PATOLOGIA - DEGENERAÇÕES

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DEGENERAÇÕES
Vamos entrar no campo das doenças degenerativas, que, assim, como as doenças crônicas, não têm cura.
Degenerações: acúmulos que ocorrem no interior da célula decorrente de alterações metabólicas que ela teve, no entanto, todas as células do nosso corpo acumulam, o que não quer dizer que ela seja degenerada. Uma célula só é degenerada quando esse acúmulo modifica a forma e a função da célula. EX.: tecidos especializados em reservar (adiposo), não são degenerados, pois não modificam forma e nem função da célula. Sempre que a gente modifica forma, vai também modificar as funções que a célula desempenha.
Os componentes que são acumulados podem ser componentes celulares normais, como o lipídeos e carboidratos, pode ser substancia anormal endógena e exógena, como também pode ser pigmentos, como tatuagem.
Pergunta: uma cirrose não modifica a forma da célula não, por exemplo?
Resposta: modifica, mas lá modifica não pq acumulou algo, mas sim pq a fibrose modificou a arquitetura do órgão. Lá o agente vem de fora para dentro, aqui é interno.
Mecanismos de depósito intracelular
Substância normal endógena que passa a se acumular pq aumentou sua síntese, mas a maquinaria bioquímica continua a mesma, e daí essa substância passa a se acumular, pois aumentou a sua síntese. Aqui tem enzima, mas sua concentração é insuficiente.
Falta de enzima para que a haja a degradação da substancia que se acumulou
Substancia exógena anormal que se acumula no interior da célula. Ex.: tatuagem
Classificação das degenerações de acordo com a natureza da substância que se acumula
água e eletrólitos: degeneração hidrópica
lipídeos: lipidoses ou esteatoses
proteínas: degenerações hialinas ou mucoides
carboidratos: glicogenoides ou mucopolissacaridoses, depende da característica bioquímica do acúmulo
Toda degeneração é uma potencialmente lesão reversível -> quando tira o agente causal, a célula volta ao normal
Degeneração hidrópica
acúmulo de água e eletrólitos dentro da célula, que tende a ficar tumefeita
não existe edema celular, todo edema é uma lesão intersticial
o que pode causar:
hipóxia
toxinas com atividade de fosfolipase
hipertermia endógena ou exógena
substancias inibidoras da bomba de sódio e potássio
vamos ter redução de sódio e de potássio, e aumento da pressão osmótica intracelular (só vai ter esse último se a degeneração hidrópica for causada por eletrólitos, ne!?)
como isso ocorre:
diminuição da pO2
diminui ATP
bomba para de funcionar
potássio se acumula no interior da célula, chegando-se a um aumento de cargas positivas dentro da célula
célula despolariza
vesículas de aquaporina são direcionadas à MP, sendo incorporadas e permitindo a entrada de água
por isso, a célula fica degenerada
toda substancia que o individuo consumir que tiver atividade de fosfolipase vai romper a MP, permitindo a entrada de água na célula (a produção de eicosanoides causa lise celular, então!?) 
febre: fraqueza/ dor no corpo, com TNF alfa e IL-6, o aumento da temperatura gasta ATP, o que diminui sua disponibilidade, acontecendo o que aconteceu com a bomba
substancias que inibem essa bomba também fazem o mesmo efeito
Macroscopicamente: órgãos tem aumento de peso e de volume, ficando com coloração pálida (diluição dos componentes celulares). Perda dos giros do cérebro.
Microscopicamente: células tumefeitas, citoplasma de aspecto granuloso (quando a agua entra ela lava todo o conteúdo citoplamático -> ve-se grânulos de albumina), núcleo central, em alguns casos elas ficam em aspecto de balão. Regiões negativas brancas é a água no HE.
 
 (não sei se é lâmina de SNC)
Degeneração hialina
acúmulo de proteínas, material acidófilo, conferindo aparência eosinofílica, e vítreo dentro da célula
de origem viral, proteínas endocitadas, imunoglobulinas
As principais causas são: problemas renais crônicos com formação de cristais hialinos que são acúmulos de proteínas nos túbulos renais, dentro das células, com aspecto clínico relacionado proteinúria; febre amarela com formação de corpúsculos chamados de Rocha-Lima no sistema nervoso do indivíduo dentro dos neurônios por ação de produção excessiva da micróglia; inflamações agudas (salmoneloses) e crônicas (leishmaniose) que formam corpúsculos de Russel causado por acúmulo de imunoglobulinas nos plasmócitos que dá o aspecto de “cacho de uva” e alcoolismo crônico com formação dos corpúsculos de Mallory nos hepatócitos intoxicados pelo produto da degradação do álcool que é o acetato
estruturas que vamos chamar de corpúsculos
principais causas: problemas renais crônicos
corte histológico: (fígado)dentro dos túbulos vemos cristais hialinos, vítreos, corados por HE, que é o acúmulo de proteina, que também é visto no sumário de urina
febre amarela: no SN, fica o corpúsculo de Rocha-Lima, que é a substancia intracelular de aspecto vítreo. Nessa doença, há grande inativação da micróglia, que produz imunoglobulinas, que se acumula na célula.
corpúsculo de Russel: formado por acúmulo de imunoglobulinas nos plasmócitos, fica com aspecto de cacho de uvas, é presente em grandes infecçoes como salmonelose, leishmaniose etc. A imunoglobulina não consegue ser secretada. o corpúsculo não é um plasmócito, ele foi um. Ocorre muito em linfoma.
corpúsculo de Mallory: ocorre em hepatócitos, que sofre uma lesão causada pelo álcool, que é degradado e seu produto é o acetato, que age no citoesqueleto da célula, quebrando-o, fazendo com que essas proteínas coagulem e fiquem no citoplasma – mais especificamente, os filamentos de caranina e os neurofilamentos -. Forma ele que é presente em todos os alcoolatas, em cirrose e em fibrose. Célula baloniforme, com conteúdo coagulado de aspecto vítreo. Aspecto e roseta, pois consegue ver a forma de rosas quando há junção de várias células. O espaço em branco é o citoplasma, pois todas as proteínas coagularam e aí precipitam. Essa célula tem função, porém deficiente
Degeneração mucóide
é também uma degeneração por acúmulo de proteínas
ocorre normalmente em doenças como asma (hiperprodução de células caliciformes), doença de crohn e síndrome do testículo irritável
ativação das células caliciformes, que vai produzir muito muco. Células caliciformes são marcadas ou por PAS ou por alcian blue
tumores que produzem mucinas: tumor de krukenberg (ovariano), que tem como característica a produção de mucinas.
falando sobre bronquíolos, tive preguiça
asma: na arvore bronquica, há acúmulo de muco (proteína do tipo mucina)
alcian blue: marca mucinas neutras e básicas; PAS: marca mucinas ácidas
Degeneração por acúmulo de lipídeos
Pode ser de três tipos: esteatos, lipidose, que pode levar à doença arterosclerótica ou pode formar xantomas, ou esfingolipidoses
Esteatose
Acúmulo de glicerídeos (mono, di e tri), comum de ocorrer no fígado, no miocárdio e nos rins, no pancreas, na adrenal. Ocorre de forma normal, se torna patogênico quando o acúmulo modifica a forma e a função da célula. A deposição ocorre em células que não armazenam lipídeos normalmente, só os metabolizam.
Causas: hipóxia (pode fazer com que ela tenha degeneração hidrópica e por acúmulo de lipídeos), desnutrição proteico calórica, agentes tóxicos, alcoolismo, distúrbios metabólicos de origem genética, obesidade (principal).
Como ocorre a mobilização dos lipídeos normalmente:
são absorvidos no intestino de forma direta (passa pela membrana)
parte vai para a mitocondria, onde será fonte de energia
parte vai para o RE, onde vai formar triglicerideos, esterois e fosfolipídeos, que serão direcionadas para o complexo de golgi, onde vai ser ligados com proteínas (para se solubilizarem no sangue)
sao direcionadas pelos microtubulos e microfilamentos, até chegarem na porção basolateral, onde encontra os vasos sanguíneos (achava que era só vasos linfáticos, mas enfim...)
Na hipóxia:
redução da síntese de ATP
aceleração da glicólise e acúmulo da acetilcoA, que é substrato p formação de todos osoutros lipídeos, predispondo o organismo a acumular lipídeos
aumento da síntese de ac graxos e formação de triglicerideos, com o acúmulo de lipídeos
glicose se transforma em piruvato, que precisa de O2, quando não tem, ele é convertido em acetil coA, que vai ser a matéria prima para a formação de outros lipídeos
acetil coA fica no interior da celula devido à sua alta produção
isso também causa degeneração hidrópica (por quê?), uma mesma célula pode desenvolver as duas degenerações
Na desnutrição proteico-calórica:
carencia de proteínas: como os lipideos precisam delas para trafegar no sangue, na falta delas, há acúmulo de gorduras na célula
não adianta ficar muitas horas sem comer: lipídeos ficam armazenados
quando tem absorção de gordura ele vai p o vaso linfático e depois para os enterócitos (???)
Agentes tóxicos:
tetracloreto de carbono, lesa o REG, onde as proteínas são geradas
lipídeos ficam acumulados pq a organela que junta lípideo e proteína está lesada
Alcoolismo:
numa das vias de metabolização do álcool é formado acetaldeído e acetato
acetato sofre reações de ressonância gerando acetilcoA, que poderá ser base estrutural para a formação de vários lipídeos
aumento de radicais livres de acetilcoA e de acetaldeído
diminuição de enzimas como NAD e de algumas lipoproteínas, decorrente da formação de compostos extremamente tóxicos (acetaldeído, acetato e AcetilCoA), que são gerados a patir de uma via de metabolização do álcool e são responsáveis por fazer essa diminuição, fazendo com que esse hepatócito não só transporte esse lipídeo e metabolize, mas passe a acumular esse material dentro do seu citoplasma
COMO A OBESIDADE VAI LEVAR À ESTEATOSE?
Aspecto: 
macroscopicamente: aumento de peso e de volume, bordas arredondadas, coloração amarelada, aspecto de manteiga
microscopicamente: células com vacúolos bem definidos, em aspecto de anel de sinete (grande vacúolo com núcleo excentrico), corante sudan III (para tirar dúvidas = diferencial), gotículas ou vesículas bem delimitadas, com núcleos excêntricos (deposito de lipídeos é apolar, o que repele o núcleo, que é polar -> repulsão de cargas)
sudan III: aspecto róseo vermelhaceo (macro e microscopicamente), a gordura absorveu corante
Consequências:
mortes celulares
cistos gordurosos
granuloma de corpo estranho
embolia gordurosa
fibrose (estímulo persistente)
Lipidoses: Acúmulo de colesterol e seus ésteres
A deposição de colesterol hoje forma uma entidade grande de enfermidades chamadas de aterosclerose: podem ser formadas nas artérias (arteroscleroses), na pele (xantomas ou xantelasmas) e em sítios de inflamação crônica. Esclerose: endurecimento.
Aterosclerose: endurecimento dos vasos por lipídeos que vão estar la, acúmulo de colesterol e seus ésteres na camada íntima, uma das principais doenças isquêmicas do brasil, base genética e polimorfismo de receptores. É normal ter algum grau disso
arteriosclerose: quando o vaso é uma artéria
arteriolosclerose: quando é uma arteríola
calcificação de krukenberg: quando o depósito não é na íntima dos vasos, mas sim na média
também pode haver deposição de glicerídeos na pele formando xantomas e xantelasmas
Como se forma uma placa de aterosclerose?
camadas do vaso: endotélio, média e adventícia
lesões que pré-dispoem a formação dessas placas: a principal é a hiperlipidemia, assim como hipertensão e tabagismo
Hiperlipidemia: quando tem muito LDL, há engrossamento do sangue (fica mais viscoso) sangue. Essa viscosidade aumentada faz com que o sangue, ao bater no endotélio, gere lesões em parte dele -> gera uma inflamação
essa lesão ocorre várias vezes, gerando inflamação crônica (anos depois)
Lesão persistente levando à exposição da MEC: as células que estão na íntima saem, expondo a matriz extracelular, que tem vários receptores para LDL, o qual está no sangue do indivíduo. LDL se liga aos receptores da MEC. 
migração de macrófagos devido à inflamação crônica, ao chegar, vai fagocitar gorduras e fica ativado, produzindo (VEGF) de modo que vai chamar outras células, como as musculares lisas que estão na média dos vasos
essas rompem membrana basal, indo p o sitio inflamatório, e começam a também fagocitar os lipídeos, que não param de precipitar (a pessoa não para de comer)
camada íntima se desprende da média e começa a ter um edema exsudato, pq um monte de células está migrando e a placa começa a crescer. 
alteração de MEC (como toda inflamação crônica)
fibroblastos liberam colágenos, que formam uma capa, que pode estabilizar o trombo
ou o trombo pode romper, formando embolos, pode ter uma hemorragia, pode calcificar, ou o trombo pode ocluir o vaso, levando o indivíduo a ter um infarto
Vasos ficam em aspecto de queixo, só da pra ver cápsula fibrosa e camada muscular em corte histológico, o resto já foi tudo comido
Aterosclerose gera uma úlcera que gera uma perfuração vascular (se pegar a adventicia), o individuo morre de hemorragia sem nem saber que tá sangrando Ctz que pode acontecer isso? Li em canto nenhum...
Macrófago q fagocita a gordura fica em aspecto espumoso, cheio de gordura células espumosas
Triglicerídeo causa lesões em facetas, quando ele sai do LDL que é oxidado, a gente consegue ver essas facetas que sugerem que lá teve a deposição de gordura
placas podem ser jovens ou avançadas, elas podem formar deformidades nos vasos (aneurismas), o tecido vascular começa a ficar frágil, com ausência de tecido muscular
Estenose: Estreitamento ou obstrução, nesse caso, do vaso
Má-formações: fisiologia do órgão é comprometida, nem sempre é enfraquecido
As placas podem ser vulneráveis ou estáveis:
estáveis: muitas fibras
vulneráveis: menos fibras, ulceram, perfuram, geram trombos, embolos, oclusao, calcificação e lesão isquêmica
Xantoma: quando o depósito acontece na pele
Depósitos podem ser na pele: xantomas ou xantelasmas (sinônimos)
Acúmulo de colesterol e seus ésteres nos estiócitos (?) da derme
Podem ser encontradas tanto em nódulos quanto em placas, existem os macrófagos espumosos, como vistos anteriormente
Associadas a outras doenças como: câncer de figado, diabetes, etc MAS QUAL A CAUSA?
O cheiro da mão é de gordura
Procedimento: fazer raspagem
Microscopicamente: mácrofago vacuolizado, enorme, so com lipídeos
Esfingolipidoses: acúmulo dos esfingolipídeos, decorrente da falta ou insuficiencia enzimática
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classe de doenças: doenças lisossomicas
podem ser: glicosidases ou exosamidades 
causam manifestações clínicas por volta de 6 meses, função motora e mental é completamente perdida
gera uma mancha oftalmológica vista no exame de fundo de olhe (mancha vermelha-cereja na mácula)
morte se dá de 2 a 3 anos de vida
quando há formação do fagolisossomo, normalmente ele consegue destruir tudo que entrou: quem tem essas deficiencias, elas não tem essas enzimas de quebra, de modo que há acúmulo dessas substancias (esfingolipídeos), até que o lisossomo se rompa
quando isso acontece, o lisossomo libera suas hidrólises ácidas, que vai causar morte celular
no exame de fundo de olho: tem vasos marcados, pouco ramificados e com aspecto vermelho-cereja, que é causado pela oxidação dos esfingolipídeos (pelo oxigênio em contato com o olho)
no corte histológico: neurônios repletos de esfingolipídeos, é usado um anticorpo específico para essa marcação
Degeneração por acúmulo de carboidratos: pode ser uma glicogenose ou uma mucopolissacaridose
Glicogenoses 
Doenças genéticas caracterizada por acúmulo de glicogênio em células hepáticas, renais, cardíacas e musculares esqueléticas. Acúmulo ocorre nos lisossomos ou no citosol, causado por deficiência enzimática. A coloração correta é o PAS. Um exemplo é a doença de McArdle (deficiência de fosforilase muscular).
Nos indivíduos que tem glicogenoses, o glicogênio é formado, mas ele não é quebrado, causa baixa concentração de glicose no sangue que pode prejudicar o funcionamento de órgãos centrais e causar a morte.
Fonte: glicogênio é quebrado em glicose-6-fosfatopor enzimas (figado fosforilase quinase, fosforilases, enzima desramificadora). Geralmente o indivíduo tem problema nessas enzimas; ou tem problema na enzima maltesa ácida ribossomica, os lisossomos não conseguem degradar o que deveria ser degradado desse glicogênio e aí ocorre o acúmulo
Glicogênio vira glicose e vai p sangue, nessa doença, glicose não é formada a partir de glicogênio e há hipoglicemia, de modo que há falência dos músculos e SNC, pois esses precisam de muita glicose
A pessoa tem que viver comendo
3 tipos: hepáticas, musculares ou mistos
Ainda se subdividem
Feixes musculares ficam com as células alongadas devido ao acúmulo de glicogênio, usa PAS para ver. 
Mucopolissacaridoses: acúmulo de poliglicanos e peptidoglicanos
ocorre no interior do lisossomos
levam a anormalidades esqueléticas, venosas e retardo mental
causa: deficiencia enzimática
aspecto facial grosseiro, rigidez nas articulações, córnea turva e retardo mental