Criptococose PD

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Criptococose é uma micose sistêmica de porta de 
entrada inalatória causada por fungos do 
gênero Cryptococcus, dos quais 
somente Cryptococcus neoformans e Cryptococcus 
gattii são responsáveis por doença em seres 
humanos. 
A micose abrange duas entidades distintas do 
ponto de vista clínico e epidemiológico, a 
criptococose oportunista, cosmopolita, associada 
a condições de imunodepressão celular e causada, 
predominantemente, por C. neoformans; e a 
criptococose primária de hospedeiro 
aparentemente imunocompetente, endêmica em 
áreas tropicais e subtropicais, causada 
predominantemente por C. gattii. Ambas causam, 
prioritariamente, a doença pulmonar e a 
meningoencefalite, sendo esta de evolução grave 
e fatal, acompanhada ou não de lesão pulmonar 
evidente, fungemia e focos secundários para 
outros órgãos, tais como a pele, ossos, rins, 
suprarrenal. 
É doença definidora de AIDS em pacientes 
infectados pelo HIV. O número de casos de 
criptococose tem diminuído após a introdução da 
terapêutica antirretroviral. No Brasil, ainda é uma 
doença oportunista frequente nos pacientes com 
AIDS e outras doenças imunodepressoras, cuja 
mortalidade varia de 25 a 50% dos casos, 
dependendo do hospedeiro e da espécie 
de Cryptococcus. 
Estudaremos apenas a criptococose 
oportunista, de evolução subaguda ou crônica, que 
acomete qualquer órgão ou sistema e constitui a 
mais frequente micose do SNC. 
É uma doença, como já dito, frequente em 
pacientes imunodeprimidos – linfoma, leucemias, 
AIDS, diabetes, colagenoses, transplantados, uso 
de medicamentos imunossupressores – cujo 
principal mecanismo de infecção é a via pulmonar, 
por meio da inalação do fungo, que está presente, 
principalmente, em ambientes com fezes de 
galinhas, pombos, onde há folhas de eucalipto e 
outras árvores tropicais. Ocorre, com maior 
frequência, em pessoas do sexo masculino entre 30 
e 60 anos. 
Patogênese A infecção natural ocorre por inalação 
dos fungos, por serem pequenos, conseguem 
depositar-se nos alvéolos, transformando-se em 
leveduras capsuladas na temperatura corporal de 
37oC. O hospedeiro desenvolve um complexo 
linfonodal pulmonar primário. Na maioria dos 
casos, a inalação de Cryptococcus spp. produz 
infecção pulmonar assintomática, autolimitada e, 
dentro deste complexo, as leveduras permanecem 
latentes, morrem ou, com um posterior evento de 
imunossupressão, são reativadas e causam 
doença. Essa infecção primária também pode 
causar sintomas pulmonares no hospedeiro, em 
caso de imunossupressão ou de um grande inóculo 
da levedura. A disseminação pulmonar para 
outros órgãos pode ocorrer como resultado da 
infecção primária ou secundária. 
No estágio de disseminação, o cérebro torna-
se o órgão com maior propensão a ser o alvo da 
doença clínica. Esse tropismo pelo SNC é atribuído 
à concentração ótima de nutrientes assimiláveis 
pelo fungo (tiamina, ácido glutâmico, glutamina, 
dopamina, carboidratos e minerais) existentes no 
liquor, à falta de atividade do sistema 
complemento no liquor e à fraca ou ausente 
atividade de resposta inflamatória do tecido 
cerebral. 
Após o evento pulmonar inicial a infecção 
evolui como quadro regressivo, ocorrendo a 
formação de eventuais focos extrapulmonares, de 
estrutura tecidual granulomatosa nos hospedeiros 
normais, que raramente calcificam. Focos 
residuais, de infecções latentes, podem reativar 
anos após. 
Entre os mecanismos imunossupressores 
induzidos pela presença da cápsula estão: inibição 
da fagocitose e da ligação de IgG, bloqueio da 
fixação de C3 e da via da ativação de complemento 
pela via clássica, supressão da proliferação da 
expressão das moléculas de adesão. Tanto a 
parede celular como a cápsula sintetizada pelos 
fungos são estruturas que protegem os 
microrganismos dos ataques do hospedeiro. Após 
ter entrado no organismo do hospedeiro, os fungos 
encontram uma série de mecanismos, 
CRIPTOCOCOSE 
inespecíficos (da imunidade inata) e específicos (da 
imunidade adquirida) que tentam eliminá-los a 
qualquer custo, atuando por meio de um padrão 
de resposta Th1 e com liberação de citocinas por 
estímulos de macrófagos. Existem evidências de 
que o linfócito T tem eficácia reduzida no tecido 
cerebral em comparação ao que se observa em 
outros órgãos (ex-pulmão). 
Diagnóstico clínico Ocorre sob forma de infecção 
sistêmica latente, inaparente, mas pode evoluir 
para manifestações clínicas pulmonares, 
neurológicas, sendo as lesões neurológicas a 
principal causa de morte. 
As apresentações clínicas são diretamente 
relacionadas ao estado imunológico do 
hospedeiro, que varia desde manifestações 
localizadas autolimitadas até doença 
disseminada. Sinais e sintomas da criptococose 
dependerão da localização da doença (pulmonar, 
SNC ou disseminada). 
A criptococose em SNC é a manifestação 
clínica mais frequente da doença seguida 
do envolvimento pulmonar. 
O complexo primário pulmonar-linfonodo pode ser 
assintomático e com potencial risco de 
disseminação em presença de imunodepressão. 
Infecção subpleural assintomática ocorre devido 
ao tamanho dos propágulos fúngicos. 
A criptococose é uma micose importante em 
pacientes receptores de transplante de órgão 
sólido, sendo uma das mais frequentes doenças 
fúngicas invasivas no período pós-transplante, 
ocorrendo nos primeiros 2 anos após o 
transplante. Contudo, existem casos em que isso 
aconteceu nos primeiros 30 dias pós-transplante. 
CRIPTOCOCOSE PULMONAR Pode se apresentar 
das seguintes formas: 
Assintomáticas – lesões focais isoladas ou 
miliares de regressão espontânea; 
Forma pneumônica ou broncopneumônica 
– evolução arrastada, emagrecimento, 
febre baixa, tosse, astenia, dor torácica 
incaracterística; 
Forma miliar assintomática; 
Forma pseudotumoral – assintomática ou 
com queixas de perda ponderal, dor 
torácica mais localizada à direita, tosse, 
hemoptoicos e febre baixa intermitente; 
No paciente imunocompetente, a inalação 
do Cryptococcus causa pneumonite focal que pode 
ou não ser assintomática. 
O curso da doença vai depender, 
prioritariamente, do status imunológico do 
hospedeiro, podendo se resolver 
espontaneamente ou evoluindo para doença 
sintomática e disseminada. 
A criptococose pulmonar pode ser um achado 
radiológico em paciente assintomático. É comum 
a doença manifestar-se como pneumonia, 
multifocal, segmentar ou lobar. Massas focais, 
sobretudo em lobos superiores, são semelhantes a 
neoplasias pulmonares. 
No paciente imunodeprimido, é causado por 
reativação de foco pulmonar latente. No entanto, 
cogita-se a ocorrência de uma nova infecção. Os 
casos de acometimento pulmonar são mais 
sintomáticos, bem como apresentam mais 
frequentemente formas extrapulmonares. 
Os sintomas clínicos vão desde formas 
assintomáticas até casos graves de falência 
respiratória aguda grave, principalmente em 
pacientes HIV+ e em pacientes transplantados. 
Esta forma de pneumonia aguda grave está 
associada à alta mortalidade e à disseminação da 
doença e os pacientes devem ser tratados como a 
forma meningoencefalítica da criptococose. 
Apresentações clínicas como pneumotórax, 
pneumomediastino e pneumonia criptocócica 
alérgica foram relatadas como formas clínicas 
inusitadas. 
O encontro de outras infecções oportunistas 
associadas à criptococose pulmonar é comum, 
uma vez que esta micose tende a ocorrer em fases 
avançadas da AIDS, quando o número de linfócitos 
T CD4 é inferior a 100 células/mm3. 
 
CRIPTOCOCOSE – FORMA NEUROLÓGICA 
Embora a infecçãoocorra por via inalatória, nos 
pulmões, o SNC é o mais acometido pela doença, 
independente da situação do sistema imune. A 
meningoencefalite é uma doença fatal quando 
não tratada ou tratada inadequadamente. 
Os sintomas podem ser agudos ou crônicos, e sua 
gravidade varia de acordo com as condições 
clínicas do paciente. Os mais comuns são dor de 
cabeça intensa e contínua, sem fatores de melhora 
e pouco responsiva aos analgésicos, alteração 
do status mental que variam de alterações leves da 
personalidade até confusão mental, letargia e 
coma. A presença de náuseas e vômitos é comum 
e está associada com o aumento da pressão 
intracraniana. Febre e sinais meníngeos estão 
associados com a resposta inflamatória e alguns 
pacientes HIV+ podem apresentar quadro pouco 
específico com febre baixa, cefaleia persistente e 
ausência de sinais meníngeos. Dependendo do 
grau de acometimento, o paciente pode 
apresentar visão borrada, diminuição da acuidade 
visual até cegueira, diplopia e fotofobia, 
papiledema, neurite óptica e coriorretinite. Outros 
achados menos frequentes incluem convulsão, 
ataxia, afasia, diminuição da acuidade auditiva e 
movimentos coreoatetoicos. Hidrocefalia é uma 
complicação tardia que pode complicar-se com 
demência. 
A infecção em SNC envolve o tecido cerebral e 
as meninges. O diagnóstico de meningite 
criptocócica pode ser difícil devido às 
características dos sintomas serem subagudos e, às 
vezes, pouco específicos. No entanto, deve-se 
suspeitar da doença em paciente imunodeprimido 
com queixa de febre, cefaleia e outros sinais de 
envolvimento do SNC. 
 
Meningoencefalite insidiosa, com liquor claro ou 
por sinais de tumor cerebral; 
A forma tumoral - turuloma ou criptococoma; 
Lesões localizadas na base do encéfalo com 
comprometimento de tronco cerebral, cerebelo e 
pares cranianos; 
AIDS – evolução mais aguda; 
Rigidez de nuca – coma; 
Sem tratamento – óbito em 5 a 6 semanas após a 
instalação do quadro clínico; 
 
CRIPTOCOCOSE – FORMA TEGUMENTAR 
Depois do pulmão e SNC os sítios mais 
comumente acometidos são pele, próstata, ossos e 
medula óssea. As manifestações cutâneas ocorrem 
em 10 a 15% dos casos e caracterizam-se por 
pápulas, pústulas, nódulos e úlceras. No paciente 
com AIDS as lesões cutâneas lembram molusco 
contagioso. 
Lesões de pele, mucosas e tecido subcutâneo 
podem ocorrer como consequência da 
disseminação da doença e mais raro como forma 
inicial; 
Lesões cutâneas localizadas mais em face e 
couro cabeludo – aspecto de pápulas, pústulas 
acneiformes, nódulos de tamanhos variados, cor 
avermelhada e indolores; 
Podem evoluir para úlceras granulomatosas e 
abscessos; 
 
CRIPTOCOCOSE – FORMA DISSEMINADA FRANCA 
Acompanhada ou não de manifestações 
pulmonares e neurológicas, podendo haver 
invasão de gânglios linfáticos – simula a doença de 
Hodgkin; 
Lesões osteolíticas crônicas de ossos chatos e 
epífise de ossos longos, mas sem 
comprometimento do periósteo e de articulações; 
Criptococose ocular, prostatite por criptococos; 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
A alta mortalidade da doença criptocócica está 
diretamente relacionada ao retardo do diagnóstico 
e, consequentemente, da demora na instituição da 
terapia antifúngica, portanto o diagnóstico 
laboratorial é fundamental para a terapêutica, 
sendo esse fundamentado em: cultura e 
microscopia direta de materiais clínicos, 
anatomopatologia de tecidos e a detecção do 
antígeno criptocócico. 
Pesquisa direta do fungo 
 Cultura 
 Histopatologia – biópsia pulmonar, lesão 
tegumentar ou cerebral 
A microscopia se apresenta como um excelente 
recurso, uma vez que apresenta abundância de 
elementos fúngicos em materiais clínicos (escarro, 
lavado bronquioalveolar, tecidos, medula óssea). 
A cultura é o exame comprobatório da 
doença. Pode crescer em temperaturas entre 25°C 
e 37°C; a termotolerância máxima é de 40°C. A 
hemocultura pode revelar a presença do fungo no 
sangue (fungemia) na doença disseminada. 
Métodos imunológicos – aglutinação do látex 
(antígeno criptocócico), imunofluorescência 
indireta e reação de aglutinação em tubo (pesquisa 
de anticorpo) 
A detecção de Cryptococcus pela 
aglutinação do látex pode ser realizada no sangue, 
urina, lavado bronquioalveolar e no LCR. Na 
prática, a detecção de antígeno é feita no LCR e no 
soro. 
Títulos de 1:4 =infecção por Cryptococcus; 
Títulos ≥ 8 = doença em atividade. 
Títulos > 1:1.024 = alta carga fúngica, 
déficit imunitário e, quando por mais de 2 
semanas pós-tratamento, pode sugerir 
dificuldade na resposta terapêutica. 
A maioria dos falso-positivos ocorre em reação 
cruzada com fator reumatoide. 
Exames radiológicos e tomográficos; 
Liquor – Formas neurológicas: pleocitose 
mononuclear moderada (200-500 células com 
discreto aumento de proteínas e glicose baixa) 
Ao realizar a punção liquórica deve-se sempre 
medir a pressão de abertura, quando ≥ 25 cmH2O 
requer punções repetidas até que a pressão de 
abertura diminua para valores < 20 cmH2O. Sempre 
que possível deve-se realizar tomografia 
computadorizada de crânio antes da primeira 
punção liquórica para excluir massas intracerebrais 
que poderiam resultar em herniação, visto que é 
improvável a reversibilidade do quadro depois que 
isso acontece. 
 
TRATAMENTO 
Anfotericina B + 5 Fluorcitosina 
Anfotericina lipossomal, complexo lipídico 
Formas pulmonares e dermatológicas – Itraconazol 
e Fluconazol 
Duração do tratamento – 6 semanas – até 
negativar cultura no liquor 
A persistência de leveduras capsuladas no liquor 
não significa que estas células estejam viáveis, 
devendo-se realizar a cultura como controle de 
cura. 
Antes da terapêutica para as formas pulmonares 
de criptococose ser instituída deve-se sempre 
afastar doença em SNC, mesmo em pacientes 
assintomáticos, realizar a punção liquórica, 
determinar a pressão de abertura, fazer a 
microscopia direta com pesquisa 
de Cryptococcus no LCR, coletar o LCR e 
determinar os títulos de antígeno criptocócico. 
O tratamento das formas pulmonares deve 
ser sempre recomendado nos pacientes 
sintomáticos e/ou com doença disseminada e/ou 
com antígeno criptocócico+ e/ou com 
imunossupressão. Pacientes com formas 
pulmonares localizadas, assintomáticos, 
oligossintomáticos ou com nódulo pulmonar 
ressecado podem ser observados, em um primeiro 
momento, sem o uso de antifúngicos; entretanto, 
o monitoramento clínico e laboratorial deve ser 
cuidadoso. Nestas situações é necessária avaliação 
criteriosa do risco de disseminação para outros 
locais, além de possível imunossupressão. Outra 
possibilidade de manejo dos casos supracitados 
seria a introdução da terapêutica específica em 
todos os casos de criptococose pulmonar, 
independente da presença ou ausência de 
sintomatologia. 
Terapia antifúngica Nas formas graves, a fase de 
indução tem por objetivo negativação ou redução 
efetiva da carga fúngica, sendo o período mínimo 
de tratamento de 2 semanas. 
A fase de consolidação deve ser mantida por pelo 
menos 8 semanas e compreende negatividade 
micológica e normalização de parâmetros clínicos 
e laboratoriais. 
Segue-se a fase de manutenção por um mínimo de 
1 ano com tempo adicional que varia de acordo 
com a condição do estado imune do hospedeiro. 
A terapia de manutenção tem sido preconizada 
pelo alto risco de recaída nos pacientes com 
acentuada imunossupressão e em pacientes com 
AIDS enquanto os linfócitos T CD4+ estiverem em 
níveis inferiores a 100 células/mm3. Pode-se 
considerar a suspensão da terapia antifúngica de 
manutençãoem pacientes aderentes à TARV, após 
a estabilização dos linfócitos T CD4+ em níveis 
superiores 100 células/mm3, por mais de 6 meses. 
 As substâncias disponíveis são: 
anfotericina B, itraconazol e flucitosina. Sendo o 
fluconazol o azólico de escolha no tratamento. 
A flucitosina é uma substância com potencial 
mielotóxico e hepatotóxico, e seu uso deve ser 
acompanhado com controles laboratoriais por 
hemograma, hepatograma e função renal. 
O itraconazol, embora menos eficaz, pode ser 
uma alternativa ao fluconazol nos casos de 
intolerância. 
A associação de anfotericina B + fluconazol 
poderia substituir a combinação de anfotericina B 
+ flucitosina, uma vez que não dispomos de 
flucitosina no Brasil. 
A combinação de fluconazol + flucitosina 
também foi efetiva no tratamento da meningite 
criptocócica nos pacientes com AIDS. 
Somente na gravidez é que se deve ter muita 
cautela na indicação de flucitosina, analisando-se 
criteriosamente o custo-benefício do uso deste 
medicamento. 
(Tem sido sugerido que o tratamento de indução, 
anfotericina B + flucitosina, seja estendido para 6 
semanas nos casos de doença neurológica e 2 
semanas nos casos de doença pulmonar e a 
terapia de consolidação seja de no mínimo 12 
meses.) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
*A hipertensão intracraniana (HIC) é definida como 
a pressão liquórica inicial medida por 
raquimanometria ≥ 20 cmH2O com o paciente em 
decúbito lateral. A principal intervenção 
recomendada para a redução da HIC é a punção 
lombar intermitente, e a maioria das mortes 
ocorridas nas primeiras semanas da doença têm 
sido associadas a pressão liquórica elevada.