Virologia Patogenia das infecções virais

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Virologia- Patogenia das infecções virais
A patogenia das infecções víricas é determinada pela combinação entre os efeitos diretos e indiretos da replicação viral e as respostas do hospedeiro à infecção, sendo portanto, um conjunto de mecanismos pelos quais os vírus produzem doença em seus hospedeiros.
A definição de doença é qualquer manifestação resultante de alterações da fisiologia do organismo, que abrange um leque muito amplo de condições, como aumentos leves da temperatura corporal, alterações de ânimo e apetite, até condições severas que, eventualmente, resultam na morte do hospedeiro. Na maioria das doenças, a patogenia é multifatorial, resultante da alteração de fatores endógenos ou exógenos, raramente determinadas por um fator único. A maioria das infecções virais é subclínica.
Epidemiologia
Estuda as doenças em populações, investigando os seus determinantes, a sua dinâmica e distribuição. Os fatores envolvidos na manutenção e transmissão das infecções víricas nas populações são múltiplos.
A cadeia do processo infeccioso
Investigações epidemiológicas → Pontos frágeis da transmissão viral.
A sobrevivência de um vírus como espécie depende de sua capacidade de cumprir uma sequência de etapas que se convencionou chamar de cadeia do processo infeccioso. Para facilitar o seu entendimento, a cadeia do processo infeccioso pode ser dividida nas seguintes etapas: 
1-Fontes de infecção;
2-Vias de excreção;
3-Mecanismos de transmissão;
4-Vias de penetração;
5-Novo hospedeiro
Inicialmente, o agente deve penetrar e se multiplicar no hospedeiro e, mesmo na presença da resposta imunológica, produzir progênie viável. Essa progênie deve ser excretada do hospedeiro a tempo, pela via adequada e em quantidade suficiente para permitir a sua transmissão a outros indivíduos. Após a excreção, o agente deve ser capaz de resistir no meio ambiente o tempo necessário para encontrar outro hospedeiro susceptível.
A transmissão dos vírus entre hospedeiros pode ocorrer por diferentes meios. Alguns vírus são transmitidos por contato direto entre hospedeiros. Nesses casos, a capacidade do vírus resistir em condições ambientais é irrelevante, pois o tempo e espaço entre os hospedeiros são virtuais. Já outros agentes não são transferidos imediatamente, e a sua transferência entre hospedeiros ocorre com o auxílio de objetos inanimados ou de artrópodes (insetos). Nesses casos, o agente necessita obrigatoriamente resistir no meio ambiente e/ou replicar ou persistir viável nos vetores pelo tempo necessário, a fim de assegurar a sua transmissão ao próximo hospedeiro.
Ao contrário de outros microrganismos (bactérias e fungos) a maioria dos vírus não é capaz de manter a viabilidade por longos períodos no meio externo. Isso é crítico para muitos desses agentes, uma vez que a viabilidade e a perspectiva de transmissão são frequentemente perdidas pela inativação no meio ambiente. Após encontrar um hospedeiro susceptível, o agente deve penetrar pela via adequada e multiplicar nos tecidos e órgãos-alvo para produzir progênie e ser novamente excretado.
1-Fontes de infecção
Fonte de infecção é qualquer animal vertebrado que esteja infectado e seja capaz de transmitir o agente para outros animais susceptíveis (excluem-se dessa definição os artrópodes, que, na maioria das infecções víricas animais, desempenham um papel predominantemente de transmissão e não de manutenção do agente).
As fontes de infecção (também chamados de hospedeiros) podem ser classificados em doentes e portadores.
Doentes: São os animais infectados que manifestam sinais clínicos de doença. Do ponto de vista estritamente epidemiológico, essas fontes de infecção possuem uma importância relativamente menor, pois são facilmente reconhecidas como tal, o que permite o diagnóstico e a adoção das medidas de controle pertinentes. Alguns exemplos são os cães, com sinais clínicos de raiva, e os bovinos, com sinais característicos de febre aftosa. 
Em infecções víricas, nas quais o desenvolvimento de doença é frequente, os animais doentes se constituem nas fontes de infecção mais comuns e epidemiologicamente importantes.
Portadores ou hospedeiros assintomáticos: São os animais que abrigam e excretam o agente sem estar manifestando alterações clínicas indicativas de doença. Por isso não são facilmente reconhecíveis, o que os torna muito importantes na epidemiologia de cada infecção.
Dependendo da sua participação na disseminação viral, dois tipos de portadores podem ser reconhecidos: Ativos e passivos.
-Portadores ativos: São aqueles que excretam o vírus;
-Portadores passivos: Apenas abrigam e replicam o agente sem excretá-lo ou transmiti-lo. A grande maioria dos portadores de agentes virais enquadra-se na primeira categoria. 
Dependendo do período em que excretam o agente, os portadores ativos podem ser classificados em permanentes ou temporários. 
-Portadores ativos permanentes: São aqueles que excretam o vírus continuamente. 
-Portadores ativos temporários: Excretam o agente sem manifestar sinais clínicos concomitantes por determinados períodos.
Quando a excreção viral inicia-se no período de incubação e os animais ainda não apresentam sinais clínicos os infectados são chamados de portadores em período de incubação. Quando a excreção viral inicia-se na fase prodrômica, tem-se os portadores prodrômicos. 
Portadores ativos temporários intermitentes (ou esporádicos) excretam o vírus apenas esporadicamente, por poucas horas ou dias, a intervalos variáveis.
Denomina-se reservatório a espécie animal que abriga e mantém agentes infecciosos em um ecossistema, podendo transmiti-los para outras espécies. Geralmente, as principais espécies que servem de reservatórios de agentes virais na natureza são as espécies de origem desses agentes, também chamadas de hospedeiros ou reservatórios naturais.
Hospedeiro terminal designa indivíduos de uma espécie que são infectados esporadicamente (ou acidentalmente) por um agente, mas não possuem participação relevante no seu ciclo de transmissão e manutenção na natureza. Por isso, obviamente, não podem se constituir em seus hospedeiros naturais. As razões pelas quais essas espécies não participam da cadeia de transmissão podem ser várias, incluindo o desenvolvimento de enfermidade rápida e fatal, a produção de níveis baixos de viremia e incapacidade de transmitir o agente.
2-Vias de excreção/ vias de eliminação/portas de saída
Para que ocorra a transmissão entre indivíduos, o vírus deve ser inicialmente excretado do hospedeiro infectado pela via adequada em quantidade suficiente. A via de excreção de um vírus é determinada primariamente pelo seu tropismo, ou seja, pelo tecido ou órgão-alvo onde ocorre a sua replicação.
A via de excreção também determina a forma de transmissão. Os vírus que são excretados no sêmen serão transmitidos pela cópula ou pela inseminação artificial; os vírus que são excretados nas fezes provavelmente serão transmitidos pela via fecal-oral, pela contaminação de água e alimentos. Os vírus presentes no sangue e/ou na linfa provavelmente serão transmitidos por vetores ou por procedimentos iatrogênicos (agulhas e material cirúrgico contaminado).
3-Mecanismos de transmissão
A transferência ou transmissão do agente entre indivíduos representa o ponto-chave na cadeia do processo infeccioso. O agente excretado deve ser capaz de resistir no meio ambiente o tempo necessário para encontrar e penetrar em outro hospedeiro susceptível. No entanto, ao contrário de outros microrganismos que conseguem sobreviver no meio ambiente por longos períodos, a viabilidade da maioria dos vírus fora do organismo do hospedeiro é muito limitada. Por isso, certamente, grande parte das partículas virais produzidas pelas infecções virais é inativada no meio ambiente antes de ter conseguido alcançar um novo hospedeiro.
As principais formas de transmissão dos agentes virais:
-Transmissão horizontal: Se refere à transmissão entre indivíduos de uma mesma geração, pela coabitaçãode um mesmo habitat. . A transmissão horizontal pode ser direta ou indireta.
A transmissão horizontal direta pode ocorrer por contato direto ou indireto
A transmissão direta por contato direto ocorre pelo contato físico entre o hospedeiro infectado e o novo hospedeiro. O contato entre mucosas, entre pele e mucosa ou entre pele e pele permite ao agente passar diretamente ao animal susceptível e pode ocorrer por mordedura (transmissão do vírus da raiva, arenavírus entre roedores), lambedura (vírus entéricos), contato focinho-focinho (viroses respiratórias, FMDV, CDV), focinho-genitália, etc.
Na transmissão direta por contato indireto não ocorre contato físico entre o corpo do animal infectado e o novo hospedeiro. Nesses casos, ocorre o contato imediato entre o material contaminado recém-excretado (secreções, excreções, líquido ou membranas fetais) e uma superfície mucosa (focinho, mucosa nasal, oral e genitália) ou pele do novo hospedeiro. A diferença entre essa forma de transmissão e a transmissão indireta por veículos, descrita a seguir, é muito tênue e de difícil percepção em alguns casos.
A transmissão indireta pode ocorrer com a participação de veículos, por vetores ou pelo ar.
A transmissão indireta envolve a transmissão do agente por meio de objetos inanimados (denominados veículos ou fômites) ou por vetores invertebrados (insetos). Pode ser iatrogênico, transmissão por procedimentos médicos, veículos ou fômites, frequentemente envolvidos na transmissão de vírus animais, incluem agulhas hipodérmicas, material cirúrgico, luvas de palpação retal, espéculos, formigas, focinheira, tatuadores, aplicadores de brinco, roupas e utensílios, instalações...
Transmissão aérea (aerossóis), com grande resistência no meio ambiente.
-Transmissão vertical: Refere-se à transmissão do agente de um hospedeiro para os seus descendentes (transmissão transovariana, transplacentária, perinatal ou colostro/leite).
A maioria dos vírus pode ser transmitida por mais de uma forma, embora geralmente uma delas desempenhe um papel epidemiológico mais importante em cada situação.
4-Vias de penetração
São os sítios por onde os vírus penetram no hospedeiro (ou portas de entrada). A via de penetração de um agente é determinada primariamente pelo mecanismo de transmissão. Assim, os vírus transmitidos por água e alimentos contaminados provavelmente irão penetrar pela via oral; os vírus transmitidos por vetores artrópodes irão penetrar através de orifícios (picadas) na pele e assim por diante. A maioria dos vírus pode utilizar mais de uma via de penetração, dependendo da via de excreção e do mecanismo de transmissão; poucos vírus utilizam uma única via de penetração. As principais vias de penetração de agentes virais nos seus hospedeiros são:
-Mucosa respiratória: Ex.: Vírus respiratórios (vírus da influenza, rinovírus, BoHV-1, NDV);
-Mucosa conjuntival: Ex.: Adenovírus, hantavírus, alguns herpesvírus;
-Mucosa orofaríngea: Ex.: CDV, FMDV, vírus sistêmicos;
-Mucosa intestinal: Ex.: Enterovírus, coronavírus, rotavírus;
-Pele: BoHV-2, poxvírus, papilomavírus, arbovírus (pela picada de insetos);
-Mucosa genital: BoHV-1, PRRSV, EHV-3, além de agentes virais veiculados pelo sêmen.
5-O novo hospedeiro
♦ Susceptibilidade
Conjunto de condições apresentadas pelo hospedeiro para permitir a multiplicação do vírus.
♦ Resistência
Conjunto de barreiras que o organismo oferece para impedir ou limitar a infecção.
♦ Refratariedade
Grau absoluto de resistência, que é característico da espécie animal. Por exemplo, a espécie canina é naturalmente refratária ao vírus da imunodeficiência humana (HIV).
Susceptibilidade e Resistência (do hospedeiro) são características individuais e podem variar devido a fatores como: Raça, idade, sexo, condição corpórea, estado fisiológico, imunocomprometimento, nutrição, bom sono. Resistência pode ser natural e adquirida.
Outras definições:
-Patogenicidade:
Capacidade do vírus em causar doença, poder de infecção;
-Virulência:
Agressividade viral. Ex.: Produtos gênicos que atuem na capacidade de disseminação vírica no hospedeiro, produtos virais que afetam a resposta imune ou tóxicos (virocinas) para a célula e/ou hospedeiro.
Patologia em nível celular:
-Infecções não-produtivas: Bloqueio em uma etapa intracelular da replicação.
-Infecções latentes: Expressão gênica viral limitada. Persistência do genoma viral na célula hospedeira. Infecção sem sintoma.
-Infecções produtivas: Produção de progênie viral, com alteração ou morte celular.
-Infecções produtivas persistentes: Produção de vírus pequena que persiste por longos períodos, caracterizado por destruição celular.
-Infecção persistente temporária: Agente etiológico não identificado de forma contínua, expressão viral limitada, sem replicação.
-Infecção aguda: Curso acelerado, início abrupto.
-Oncogênese: modificação da célula do hospedeiro, produção de células neoplásicas.
Patogenia e resposta imunológica
Após a penetração no hospedeiro susceptível, o vírus deve replicar próximo ao local de entrada para produzir progênie suficiente para ultrapassar as defesas do hospedeiro. Dependendo das interações entre o agente e o hospedeiro, a infecção pode ou não resultar em manifestações clínicas. Os mecanismos pelos quais os agentes infecciosos produzem doença em seus hospedeiros são considerados sob a denominação de patogenia ou patogênese.
O conjunto de respostas do hospedeiro à infecção vírica (resistência natural e adquirida) é denominado genericamente de resposta imunológica. O período de incubação de uma infecção é o intervalo de tempo entre a penetração do agente e o início dos sinais clínicos. A sua duração varia de acordo com fatores do vírus (espécie, cepa, dose, virulência etc.) e do hospedeiro (espécie animal, condição nutricional e imunológica, via de inoculação etc.) e pode variar entre poucos dias (febre aftosa, influenza), meses, até anos (leucose bovina).
O período pré-patente é o intervalo de tempo entre a penetração do agente e o início da excreção viral pelo hospedeiro. Depende principalmente da duração do ciclo replicativo do vírus e pode ser de horas, poucos dias (vírus respiratórios, FMDV) até semanas ou meses (alguns gamaherpesvírus).
O período patente, também chamado de período de transmissibilidade ou comunicabilidade é a fase da infecção em que o agente é excretado e, portanto, pode ser transmitido. Em infecções agudas clínicas, a duração da excreção do vírus coincide razoavelmente com o período clínico, podendo iniciar horas ou poucos dias antes e estender-se por algumas horas ou alguns dias após.
♦ Período de incubação: Da penetração aos sinais;
♦ Período pré-patente: Da penetração à excreção;
♦ Período patente, de transmissibilidade ou comunicabilidade: Excreção.
Mecanismos de manutenção dos vírus na natureza- Estratégias:
-Infecções persistentes ou latentes;
-Longos períodos de replicação e excreção;
-Longos períodos de incubação;
-Infecção de várias espécies animais e/ou de insetos;
-Transmissão vertical;
-Estabilidade no ambiente;
-Infecções agudas sucessivas
A sobrevivência dos vírus na natureza depende da sua capacidade de cumprir sequencialmente as etapas da cadeia do processo infeccioso. A incapacidade da maioria dos vírus de resistir por longo tempo no meio ambiente os obriga a utilizar diferentes estratégias para prolongar e perpetuar a sua existência.
Doenças em populações
Em epidemiologia, define-se população como o grupo de indivíduos no qual se está estudando aspectos relacionados à saúde e à doença. 
População local:É um grupo de indivíduos que habita uma determinada área, sujeito às mesmas condições e cujos indivíduos interagem freqüentemente entre si.
Metapopulação: É mais abrangente e se refere a uma população maior, geralmente composta por várias populações locais, em que a migração de indivíduos entre populações locais é possível.
População de risco: Refere-se à parcela da população que é susceptível à infecção ou enfermidadeem questão.
Dependendo da possibilidade de contato com o meio exterior (e com outras populações), as populações de animais podem ser classificadas em abertas e fechadas.
Populações abertas: São aquelas sobre as quais não são impostas restrições à movimentação (entrada e saída) de animais e de subprodutos, estando, por isso, mais susceptíveis à introdução e disseminação de agentes infecciosos. As populações de cães de cidades são exemplos de populações abertas, pois não existem restrições à entrada e movimentação de animais oriundos de outras cidades ou regiões.
Populações fechadas: São grupos de animais mantidos sob certo isolamento do meio exterior. As condições de isolamento, em nível e rigor variáveis, geralmente são impostas pelo homem com o intuito de evitar a introdução de agentes infecciosos e preservar a condição sanitária da população.
Quantificação de doença: incidência e prevalência
A quantificação dos eventos de doença nas populações se constitui em um dos instrumentos mais utilizados em epidemiologia. Essa quantificação é expressa sob a forma de taxas e coeficientes. Define-se taxa (ou índice) como uma fração em que o numerador é número de casos e o denominador é a população de risco, ou seja, é a expressão de uma freqüência relativa de casos de uma determinada doença ou indicador de saúde.
Incidência é a frequência relativa de novos casos da doença (casos novos em relação a população de risco) que surgem em relação ao tempo. O índice de incidência é mais utilizado para descrever a dinâmica de infecções agudas, em que o número de novos casos aumenta rapidamente com o decorrer do tempo.
 
Prevalência é a frequência relativa de casos de uma doença (ou de outro fator relacionado) em um determinado momento. Também é uma freqüência relativa (número de casos/população de risco), porém determinada em certo momento (não considera a variável tempo). É utilizada principalmente para expressar a freqüência de infecções ou doenças crônicas, ou de doenças que ocorram há algum tempo na população e cujo início não foi monitorado. 
A freqüência relativa de animais reagentes é chamada de soroprevalência.
Taxa de mortalidade é a fração dos animais (potencial ou realmente expostos) que vai a óbito em decorrência da infecção.
Taxa de letalidade é o percentual dos animais doentes que vai a óbito (é uma medida da severidade da doença).
Padrões temporais de ocorrência das doenças
Os eventos de doença ocorrem continuamente com o decorrer do tempo, com freqüência e distribuição temporal que podem variar de acordo com diversos fatores.
Doenças esporádicas: São aquelas que não estão presentes na população a maior parte do tempo e a sua ocorrência é caracterizada pelo aparecimento de um número geralmente pequeno de casos a intervalos variáveis, irregulares e imprevisíveis. Tratando-se de doenças infecciosas, algumas possíveis explicações para esse comportamento são:
a) O agente está sempre presente no ecossistema, porém em reservatórios (outras espécies animais). Esses reservatórios apenas ocasionalmente entram em contato e transmitem o agente para a espécie em questão, desencadeando o aparecimento da doença (Ex.: Casos de infecção pelo vírus ebola em pessoas na África);
b) O agente está sempre presente na população, porém causando infecções subclínicas na maioria e doença em uma minoria dos indivíduos, ou seja, a infecção raramente causa a doença;
c) O agente não está presente na população na maior parte do tempo, sendo esporadicamente introduzido. Quando é introduzido, ocasiona os eventos de doença (Ex.: Casos de febre aftosa nos estados do Rio Grande do Sul e Mato Grosso do Sul nos últimos anos).
Doenças endêmicas ou endemias (enzootias): São aquelas que ocorrem continuamente, com freqüências pouco variáveis e portanto, razoavelmente previsíveis na população ao longo do tempo. São geralmente mantidas pela ocorrência simultânea e contínua de múltiplas cadeias de transmissão do agente entre hospedeiros susceptíveis. Três componentes são absolutamente necessários para que uma infecção seja endêmica em uma população: 
a) Presença do agente; 
b) O número/proporção adequado(a) de hospedeiros susceptíveis 
c) A presença dos mecanismos de transmissão
Uma infecção ou doença pode ser endêmica em diferentes níveis (hipoendêmica [incidência baixa], mesoendêmica [incidência moderada], hiperendêmica [incidência alta] e holoendêmica [incidência altíssima]), dependendo do número/ proporção de animais que afeta. Exemplos de infecções víricas endêmicas em populações animais são abundantes: Cinomose e parvovirose em cães.
Doenças de ocorrência epidêmica ou epidemias (epizootias): São aquelas que se caracterizam pela ocorrência de um número excessivo e inesperadamente alto de casos em um determinado período em uma população ou seja, ocorre com uma freqüência inesperada em certo intervalo de tempo. Os termos epidemia (epizootia) e surto são comuns e indistintamente utilizados para designar esses eventos. 
A caracterização de uma epidemia necessariamente requer a consideração dos parâmetros freqüência (número excessivo de casos), tempo (dia, semana, mês, ano) e espaço (população). Uma epidemia não pode ser definida pelo número absoluto de casos, e sim pelo número relativo, que deve ser comparado com o número de casos esperado para o respectivo período naquela população. Por exemplo, um único caso de febre aftosa nos Estados Unidos (EUA), em 2006, pode configurar estatisticamente uma epidemia, pois a freqüência esperada era zero. Por outro lado, 1.000 casos de doença causada pelo PRRSV no estado de Nebraska, EUA, em maio de 2006, pode não configurar uma epidemia, pois pode ser semelhante à freqüência observada nos meses anteriores. As epidemias de propagação são aquelas em que a incidência aumenta gradualmente, e não de forma explosiva, à medida que novos animais vão sendo infectados, transmitem o agente a novos hospedeiros e apresentam sinais clínicos. São características de infecções transmitidas por contato direto ou indireto. A epidemia da AIDS em humanos, a parvovirose em cães e a PRRS em suínos são exemplos recentes de epidemias de propagação.
Fatores determinantes das epidemias
-Introdução do agente em populações susceptíveis;
-Surgimento de um novo vírus;
-Evolução e variação antigênica do vírus;
-Alteração em fatores ambientais;
-Estresse do transporte e aglomeração;
-Sazonalidade (arboviroses);
-Falha de cobertura vacinal na população
Distribuição espacial das infecções víricas-Fatores:
-Presença do agente e de hospedeiros susceptíveis;
-Existência e número de reservatórios e vetores;
-Condições favoráveis para a sobrevivência e transmissão do agente;
-Barreiras naturais ou artificiais;
-Medidas de controle e/ou erradicação (incluindo vacinação);
-Sistemas de produção