou no interior de vesículas (intravesículares), assim podem se 
replicar nessas duas regiões da célula. 
 
3. IMUNIDADE INATA: 
• Linfócitos NK. 
• Células da resposta inata. 
 
• Se tratando da imunidade inata, os patógenos intracelulares são combatidos, 
principalmente, pelos linfócitos NK e pelas células da resposta inata. 
 
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4. IMUNIDADE ADQUIRIDA: 
• Plasmócitos 
• Linfócitos TCD4 – TH1. 
• Macrófagos. 
• CD8. 
 
• OBSERVAÇÃO: Patógenos intracelulares direcionam a imunidade adaptativa 
para uma resposta celular. 
 
• Se tratando da imunidade adquirida, o combate de patógenos intracelulares é 
realizado por macrófagos, linfócitos T citotóxicos, linfócitos T CD4 do tipo TH1 e 
plasmócitos, que produzirão anticorpos, principalmente do tipo opsonizante. 
• As células que participam do combate de patógenos intracelulares na imunidade 
adaptativa a direcionam para uma RESPOSTA CELULAR. 
• A resposta celular trabalha principalmente com macrófagos. 
 
5. CIRCULAÇÃO DOS LIFÓCITOS T - CIRCULAÇÃO LINFOCITÁRIA: 
• Linfócitos T circulam diariamente (sangue – tecido linfoide). 
• Nos tecidos linfoides entram em contato com vários APC’s (Células 
apresentadoras de antígenos) – Inspecionam peptídeos: MHC. 
• Caso não reconheçam o antígeno – voltam ao sangue periférico. 
• Se reconhecem – expansão clonal. 
 
• Os linfócitos T que migram do timo para o linfonodo não ficam estáticos nesses 
sítios, mas sim circulando entre um linfonodo e outro, passando pela corrente 
sanguínea. Essa circulação dos linfócitos é uma espécie de sentinela, isto é, ficam 
vigiando os organismos para que identifiquem a entrada de algum invasor, 
CASO isso aconteça. 
• Os linfócitos durante a sua circulação ficam tateando as células atrás de 
alterações em sua composição, como a não expressão de MHC de classe I, que é 
um evento normal em células integras. Esse tateamento acontece até que o 
linfócito T entre em contato com o antígeno e seja ativado. 
• Os linfócitos T circulam diariamente tateando as células e buscando por 
antígenos que tenham entrado no hospedeiro. 
• Nos tecidos linfoides os linfócitos T entram em contato com várias APCs que os 
mostram antígenos, caso não aconteça reconhecimento antigênico ele retorna 
para o sangue periférico e continua a recirculação. Em caso de invasões 
antigênicas e de reconhecimento, os linfócitos T sofrem expansão clonal. 
• A EXPANSÃO CLONAL DEPENDE DE INTERLEUCINA 2. 
 
 
 
 
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• Se o linfócito T só reconhece o antígeno no interior dos linfonodos, qual é o objetivo 
dessa circulação linfocitária? 
Essa circulação serve para detectar possível alterações nas células, como a não 
expressão de MHC de classe I. Veremos que a não expressão do MHC I induz 
uma resposta pelos linfócitos. No entanto, a diferenciação e o reconhecimento de 
antígenos acontecem no interior dos linfonodos. 
 
• Qual a importância da circulação linfocitária? 
Prevenir que os patógenos se disseminem e procurar por patógeno, caso eles já 
estejam no hospedeiro. 
 
• OBSERVAÇÃO: Os antígenos são levados até o linfonodo mais próximo pelas 
APCs, onde são apresentados aos linfócitos T e B. Os linfócitos T CD4 se 
diferenciam em TH1. Os antígenos também são apresentados aos linfócitos T CD8. 
• OBSERVAÇÃO: O reconhecimento dos antígenos fora dos linfonodos só acontece 
se os linfócitos T CD4 já tiverem sido ativados em TH1. 
• OBSERVAÇÃO: Os linfócitos T passeiam pela circulação, porém a apresentação 
antigênica acontece no interior do linfonodo. 
• CURIOSIDADE: Somente os linfócitos T sofrem circulação linfocitária, ou seja, os 
linfócitos B ficam alojados no interior dos linfonodos, esperando os antígenos 
chegarem até eles. 
 
6. FASES DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS: 
• Patógenos de sítios periféricos capturados por APC. 
• Reconhecimento do antígeno pela célula T no órgão linfoide periférico. 
• Expansão T e diferenciação. 
• Células T efetoras entram na circulação até o sítio. 
 
• EXPANSÃO CLONAL é proliferação do linfócito. 
 
7. AÇÕES BIOLÓGICA DA INTERLECUCINA – 2: 
• Células T após encontro com antígeno 
• Expansão clonal. 
• A interleucina 2 tem função de expansão clonal de TODOS os linfócitos (NK, T e 
B). 
 
• A diferenciação dos linfócitos T em TH1 é influenciada pelos INF-gama e 
Interleucina 12 – IMUNIDADE CELULAR. 
• A diferenciação dos linfócitos T em TH2 é mediada por interleucina 4 e 
interleucina 10 – IMUNIDADE HUMORAL. 
 
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• A expansão clonal das células linfocitárias (NK, T e B) é estimulada pela 
interleucina 2. Já a diferenciação dos linfócitos T CD4 em TH1 e TH2 é mediada 
por outras citocinas. Não devemos confundir EXPANSÃO CLONAL com 
DIFERENCIAÇÃO. 
 
• CENA DOS ULTIMOS CAPÍTULOS – Os linfócitos T CD4 possuem a função de 
produzir citocinas, porém quando saem do timo para os linfonodos são 
chamados de TH0. Sofrem diferenciação em TH1 e TH2 quando entram em 
contato com os antígenos, graças a mediação por citocinas. Os linfócitos T CD4 
se diferenciam em TH1 graças ao IFN-gama e interleucina 12 (são citocinas 
produzidas pelas células dendríticas e células NK). Os linfócitos T CD4 se 
diferenciam em TH2 graças a interleucina 4 e interleucina 10. 
 
• Citocinas produzidas por linfócitos TH1 induzirão na resposta celular. Já as 
citocinas produzidas por linfócitos TH2 induzirão na resposta humoral. 
 
• VOCÊ AINDA TEM DÚVIDAS? 
Patógenos intracelulares de células dendríticas estimulam a produção de IFN-
gama e interleucina 12 por essas células dendríticas, que influenciarão na 
diferenciação do TH0 em TH1. 
 
 
8. PROLIFERAÇÃO E EXPANSÃO CLONAL DOS LINFÓCITOS T CD4 TH0: 
• Bactérias intracelulares e vírus ativam células dendríticas e células NK. 
• IL-12 e INF-gama que atuam nas células T CD4 em proliferação em 
diferenciação em TH1. 
 
9. FASES DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLILAS: 
• Células T efetoras diferenciadas entram na circulação. 
• Células T efetoras encontram antígenos nos tecidos periféricos. 
 
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• As células T diferenciadas saem dos linfonodos e entram na circulação, onde 
encontram os antígenos nos tecidos. 
• Os linfócitos ativados promovem o ataque sem o estímulo de moléculas co-
estimulatórias. 
 
• RELEMBRANDO – Como se dá a ativação dos linfócitos? 
Dependem da ligação dos linfócitos com MHC e do efeito de moléculas co-
estimulatórias. Isso é importante para os linfócitos virgens. Os linfócitos que já se 
diferenciaram não precisam do estimulo de moléculas co-estimulatórias. Os 
linfócitos ativados promovem o ataque sem o estímulo de moléculas co-
estimulatórias. 
 
10. PATÓGENOS INTRACELULARES: 
• Citoplasmáticos - replicam-se livremente nas células. 
• Destruição por células NK (Natural Killer) e linfócitos T citóxicos (CTL). 
 
 
11. OBSERVAÇÃO: 
• Para antígenos extracelulares: 
• Imunidade inata – Fagócitos (macrófagos) e sistema complemento. 
• Imunidade adquirida – Humoral (CélulaB). 
 
• Para antígenos intracelulares: 
• Imunidade inata – Células NK. 
• Imunidade adquirida – Células T CD8, TCD4 TH1 e macrófagos. 
 
• Os antígenos extracelulares na resposta inata sofrem a ação de fagócitos, em 
especial o macrófago e do sistema complemento. Já na imunidade adquirida 
temos a ação das células B provocando uma resposta humoral. 
 
• Os antígenos intracelulares durante a resposta inata contam com a ação das 
células NK. Já na resposta adquirida temos a participação de linfócitos T CD8, T 
CD4 TH1 e macrófagos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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12. CÉLULAS NK: 
• 5 a 20% dos mononucleares no sangue e baço. 
• Matadora natural – não necessita de ativação adicional. 
• Enzimas dos grânulos das células NK – Perforinas e granzimas 
 
• Ativação: 
• Célula revestida por anticorpo – receptores para imunoglobulinas – ADCC 
(citotoxicidade celular dependente de anticorpos). 
• Ligação aos alvos mediada por moléculas de adesão (Ex: integrinas). 
• Ativação por ausência de MHC I. 
 
• EXPLICAÇÃO – ATIVAÇÃO POR AUSÊNCIA DE MHC I: 
• Os receptores inibidores são chamados de KIR – e eles se ligam ao MHC de 
classe I para saber se está tudo certo com as nossas células. 
• Células infectadas por vírus ou tumorais perdem a capacidade de expressar 
MHC de classe I, o que indica um problema, pois assim as células NK percebem 
que tem algo de errado e seu receptor inibitório (KIR) não se liga ao MHC, 
causando assim a ativação do linfócito NK para destruição da célula. 
 
• EXPLICAÇÃO – ATIVAÇÃO POR MOLÉCULAS DE ADESÃO: 
• Ligou – degranulou. 
 
• EXPLICAÇÃO – ADCC: 
• O linfócito NK tem receptores que se ligam a porção FC dos anticorpos (Perninha 
do Y). 
 
• Existem três formas de se levar a ativação de uma célula NK. 
 
• As células NK não possuem receptores específicos como o TCR e o BCR das 
células T e B, respectivamente, porém apresentam outros receptores. Em sua 
superfície encontramos receptores de integrinas, receptores que fazem com que 
ela se grude na superfície de uma célula. As células NK também apresentam 
receptores que reconhecem a porção FC do anticorpo. As NK apresentam 
também um terceiro receptor, denominado RECEPTOR INIBITÓRIO, responsável 
por bloquear a ação da NK. 
 
• Os receptores inibitórios KIR é um receptor da NK que reconhece MHC de classe 
I. Quando uma célula apresenta MHC de classe I em sua superfície, ele se liga 
ao receptor KIR, que impede a degranulação da NK. As células tumorais e 
células infectadas por vírus, perdem a capacidade de expressar MHC de classe 
I. 
 
• Alguns vírus cancelam o processamento do MHC, impedindo que ele se expresse. 
 
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• AUSENCIA DA EXPRESSÃO DE MHC – Quando as células não expressam o MHC 
de classe I, os receptores inibidores da célula NK não se ligam ao MHC de classe 
I, o que acarreta na degranulação das enzimas perforinas e granzimas, levando 
a morte da célula. 
 
• LIGAÇÃO EM MOLÉCULAS DE ADESÃO – Os linfócitos NK se ligam a moléculas 
de adesão da superfície das células e liberam suas enzimas. 
 
• CÉLULA REVESTIDA POR ANTICORPO – Anticorpos produzidos durante uma 
infecção opsonizam a célula infectada. As células NK possuem receptores que se 
ligam a porção FC do anticorpo. 
 
• Por que existem receptores INIBIDORES na NK? 
Receptores inibidores como o KIR, servem para evitar que a célula NK degranule 
suas enzimas sobre as células normais do hospedeiro. 
 
 
13. LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS: 
• 20 a 50% linfócitos do sangue. 
• Expressam CD8 e são específicos para peptídeos estranhos expressos via MHC 
de classe I. 
• No tecido alvo o CD8 busca por MHC de classe I com o antígeno. Ele se liga ao 
tecido por meio de moléculas de adesão a superfície das células infectadas e ao 
MHC de classe I. Essa ligação causa degranulação das enzimas (perforinas e 
granzimas) que levam a morte celular. 
 
• Como o CD8 é ativado? 
Sua ativação acontece quando ele se liga ao antígeno através do MHC de 
classe I e por estimulo de moléculas co-estimulatórias. 
 
• O linfócito T CD8 se liga ao MHC de classe I da célula infectada e a moléculas 
de adesão da superfície da célula, e assim libera suas citotoxinas para provocar 
a morte da célula. 
• O T CD8 possuem granzimas e perforinas em seus grânulos. 
 
 
 
 
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14. MECANISMOS DA LISE DAS CÉLULAS – ALVO MEDIADAS PELOS LINFÓCITOS 
T CITOTÓXICOS: 
• Exocitose de grânulo – lise mediada pelas perforinas. 
• A perforinas formam poros na célula. 
• As granzimas entram nos poros formados pelas perforinas. 
• Entrada de granzimas – ativação de caspases – apoptose do alvo. 
 
• As perforinas são enzimas que formam poros na superfície da célula alvo. 
• As granzimas entram na célula por meio dos poros formados pelas perforinas. 
Elas entram na célula e ativam um outro grupo de enzimas, as caspases, que são 
enzimas mediadoras de morte programada da célula (apoptose). 
• As granzimas induzem a apoptose, por meio da ativação das caspases. 
 
15. MECANISMOS DA LISE CELULAR: 
• Apoptose da célula alvo mediada por FasL – Fas. 
 
• A célula TCD8 possui um receptor chamado LIGANTE DE FAS (FasL), que se liga 
a um receptor FAS na outra célula, aquela que vai morrer. A expressão do 
receptor Fas causa a ativação de caspases levando a apoptose. 
• Logo, uma terceira maneira da célula NK destruir a célula alvo é por meio da 
expressão do ligante de fas, que se une a proteína fas da célula alvo. 
 
16. COMO A CD8 MATA? 
• Usando granzimas. 
• Usando perforinas. 
• Usando FasL-Fas.