Resumo - Síndrome de Cushing ou Hipercortisolismo

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Renata Valadão Bittar (@dentistamedica) – Medicina Unit / 2018 
 
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Síndrome de Cushing ou 
Hipercortisolismo 
É o conjunto de sinais e sintomas decorrente da 
exposição crônica do organismo a um excesso de 
glicocorticoide. O excesso de cortisol no corpo é 
denominado hipercortisolismo. Pode ocorrer 
devido: 
1) Iatrogenia (administração exógena do 
hormônio)  causa mais comum 
2) Tumor suprarrenal que secreta cortisol de 
modo autônomo (hipercortisolismo 
primário) 
3) Tumor hipofisário que secreta ACTH de 
modo autônomo (hipercortisolismo 
secundário) 
O hipercortisolismo endógeno é um estado clínico 
resultante da secreção excessiva, crônica e 
inapropriada de cortisol. Caracteriza-se pela perda 
do mecanismo de retroalimentação normal do eixo 
hipotálamo-hipófise-suprarrenal e do ritmo 
circardiano da secreção de cortisol. 
 
ACTH-dependente ou Secundário: doenças do eixo 
hipotálamo-hipofisário ou tumores secretantes de 
ACTH/CRH 
ACTH-independente ou Primário: doenças 
primárias da adrenal (20%)  supressão do ACTH 
ETIOLOGIA 
1) Doença de Cushing 
Excluída a forma iatrogênica, a doença de Cushing 
(adenoma hipofisário) passa a ser a principal 
etiologia da síndrome de Cushing (70%)  
Adenoma hipofisário hipersecretante de ACTH = 
CORTICOTROPINOMA 
 Neoplasia benigna, na maioria das vezes e 
de pequenas dimensões (<10mm de 
diâmetro em 90% dos corticotropinomas) 
 Mais comum em mulheres 
 15-50 anos 
 Progressão costuma ser lenta, com o 
paciente apresentando os sintomas muito 
antes da confirmação diagnóstica 
Hipersecreção de ACTH  hiperplasia adrenal 
bilateral 
Continuam a produção de ACTH mesmo na presença 
de hipercortisolemia, os corticotrofos normais estão 
atrofiados pois são inibidos tanto pelo 
hipercortisolismo como pela ausência de CRH 
(inibição hipotalâmica pelo excesso de cortisol). 
Entretanto, altas doses de corticoide endógeno 
conseguem inibir a produção de ACTH pelos 
corticotropinomas. Sua sensibilidade ao feedback 
negativo está apenas relativamente reduzida, ao 
contrário dos tumores que secretam ACTH de forma 
ectópica (não inibidos por corticoide exógeno 
mesmo em altas doses). 
 
2) Secreção ectópica de ACTH e CRH 
Diversas neoplasias não hipofisárias são capazes de 
secretar ACTH. Até metade dos casos se relaciona 
ao carcinoma de pequenas células do pulmão (oat 
cell). Outros: carcinoides brônquicos e tímicos, 
feocromocitomas, melanoma, carcinoma medular de 
tireoide, próstata, mama, ovário e vesícula... 
 Sexo masculino 
 40-60 anos 
 Vem aumentando nas mulheres (aumento do 
tabagismo) 
- Secreção ectópica por tumores agressivos (ex: 
oat cell)  evolução rápida (<1 ano), sem que haja 
tempo para surgimento das manifestações clássicas 
como a facies cushingoide. Predomina perda 
ponderal, hiperpigmentação cutânea, hiperglicemia, 
HAS e alcalose metabólica hipocalêmica (efeito 
mineralcorticoide do cortisol), além de sintomas de 
miopatia proximal (fraqueza nas cinturas escapular e 
pélvica) 
Renata Valadão Bittar (@dentistamedica) – Medicina Unit / 2018 
 
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- Secreção ectópica por tumores indolentes (ex: 
carcinoide brônquico)  evolução arrastada com 
quadro clássico da síndrome 
 
3) Atividade Suprarrenal Autônoma 
Menos frequente que a superprodução de ACTH 
pela adeno-hipófise. 
 Em adultos, os ADENOMAS ADRENAIS 
(benignos) são mais prevalentes que os 
carcinomas. Lesão adrenal é bem menos 
frequente que a superprodução de ACTH 
pela adeno-hipófise 
 Em crianças, 65% tem etiologia adrenal, o 
oposto do que acontece em crianças 
(metade é carcinoma adrenal)  
apresentam hiperprodução de androgênios 
adrenais = puberdade precoce em meninos 
e síndrome virilizante em meninas 
Carcinomas Adenomas 
- Geralmente grandes 
(>6cm) 
- Tendem a secretar 
androgênios, além do 
cortisol 
- Isso resulta em 
virilização em meninas e 
puberdade precoce em 
meninos 
Geralmente menores 
(<3cm) 
- Não costumam secretar 
tantos androgênios 
 
Lesão adrenal grande + virilização = carcinoma 
até que se prove o contrário... 
 
4. Cushing iatrogênico 
Uso crônico de glicocorticoide é a causa mais 
comum. Manifestações cushingoides em geral 
aparecem a partir de doses de prednisona > 
7,5mg/dia. O hormônio exógeno suprime os níveis 
séricos de cortisol, ACTH e CRH, por inibição do 
eixo hipotálamo-hipófise=adrenal. O uso 
prolongado resulta em atrofia reversível da adrenal. 
OBS: 
a) Pseudo-Cushing 
Algumas condições podem induzir um certo grau de 
hipercortisolismo (por hipersecreção hipotalâmica 
de CRH) num paciente que já tinha sinais e sintomas 
compatíveis com a síndrome de Cushing, sem que 
as coisas tenham relação. O aumento do cortisol é 
de leve a moderado. Exemplos: doenças 
psiquiátricas (depressão, ansiedade, síndrome do 
pânico, psicose), alcoolismo e obesidade 
(especialmente do tipo central e SOP). 
b) Síndrome de Cushing Cíclica 
Hipersecreção intermitente de cortisol, intercalada 
com períodos de secreção normal. Na maioria das 
vezes a etiologia é uma neoplasia (microadenoma) 
ou hiperplasia dos corticotrofos hipofisários. 
Conduta: insistência na pesquisa diagnóstica. 
c) Cushing na gestação 
É raríssima, pois em geral a mulher adulta se torna 
amenorreica em consequência à inibição do eixo 
hipotálamo-hipófise-gonadal pelo excesso de 
cortisol. O aumento do cortisol total se deve ao 
aumento da globulina ligadora de cortisol, 
secundário ao hiperestrogenismo gestacional. 
 
QUADRO CLÍNICO 
Depende do tempo de exposição e da sensibilidade 
aos receptores de glicocorticoides. Muitas 
manifestações são inespecíficas. 
 
 Obesidade centrípeta 
- Face, pescoço, tronco e abdome 
- Comumente as extremidades estão 
consumidas (“braços e pernas finos”) 
devido ao hipercataboslimo muscular. 
- Também ocorre acúmulo interno de 
gordura: mediastino, canal espinal até 
mesmo no espaço epidural. A adiposidade 
retro-orbitária promove exoftalmia em até 
5% dos casos 
 
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 Crianças: obesidade generalizada e 
retardo no crescimento 
 
 
 
 
Pletora: aumento de volume de sangue no organismo, que 
provoca inturgescência vascular. 
 
 
 
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FISIOPATOLOGIA 
PELE FINA por atrofia do estrato 
córneo da epiderme e da 
gordura subcutânea 
HIPERPIGMENTAÇÃO 
CUTANEOMUCOSA 
só acontece se houver 
aumento do ACTH 
(secreção concomitante de 
hormônio melanotrófico + 
efeito direto do ACTH nos 
menalócitos), ou seja, não é 
esperada na Sd. de 
Cushing secundária à 
hiperprodução adrenal do 
cortisol (tampouco do 
Cushing exógeno). 
Também é típico o 
surgimento de máculas 
hiperpigmentadas nas 
mucosas bucal e gengival. 
Pode aparecer acantose 
nigricans 
VASOS SANGUÍNEOS 
VISÍVEIS E 
FRAGILIDADE 
CAPILAR 
e a perda do seu tecido de 
sustentação resulta em 
fragilidade capilar 
(tendência à formação de 
equimose aos mínimos 
traumas) 
FRAQUEZA PROXIMAL 
(ex: dificuldade em 
subir escadas, erguer-
se de uma cadeira...) 
o excesso de 
glicocorticoide estimula o 
catabolismo proteico 
tecidual (os AA servem de 
substrato para a 
gliconeogênese), tendo a 
ser mais acentuado nas 
cinturas escapular e 
pélvica. Redução da 
absorção intestinal do 
cálcio, além do estímulo à 
atividade osteoclástica e 
inibição da osteoblástica = 
osteopenia/osteoporose= 
fraturas, osteonecrose, 
hipercalciúria, 
nefrolitíase,,, 
ESTRIAS VIOLÁCEAS (>1cm de largura), 
geralmente em abdome e 
flancos, que decorrem do 
estiramento cutâneo 
associado à obesidade, e 
são violáceas porque a 
pele fina facilita a 
visualização dos vasos 
subjacentes (tal fato que 
também explica a pletora 
facial na ausência de 
policitemia) 
 
PLETORA FACIAL o cortisol aumenta a 
produção de hemácias e a 
pele fina permite a 
visualização dos vasos 
subjacentes 
CICATRIZAÇÃO 
PREJUDICADA 
Favorecendo a deiscência 
de sutura 
 
HIPERGLICEMIA – 
DIABETES MELLITUS 
oriundos do aumento da 
gliconeogênese hepática e 
indução da resistência 
periférica à insulina (pelo 
hipercortisolismo e 
obesidade, 
respectivamente) 
ALCALOSE METABÓLICA 
HIPOCALÊMICA 
o efeito mineralcorticoide 
do excesso de 
glicocorticoide é a 
justificativa. Tal achado é 
mais grave e frequente na 
secreção ectópica de 
ACTH. 
HIPERTENSÃO ARTERIAL geralmente é diastólica. A 
gênese parece ser 
multifatorial (ex: pseudo-
hiperaldosteronismo, 
maior expressão de 
receptores adrenérgicos, 
maior síntese de 
angiotensinogênio pelo 
fígado... 
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA 
e TEP 
o risco está aumentando 
pela maior síntese de 
fatores de coagulação – 
como fator VIII e fator de 
von Willebrand – com 
menor atividade so sistema 
fibrinolítico endógeno 
MANIFESTAÇÃO 
NEUROPSIQUIÁTRICA 
insônia é uma das mais 
precoces e frequentes, 
relacionada à ausência do 
cortisol durante o período 
noturno. Depressão, com 
destaque para a forma 
agitada (depressão + 
ansiedade). O excesso de 
glicocorticoide altera a 
labilidade emocional. Em 
crianças, euforia/mania no 
início e com posterior 
déficit cognitivo. Alguns se 
tornam psicóticos. 
OLIGO/AMENORREIA o excesso de 
glicocorticoides suprimre 
a secreção de 
gonadotrofinas (FSH e LH) 
pelo eixo hipotálamo-
hipófise 
IMPOTÊNCIA E PERDA DE 
LIBIDO 
explicado acima 
HIPERANDROGENISMO / 
HIRSUTISMO (sd. da 
virilização) 
 
Costumam ser observados 
apenas em mulheres 
(carcinomas adrenais) e 
em homens, puberdade 
precoce 
DISLIPIDEMIAS, CEFALEIA, 
POLIÚRIA, DOR LOMBAR, 
EDEMA EM MEMBROS 
INFERIORES, INFECÇÕES 
RECORRENTES/FÚNGICAS, 
ACNE, ALOPÉCIA... 
Infecções oportunistas são 
observadas em pacientes 
extremamente graves, nos 
demais pacientes não é 
comum 
 
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DIAGNÓSTICO 
1. Demonstrar laboratorialmente a 
existência do excesso de cortisol 
- Pelo menos 2 dos 3 testes abaixo devem ser 
positivos!!!!! 
 
a) Dosagem de cortisol livre na urina de 24h 
O cortisol plasmático livre é a forma biologicamente 
ativa do hormônio, sendo normalmente eliminada na 
urina em pequena quantidade. Por conseguinte, o 
CLU reflete diariamente a quantidade de hormônio 
ativo que circulou ao longo de um dia. Devido aos 
erros pré-analíticos na coleta da urina, este deve ser 
realizado com 3 coletas distintas. Valor positivo está 
3x acima do limite superior da normalidade (LSN) 
 
b) Teste de supressão com dexametasona 
em dose baixa 
O paciente toma 1mg de dexametasona às 23h e 
mede o cortisol plasmático às 8-9h da manhã do dia 
seguinte, em jejum. Valores: 
 <1,8microg/dl (<50nmol/l) = normal 
 >1,8microg/dl (>50nmol/l) = “não 
suprimidos” 
A finalidade da dexametasona é inibir a secreção de 
ACTH pela adeno-hipófise, reduzindo assim o 
cortisol plasmático. Se o cortisol não se reduz: 
- Ou há hipersecreção autônoma de ACTH (hipófise 
ou ectópica) não responsiva ao feedback negativo 
com dose baixa de glicocorticoide 
- Ou há hiperprodução autônoma de cortisol pela 
adrenal 
 
c) Dosagem de cortisol plasmático ou 
salivar à meia-noite 
Fisiologicamente, a secreção de cortisol tem seu 
nadir (valor mais baixo) pouco antes da hora em que 
a maioria das pessoas vai dormir (por volta de 23h). 
Nos portadores de Cushing endógeno, esse nadir 
fisiológico noturno não acontece. Como o cortisol 
salivar também reflete diretamente os níveis de 
cortisol plasmático livre – com a vantagem de poder 
ser coletado de forma muito menos incômoda para o 
pacientes – valores elevados > 130nmol/l) podem 
ser usados para demonstrar a presença de 
hipercortisolismo 
 
 
 
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2. Descobrir a causa da síndrome de 
Cushing 
 
ACTH SUPRIMIDO (<5pg/mL) 
Aponta para diagnóstico de patologia primária da 
adrenal 
 
 Tomografia de abdome superior 
 
Não há vantagem em solicitar uma RM. Um tumor < 
3cm provavelmente é um adenoma, enquanto que 
um tumor > 6cm quase certeza de ser um carcinoma. 
 
Os níveis de S-DHEA plasmático e 17-cetosteroides 
urinários estarão aumentados no carcinoma 
 
Hiperandrogenismo fala muito a favor de carcinoma 
 
ACTH AUMENTADO (>15pg/ml) 
Aponta para diagnóstico de patologia primária do 
eixo hipotálamo-hipófise ou secreção ectópica de 
ACTH/CRH 
 
 RM de sela túrcica 
 
Procurar adenoma hipofisário – etiologia mais comum 
 
 
90% dos corticotropinomas são microadenomas 
(<10mm) e cerca de 10% destes não conseguem ser 
visualizados nem mesmo pela RM. 
 
O Teste de Liddle 2 é um teste de supressão de 
ACTH realizado com doses bem mais altas de 
dexametasona (2mg VO de 6/6h nas 48h que 
antecedem a coleta do cortisol plasmático matinal) 
para diferenciar o corticotropinoma de secreção 
ectópica de ACTH 
 
- Corticotropinomas: não perdem completamente o 
feedback negativo exercido pelos glicocorticoides, 
apenas se tornam menos sensíveis a este mecanismo. 
Com doses maiores de dexametasona, é possível 
suprimir o ACTH e o cortisol plasmático 
- Secreção ectópica de ACTH: não são inibidos nem 
mesmo por altas doses de dexametasona 
 
Se a RM for normal e não houver supressão do 
cortisol plasmático com o teste de Liddle 2, o 
provável diagnóstico é secreção ectópica de ACTH. 
Dado que 50% dos casos são devidos a carcinomas de 
pequenas células do pulmão, o próximo exame a ser 
feito é a TC DE TÓRAX E ABDOME. Se este for 
normal, solicitaremos uma TC DE PESCOÇO para 
avaliar o timo e se, mesmo assim, estiver normal, 
tentaremos localizar o tumor com um OCTREOSCAN 
(cintilografia com octreotide marcado)  o 
octreotide é um análogo sintético da somatostatina, e 
os tumores neuroendócrinos possuem receptores 
para somatostatina (grande parte dos tumores que 
secretam ACTH são neuroendócrinos, como o oat cell 
de pulmão e os carcinoides) 
 
Se não houver achado na RM de sera túrcica, mas o 
Liddle 2 suprimir o cortisol, deve-se empregar o 
CATETERISMO DO SEIO PETROSO INFERIOR 
para comparar o ACTH do sangue coletado por 
cateterismo com o ACTH do sangue coletado na 
periferia. Duas coletas devem ser realizadas, a 1ª sem 
estímulo e a 2ª após administração de CRH exógeno. 
Uma relação > 2 na primeira coleta ou > 3 na coleta 
estimulada confirma a existência de um tumor 
hipofisário. Caso o ACTH do seio petroso não se 
modifique após estímulo, estaremos diante de 
secreção ectópica de ACTH. 
 
ACTH NORMAL (5-15pg/mL) 
Devemos estimular a hipófise com CRH exógeno. Nas 
doenças primárias da adrenal, o ACTH não aumenta 
após o estímulo com o CRH. Já nas doenças primárias 
da adrenal (ex: doença de Cushing), ocorre aumento 
exagerado do ACTH 
 
TRATAMENTO 
1. Doença de Cushing 
O tratamento de escolha é a RESSECÇÃO 
TRANSESFENOIDAL DO 
CORTICOTROPINOMA.No indivíduos cujo adenoma não pode ser localizado 
nos exames de imagem (somente o cateterismo do 
seio petroso inferior identifica), está indicada a 
HEMI-HIPOFISECTOMIA DO LADO EM QUE O 
GRADIENTE ACTH CENTRAL/PERIFÉRICO FOR 
MAIOR. 
As principais complicações para a cirurgia 
transesfenoidal são: 
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 Pan-hipopituitarismo 
 Diabetes insipidus central (lesão da neuro-
hipófise) 
A RADIOTERAPIA não é um tratamento de primeira 
linha na doença de Cushing, mas pode ser 
empregada em casos persistentes, recidiva pós-
operatória ou quando o risco cirúrgico for proibitivo. 
A ADRENALECTOMIA BILATERAL é uma opção 
mais radical para os casos de doença persistente 
após cirurgia e radioterapia. O paciente se torna 
dependente da reposição exógena de glico e 
mineralcorticoides, além do risco da Síndrome de 
Nelson (surgimento de um macroadenoma 
hipofisário localmente invasivo que aparece após 
essa cirurgia) 
Os INIBIDORES DA ESTEROIDOGÊNESE 
ADRENAL são empregados no tratamento da 
doença de Cushing para o preparo pré-operatório 
de casos extremamente graves, e também enquanto 
se aguarda resposta à radioterapia. As drogas mais 
utilizadas são: 
 Cetoconazol VO 
 Metirapona VO 
 Mitotano VO 
 Etominado EV em baixas doses 
Tratamento Medicamentoso 
Primário: realizado quando existe a necessidade de 
reduzir o cortisol para melhorar as condições 
clínicas pré-operatórias, nos casos de 
contraindicação ou recusa cirúrgica ou antes de 
algum outro tratamento definitivo. 
Secundário: mais comum, é indicado 
principalmente após insucesso cirúrgico, naqueles 
com recidiva sem indicação de nova cirurgia ou nos 
pacientes submetidos à radioterapia hipofisária. 
 
2. ACTH Ectópico 
Neoplasias agressivas costumam ser diagnosticadas 
em estágios incuráveis, então o tratamento é 
fundamentalmente paliativo. Recomenda-se usar 
DROGAS INIBIDORES DA ESTEROIDOGÊNESE. 
O CETOCONAZOL é o mais utilizado na dose de 
400-1.200mg/dia. Ele bloqueia tanto a conversão de 
colesterol em pregnenolona quando a conversão de 
11-desoxicortisol em cortisol. A ALDOSTERONA 
deve ser indicada em casos de quadro de pseudo-
hiperaldosteronismo (hipocalemia + alcalose 
metabólica). ADRENELECTOMIA BILATERAL é 
uma alternativa razoável em casos refratários. 
Tumores de melhor prognóstico, como os 
carcinoides, podem ser ressecados. 
 
3. Tumores Adrenais 
Os adenoma adrenais são tratados com remoção 
cirúrgica, geralmente ADRENALECTOMIA 
VIDEOLAPAROSCÓPICA UNILATERAL. Após a 
remoção, a glândula contralateral pode levar anos 
para se recuperar, por isso, deve-se repor 0,5mg de 
dexametasona pela manhã. 
Tumores > 6cm são preferencialmente abordados 
pela via CIRÚRGICA LAPAROTÔMICA 
TRADICIONAL, com acesso anterior através de 
incisão subcostal bilateral ou na linha média. 
 
4. Hiperplasuas Adrenocorticais Primárias 
A abordagem inicial pode ser feita com drogas 
inibidoras da esteroidogênese adrenal, a afim de 
controlar o hipercortisolismo. 
 
 
REFERÊNCIAS: Medcurso 2017. Clínica Médica da 
USP. Fisiologia – Silverthorn. Fisiologia – Guyton. 
Anatpat – Unicamp. www.tumoresdehipofisis.com. 
Netter.