Mononucleose Infecciosa

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O vírus Epstein-Barr (VEB) foi identificado há anos 
por meio de microscopia eletrônica, mas só 
posteriormente foi demonstrado tratar-se do 
agente etiológico da mononucleose infecciosa. 
1920 – Sprunt e Evans – casos de febre, 
linfadenopatia e prostração em adultos 
saudáveis, acompanhados de linfocitose 
atípica; 
1932 – Paull e Bunnel – teste sorológico 
específico (teste dos anticorpos heterófilos): 
soro de pacientes com mononucleose causa 
aglutinação de eritrócitos de carneiros; 
1968 – Descobre-se o agente etiológico da 
doença: vírus Epstein-Barr (VEB). 
O VÍRUS Os gama-herpesvírus têm a capacidade de 
estabelecer infecção latente em linfócitos e estão 
associados à proliferação celular. 
A estrutura do VEB é típica da família dos herpes-
vírus, possui o envelope externo composto por 
glicoproteínas, entre as quais se destaca a gp350 
que participa da ligação do vírus ao seu receptor na 
superfície do linfócito B, a molécula CD21. São 
conhecidos dois tipos de VEB que podem infectar o 
homem, tipos 1 e 2, e que apresentam pequenas 
diferenças em relação à sua patogenia. O tipo 2 é 
mais eficiente em infectar linfócitos que o tipo 1. 
PATOGÊNESE É uma infecção restrita a linfócitos B 
primários, mas a maioria dos linfócitos B humanos 
no sangue periférico é susceptível à infecção. 
Estudos epidemiológicos evidenciam que a 
maioria dos adultos já foi infectada pelo VEB no 
passado e elimina de forma intermitente o vírus 
na saliva. Indivíduos previamente infectados 
também apresentam linfócitos B infectados de 
forma latente, tanto de sangue periférico quanto 
de órgãos linfáticos. 
A infecção pelo VEB ocorre pelo contato com 
secreções orais. O vírus infecta as células epiteliais 
da orofaringe, atingindo, na sequência, os 
linfócitos B que circulam na região. Uma vez dentro 
da célula, o genoma viral é transcrito em RNA, e 
parte se alojará no DNA do hospedeiro, parte no 
citoplasma em forma de episoma. A partir da 
integração do vírus, inicia-se a produção de uma 
série de proteínas virais. Os antígenos nucleares 
(EBNA) são responsáveis pela imortalização do 
linfócito. 
O EBNA-1 mantém a forma episomal do 
vírus quando latente. 
O EBNA-2 transforma os linfócitos em 
linfoblastos que proliferam continuamente, 
imortalizando-os e levando à expressão da 
proteína de membrana latente (LMP-1), do 
antígeno de ativação das células B, de 
moléculas de adesão intercelular (ICAM-1). 
A replicação do VEB dentro das células ainda 
resulta na expressão de antígenos precoces (EA), 
antígenos da cápside (VCA) e antígenos de 
membrana. 
 A resposta do hospedeiro à infecção pelo VEB é 
de natureza humoral e celular. 
Anticorpos neutralizantes dirigidos contra os 
vírions, VCA e EBNA são produzidos em todos os 
pacientes. No entanto, o aparecimento de 
linfócitos T citotóxicos específicos para o VEB e 
células natural killer (NK) parecem ser os 
principais mecanismos de defesa do hospedeiro 
contra a infecção. As células NK e os linfócitos T 
citotóxicos CD4+ e CD8+ controlam a proliferação 
dos linfócitos B infectados pelo VEB na infecção 
primária. A habilidade do VEB de persistir na 
célula infectada, apesar da resposta imune 
contrária, indica que o vírus desenvolveu 
estratégias para se evadir da reposta imune. Ele 
induz a produção de uma citocina e o seu receptor, 
os quais são importantes para modular o sistema 
imune, de forma a permitir a persistência da 
infecção. Essa citocina é o VEB BCRF1, de estrutura 
muito semelhante à da interleucina-10 (IL-10), 
conseguindo, portanto, mimetizar a sua ação, 
inibindo a produção de interferon-gama (IFN-γ). O 
IFN-γ e o IFN-α inibem o crescimento de células 
infectadas pelo VEB. A inibição da produção do IFN-
γ permitirá, portanto, a proliferação dessas células. 
A diferenciação dos linfócitos B em linfoblastos vai 
determinar uma grande produção de anticorpos 
pelo nosso organismo, que chamamos de 
gamopatia policlonal, que levará a uma produção 
exacerbada principalmente de IgM. 
MONONUCLEOSE INFECCIOSA 
 IgM 100% (↑anticorpos heterofilos) 
 IgG 50% 
IgM é preditora de infecção primária, esses 
anticorpos IgM, apesar de estarem aumentados, 
não reagirão contra os antígenos, de modo que 
ainda não se sabe o seu papel na resposta do 
organismo contra o vírus. Assim, seus títulos não 
têm relação com a gravidade da doença. 
EPIDEMIOLOGIA Estudos mostram que 80 a 95% da 
população adulta já foi infectada pelo VEB. A idade 
em que a infecção primária ocorre varia conforme 
a população em questão e populações com 
condições socioeconômicas precárias entram em 
contato com o vírus mais cedo, geralmente 
durante a primeira infância. Ao passo que 
populações com melhores condições 
socioeconômicas habitualmente infectam-se na 
adolescência ou idade adulta. A infecção primária 
em adolescentes e adultos jovens resulta em 
sintomas em mais de 50% dos casos, 
demonstrando a tríade clássica da mononucleose 
infecciosa: fadiga; faringite; e linfadenopatia. A 
principal via de transmissão do VEB é a saliva de 
indivíduos com a infecção sintomática ou 
assintomática. Em crianças pequenas, o 
compartilhamento de brinquedos é um 
mecanismo de transmissão comum, assim como 
em adolescentes, o ato de beijar. Apesar da 
excreção prolongada do vírus na orofaringe, não 
há necessidade de isolamento do paciente 
hospitalizado. O EBV costuma ser excretado em 
secreções orais em altas concentrações por 6 
meses a 1 ano após a infecção primária. Passada 
essa fase, a excreção viral passa a ocorrer em 
baixas concentrações e de forma intermitente. Os 
quadros de imunossupressão facilitam a reativação 
do vírus latente, e a, consequente, excreção do VEB 
na saliva. O VEB também pode ser encontrado em 
secreções genitais dos sexos masculino e 
feminino, mostrando que a transmissão viral 
também é possível pelo contato sexual, embora 
rara. A transmissão pela transfusão de 
hemoderivados contaminados pelo vírus também 
acontece, todavia é bem menos frequente. Não há 
descrição de variação sazonal na infecção pelo VEB 
nem de diferença de comprometimento nos dois 
sexos. 
QUADRO CLÍNICO O VEB primeiramente infecta as 
células epiteliais da mucosa bucal ou das glândulas 
salivares e, a partir daí, o vírus ganha acesso aos 
linfócitos B no tecido linfoide da faringe, de onde 
se disseminarão pelo sistema linfoide do indivíduo. 
 A idade do indivíduo no momento da infecção 
influencia a expressão clínica do VEB, de modo que, 
em crianças pequenas, a infecção primária é 
frequentemente assintomática, já os adolescentes 
e adultos geralmente apresentam o quadro clínico 
clássico da mononucleose infecciosa. 
O período de incubação é de 4 a 7 semanas, ao fim 
do qual o indivíduo pode queixar-se de sintomas 
inespecíficos, como cefaleia, mal-estar, fadiga e 
mialgia por 3 a 5 dias, iniciando-se, então, a febre, 
acompanhada de aumento de linfonodos e 
faringite. 
Febre: ocorre em mais de 90% dos 
pacientes, é geralmente vespertina, com 
picos de até 39°C a 40°C, e resolve-se em 
cerca de 10 a 14 dias na maioria dos casos, 
eventualmente se prolongando por até 
quatro semanas. 
Linfoadenopatia: mais comum é a cervical 
posterior, geralmente bilateral. Também 
pode haver o acometimento das cadeias 
cervical anterior, submandibular e até 
axilar. Os gânglios podem aumentar em até 
4 cm de diâmetro; têm características 
benignas; são móveis; e de consistência 
fibroelástica. É mais proeminente nas 
primeiras 2 a 4 semanas da doença. 
Faringite: apresenta-se com aumento do 
tamanho das tonsilas e exsudato em 1/3dos casos, tornando o diagnóstico 
diferencial com a faringite estreptocócica 
muito difícil só pelo aspecto clínico. 
A dor pode ser muito forte, sendo frequentemente 
a principal queixa no início do quadro. Petéquias 
em palato também podem estar presentes. 
O paciente pode apresentar exantema cutâneo, 
com qualquer característica (macular, petequial, 
escarlatiniforme, urticariforme, eritema 
multiforme) e isso se dá principalmente pela 
administração de ampicilina ou outros 
antibióticos betalactâmicos. 
Outras alterações clínicas encontradas no paciente 
com o quadro clássico da mononucleose 
infecciosa, em ordem de frequência, são 
esplenomegalia, hepatomegalia, icterícia e edema 
bipalpebral (sinal de Hoagland). 
Enquanto a fase aguda da monucleose infecciosa 
pode durar de 3 a 4 semanas, a hepatomegalia ou 
a esplenomegalia podem persistir por até três 
meses. Indivíduos que apresentam fadiga intensa 
também costumam melhorar após o primeiro mês 
da doença. 
COMPLICAÇÕES HEMATOLÓGICAS 
Anemia hemolítica autoimune ocorre em poucos 
casos. A hemólise torna-se evidente entre a 2ª e a 
3ª semanas da doença e resolve-se após 1 a 2 
meses. 
A anemia aplásica é uma complicação muito rara. 
O achado de trombocitopenia e neutropenia é 
frequente ocorre nas manifestações leves e 
autolimitadas. Nos casos de trombocitopenia 
grave, o tratamento com corticosteroides e 
imunoglobulinas intravenosos já se mostrou 
benéfico. 
OBSTRUÇÃO DAS VIAS ÁREAS O aumento do 
volume tonsilar pode ser tamanho que cause 
obstrução de vias aéreas. Estes pacientes 
apresentam-se com salivação excessiva, estridor e 
dispneia. São casos que podem ser manejados com 
elevação da cabeceira da cama, hidratação 
intravenosa, nebulização de O2 e corticosteroides 
sistêmicos. Nos casos de obstrução completa da via 
aérea, indicam-se tonsiloadenoidectomia e 
intubação endotraqueal. 
RUPTURA ESPLÊNICA É rara. O mecanismo causal é 
a infiltração linfocítica da cápsula, trabéculas, 
paredes vasculares e do aumento rápido do órgão 
que ocorre entre a 2ª e 3ª semanas, de modo que 
a ruptura está relacionada a traumas abdominais e 
a esplenectomia é imediata. 
NEUROLÓGICAS Cefaleias são relatadas, mas 
manifestações neurológicas mais graves como 
convulsões e ataxias são pouco comuns. Nos casos 
de encefalite, as alterações liquóricas costumam 
ser discretas. Casos de meningite asséptica 
também são descritos, assim como paralisia facial 
e mielite transversa. A recuperação é completa na 
maioria dos casos. Cerebelite (marcha), Síndrome 
de Guillain-Barré (+frequente). 
RENAIS As alterações renais são leves, decorrentes 
de uma nefrite intersticial, com hematúria 
microscópica e proteinúria. Os casos de 
insuficiência renal aguda (IRA) são esporádicos. 
CARDÍACAS As complicações cardíacas mais 
frequentes são anormalidades de ST-T no ECG. Mas 
são poucos os quadros de pericardites e 
miocardites fatais. As alterações no exame 
costumam aparecer durante a 2ª ou 3ª semana da 
doença e resolvem-se ao término da quarta 
semana. 
PULMONARES Pode haver infiltrado intersticial e o 
diagnóstico diferencial com outros agentes 
etiológicos é necessário (ex-Mycoplasma 
pneumoniae). Geralmente a evolução é benigna, 
em 3 ou 4 semanas. 
GASTROINTESTINAIS Há relatos de hepatite 
fulminante pela infecção pelo VEB e de hepatite 
que evolui para cirrose hepática, na vigência de 
cofatores interferentes na evolução da infecção 
hepática. Outras manifestações gastrointestinais 
menos comuns incluem pancreatite, gastrite e 
colecistite. 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O termo “síndrome da 
mononucleose infecciosa” engloba as diferentes 
doenças que podem se apresentar com um quadro 
clínico muito semelhante. O quadro comum 
apresenta, em geral, a possibilidade da presença 
de linfócitos atípicos no sangue periférico, baixa 
repercussão sistêmica, bom estado geral, 
linfoadenomegalia, hepatoesplenomegalia. 
(A infecção pelo citomegalovírus, a toxoplasmose, 
a infecção aguda pelo HIV, a rubéola, a hepatite A, 
a infecção pelo HSV-6, infecção pelo adenovírus e 
a brucelose. Entre as patologias não infecciosas, 
estão os linfomas, as leucemias e intoxicações por 
drogas.) 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL No hemograma, a 
alteração mais frequente é a linfocitose relativa e 
absoluta. Seu pico é atingido entre as 2ª e 3ª 
semanas. A presença de linfócitos atípicos também 
é muito característica da mononucleose infecciosa, 
apesar de não patognomônica. Linfócitos atípicos 
são células T reacionais a linfócitos B infectados 
pelo vírus e caracterizam-se morfologicamente por 
ter tamanho maior que o normal, citoplasma 
basofílico e vacuolado e núcleo lobulado. Há 
grande variação em relação ao número de 
linfócitos atípicos na mononucleose, mas, 
geralmente, representam mais de 10% do total de 
leucócitos, o que consiste em número absoluto 
maior que 1.000 linfócitos atípicos por milímetro 
de sangue e, em casos extremos, podem chegar a 
até 90%. Contudo, não estão presentes em 
crianças pequenas. 
Observa-se uma neutropenia relativa e absoluta 
entre 60 a 90% dos casos e os neutrófilos que se 
mantêm circulantes apresentam discreto desvio à 
esquerda. 
Pode haver trombocitopenia e anemia. Há relatos 
de raros casos de trombocitopenia grave, levando 
a sangramentos, mas, em geral, o quadro é leve e 
regride espontaneamente. 
Há o aumento das enzimas hepáticas séricas (AST, 
ALT e DHL) em mais de 60% dos doentes, e em mais 
de 90% dos casos pelo menos uma delas está 
aumentada. O aumento habitualmente é leve, não 
mais que 2 a 3 vezes o limite superior. O aumento 
das bilirrubinas é raro, e só 5% dos casos se 
apresentam com icterícia franca. 
ANTICORPOS HETERÓFILOS São inespecíficos e 
encontrados no sangue de grande parte de 
indivíduos normais. Aglutinam-se na presença de 
células de rim de cobaio ou de hemácias de boi. 
1932 - Paul e Bunnel verificaram que a 
infecção pelo VEB estimula a produção de 
anticorpos heterófilos em altos títulos, os 
quais reagem com antígenos de superfície 
de eritrócitos de carneiro e cavalo; 
Davidhson constatou que esses anticorpos 
ligados à mononucleose não reagem com 
antígenos de células renais de cobaias e 
hemácias de boi. 
Tais fatos permitiram o primeiro marcador 
sorológico, descrito por Paul e Bunnel, para a 
mononucleose infecciosa. Em crianças pequenas, 
especialmente naquelas com menos de 4 anos de 
idade, a positividade da pesquisa dos anticorpos 
heterófilos é baixa, sendo necessária para o 
diagnóstico da doença a realização de sorologias 
para anticorpos específicos. Os títulos na reação 
de Paul-Bunnel (soro + hemácias de carneiro) 
alcançam positividade nas diluições do soro > 1:56. 
Esse teste foi complementado com uma segunda 
fase por Davidhson, em que a amostra é submetida 
à adsorção de células de rim de cobaio, para retirar 
os anticorpos heterófilos que não são estimulados 
pela infecção por VEB. Assim os títulos se reduzem 
em 25 a 75% dos títulos iniciais, confirmando a 
mononucleose infecciosa (reação de Paul-Bunnel-
Davidhson). São realizados apenas como triagem, 
pois, apesar desses testes apresentarem muitos 
resultados falso-positivos, não resultam em falso-
negativos. Não há indicação desses testes em 
crianças menores de 10 anos. 
ANTICORPOS ESPECÍFICOS Úteis no diagnóstico de 
mononucleose infecciosa e na distinção de um 
paciente com infecção recente daquele com 
infecção passada (antiga) ou reativada. 
Os anticorpos que podem ser pesquisados são o 
anticorpo contra o antígeno do capsídeo viral (anti-
VCA),contra o antígeno precoce (anti-EA) e contra 
o antígeno nuclear do VEB (anti-EBNA). O mais 
utilizado para o diagnóstico de infecção aguda 
pelo VEB e de mais fácil acesso na prática clínica é 
o anti-VCA. No momento do aparecimento dos 
primeiros sinais e sintomas, os títulos de 
anticorpos tanto da classe IgM quanto IgG 
começam a subir, com pico entre a 1ª e 2ª semanas 
da doença (cerca de 10 dias, em média). Os 
anticorpos tipo IgM desaparecem da circulação na 
maioria dos pacientes após 4 a 8 semanas de 
doença (podendo perdurar em alguns casos por 
até quatro meses), enquanto anticorpos tipo IgG 
persistem em títulos baixos por períodos muito 
prolongados, geralmente por toda a vida. Os 
anticorpos contra o antígeno precoce (anti-EA) da 
classe IgG aparecem também logo no início do 
quadro clínico e, geralmente, desaparecem em 3 a 
6 meses. Eles são importantes no diagnóstico de 
reativação ou infecção secundária pelo VEB, mas 
não são necessários para o diagnóstico da infecção 
primária. Os anticorpos contra o antígeno nuclear 
do VEB (anti-EBNA) também são úteis na detecção 
da reativação da infecção e para estabelecer 
infecção passada. Eles aparecem mais tardiamente 
no curso da infecção (cerca de quatro semanas) e 
permanecem detectáveis ao longo de toda a vida. 
Os testes para detectar anticorpos específicos 
contra o VEB utilizam diferentes substratos e 
antígenos e diferentes tecnologias, tais como, 
ensaios de imunofluorescência (IFA), 
enzimaimunoensaio (ELISA), imunoensaios 
quimioluminescentes (CLIA) e multiplex flow 
immunoassay (MFI). *Hibridização in situ (padrão 
ouro) 
OUTRAS SÍNDROMES CLÍNICAS CAUSADAS PELO 
VEB INFECÇÃO CRÔNICA ATIVA Doença rara, 
definida por três critérios: doença grave por mais 
de seis meses que se iniciou como infecção 
primária pelo VEB ou que foi associada a títulos 
anormais de anticorpos contra o VEB; evidência 
histológica de comprometimento de diferentes 
órgãos, como pneumonite, hepatite, hipoplasia de 
medula óssea, uveíte; e demonstração de 
antígenos virais ou do DNA do VEB nos tecidos 
comprometidos. O padrão sorológico de 
mononucleose aguda é, geralmente, mantido, 
consistindo-se em títulos altos de IgG anti-VCA e 
anti-EA, ausência ou títulos baixos de anti-EBNA1 
e, em algumas ocasiões, persistência de IgM anti-
VCA. Também há um aumento importante da carga 
viral do VEB em sangue periférico, frequentemente 
com infecção de células T e/ou NK. Os pacientes 
com infecção crônica ativa pelo VEB mantêm febre 
prolongada, linfoadenopatia, 
hepatoesplenomegalia e tendência à pancitopenia 
e hipergamaglobulinemia. A morbidade e a 
mortalidade são altas. Geralmente, a causa de 
morte é falência hepática, linfoma, sepse ou 
síndrome hemofagocítica. O tratamento é difícil e, 
em alguns casos o transplante alogênico de células-
tronco pode estar indicado, tendo sido 
esporadicamente curativo por reconstituir a 
resposta imune contra o VEB. A imunoterapia com 
linfócitos T citotóxicos específicos para o VEB ou 
para as células NK linfocina-ativadas também já foi 
tentada, mas com resultados pouco promissores. 
TRATAMENTO Na maioria absoluta dos pacientes 
com mononucleose infecciosa, apenas o 
tratamento sintomático está indicado. Pode-se 
utilizar o paracetamol para o controle da febre e da 
odinofagia. A experiência clínica sugere que os 
corticosteroides podem ser indicados em casos de 
mononucleose infecciosa complicados com 
obstrução de vias áreas (pela hipertrofia tonsilar), 
trombocitopenia grave ou anemia hemolítica, 
apesar de existirem poucos estudos randomizados 
avaliando sua eficácia. Também não há indicação 
de terapia específica para a maioria dos pacientes 
com mononucleose infecciosa. Apesar de o 
aciclovir inibir a replicação do VEB e diminuir a 
excreção viral, não tem ação significativa sobre os 
sintomas da infecção, os quais são primariamente 
devidos à resposta imune ao vírus. Para os quadros 
crônicos ou graves, existem relatos esporádicos da 
utilização de gamaglobulina endovenosa em altas 
doses, corticosteroidoterapia e aciclovir, com 
resultados muito variados. O repouso está 
indicado para todos os pacientes. Em virtude do 
risco de ruptura esplênica traumática, o paciente 
deve ser afastado dos esportes de contato físico e 
levantamento de pesos na fase aguda da doença, 
até que o baço regrida de tamanho e não seja mais 
palpável ao exame do abdome. O período até a 
normalização do tamanho do baço pode variar de 
2 a 3 semanas a até 2 a 6 meses. 
PRECAUÇÕES Indivíduos com infecção aguda pelo 
VEB não devem doar sangue para evitar possível 
transmissão do vírus (pelo menos 6 meses).