Outras Vias de Administração de Fármacos 2017 1

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Fase Farmacocinética: Outras Vias Fase Farmacocinética: Outras Vias 
de Administração de Fármacos / de Administração de Fármacos / 
DistribuiçãoDistribuição
DISCIPLINA BMF310: Farmacocinética e Farmacodinâmica 
Fundamental (NT) / 2017-1
Carlos Alberto Manssour Fraga
Professor Titular
Programa de Graduação em Farmacologia
Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Classificação das Vias de Classificação das Vias de 
Administração de FármacosAdministração de Fármacos
 A escolha da via de administração de um 
fármaco pode influenciar diretamente sua 
velocidade e eficiência de ação;
 As possíveis rotas de administração de um 
fármaco podem ser divididas em três classes:
◦ Enteral – Diretamente no Trato GI
Oral, Sublingual e Retal
◦ Parenteral – Não Enteral: IV, IM, SC, IT, IP
◦ Outras – Tópica, Inalatória
Sublingual/Bucal:
Vantagens: 
Rápida Absorção / Estabilidade do Fármaco (pH) / Evita o Efeito de 1ª Passagem
Desvantagens: 
Inconveniente Local / Quantidade do Fármaco / Paladar Desagradável
Pharmacokinetic profiles of Simvastatin from RCSI’s simvastatin
ODT formulation administered sublingually vs Zocor® tablet 
administered orally.
Total plasma Total plasma biopterinbiopterin levels after oral and sublingual administration of BHlevels after oral and sublingual administration of BH44
(2 mg/kg) in subject NB. Comparison of (2 mg/kg) in subject NB. Comparison of biopterinbiopterin concentrations 1, 2, and 3 concentrations 1, 2, and 3 
h after oral or sublingual administration of BHh after oral or sublingual administration of BH44..
Hiper-fenilalaninemia /
Fenilcetonúria
Tetraidrobiopterina (BH4)
Fiege et al. (2004) Molecular Genetics and Metabolism 81, 45-51.
56%
78%
Via Retal/Anal:
Vantagens:
Náuseas eVômitos
 Inconsciência
 Doenças do TGI superior afetando absorção
 Evita Paladar Desagradável
 Estabilidade do Fármaco (pH / enzimas)
 Evita “parcialmente” o Efeito de 1ª Passagem
 Evita o efeito da ingestão de alimentos na absorção
 Fácil controlar em casos de overdose
Via ideal para fármacos laxantes
Desvantagens:
 Reduzida adesão do Paciente
Absorção Errática e Parcial
(reduzida superfície de absorção)
(menor volume de fluidos com-
promete a dissolução)
 Interrupção da absorção pela
pela defecação
 Degradação de alguns fármacos por microorganismos
da flora intestinal
Boer et al. (1984) Br. J. Anaesth. 56, 69.
The time course (0–2 h) of plasma concentrations of methadone (mean
(s.d.)) in seven healthy subjects after IV-rectal, and oral-rectal
administration of methadone-HCl (5 mg IV, 10 mg rectally (deuterated
methadone) and orally). IV (); rectal (IV) (); oral (); rectal (oral) ()
Cancer Pain
Dale et al. (2004) Br. J. Clin. Pharmacol. 58(2): 156–162. 
Vias ParenteraisVias Parenterais
Via Intravascular: Intravenosa (IV), Intra-arterial (IA): Fármaco é dispensado
diretamente na corrente sanguínea;
Disponibilidade total da dose administrada (absorção deixa de ser
um problema); Acurácia e Precisão Efeito Imediato
Desvantagens: Risco de embolismo; Altas concentrações atingidas
rapidamente podem aumentar o risco de efeitos adversos.
Perfis de Absorção de Fármacos Perfis de Absorção de Fármacos 
(Oral (Oral vsvs IV)IV)
Via Intramuscular (IM): Via Intramuscular (IM): Fármaco é dispensado na Fármaco é dispensado na 
musculatura esqueléticamusculatura esquelética
Vantagens: Adequada para a injeção de fármacos em solução aquosa
(ação rápida) and fármacos em supensão ou emulsão (liberação
prolongada).
Desvantagens: Dor no local da injeção no caso de alguns fármacos.
Via Subcutânea (SC): Via Subcutânea (SC): Fármaco é dispensado no tecido Fármaco é dispensado no tecido 
subcutâneo (abaixo da derme)subcutâneo (abaixo da derme)subcutâneo (abaixo da derme)subcutâneo (abaixo da derme)
 Absorção lenta e constante; Absorção é limitada pelo fluxo sanguíneo
e pode ser retardada pela co-administração de um agente
vasoconstrictor.
 Volume limitado (0,5-1 mL)
Gonzalez-Michaca et al. (2002) 
Arch. Med. Res. 33, 48–52
Cumulative skin blood flow responses over 60 minutes (area under response
curve) to 3 doses of bupivacaine, alone and with the addition of 3 concentrations
of epinephrine, in the forearm of 10 healthy volunteers. Data presented as mean ±
standard deviation AUC, with respect to baseline. *P = .001, 1.25 versus 2.5 and 5
μg/mL.
Bupivacaine
Newton et al. (2004) Reg. Anesth. Pain Med. 29: 307–311. 
Bupivacaine
Via Via IntratecalIntratecal (IT): (IT): Fármaco é dispensado no Fármaco é dispensado no 
canal espinhal (Fluido canal espinhal (Fluido CerebroCerebro--EspinhalEspinhal). ). 
 Evita Barreira Evita Barreira HematoencefálicaHematoencefálica..
Analgésicos (Morfina), Analgésicos (Morfina), Anestésicos Anestésicos 
Via IntraVia Intra--ArticularArticular : : Fármaco é Fármaco é 
dispensado diretamentedispensado diretamente na na 
articulação.articulação.
Quimioterapia do 
Câncer e Artrite 
Reumatóide
Administração de Fármacos pela Administração de Fármacos pela Via TópicaVia Tópica
• MEMBRANAS MUCOSAS 
(Colírios, antisépticos, protetores
solares, uso nasal, etc.) 
• PELE
a. Dérmica – ação local 
(pomada, creme, linimento) 
b. Transdérmica – absorção de 
fármacos através da pele (ação
sistêmica)
Estrato córneo é a barreira limitante:
Células Mortas Queratinizadas 10 - 40 μmsistêmica)
i. Níveis plasmáticos estáveis
ii. Sem efeito de 1a passagem
iii. Fármaco deve ser potente. 
Células Mortas Queratinizadas 10 - 40 μm
1. Liberação do Fármaco da Forma Farmacêutica
2. Concentração do Fármaco na Formulação
3. Coeficiente de Partição óleo-água (P)
4. Afinidade do Fármaco pela Pele
5. Área Superficial
6. Local de Aplicação
7. Hidratação da Pele
8. Natureza do Veículo Usado
9. Fricção
10. Período de Contato
11. Promotores de Permeação
ATLA 24, 81-106 (1996)
Fatores que afetam a
Absorção Transdérmica
Características ideais para otimizar a disposição
de fármacos pela via ocular
 Boa penetração corneal
 Prolongado tempo de contato
com a córnea (aumenta a 
residência e biodisponibilidade
local do fármaco)
 dose adequada
 menor número de doses
 menor extensão de efeitos
adversos
Simplicidade de instilação pelo
adversos
 Simplicidade de instilação pelo
paciente
 Forma de aplicação não irritante
e confortável (solução viscosa
não deve provocar a secreção
lacrimal e movimento reflexo de 
piscar)
 Deve ter propriedades
reológicas apropriadas. 
Henderer & Rapuano in “Goodman & Gilman’s
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th 
Edition, Chapter 64, McGrawHill, NewYork, 2011.
Via Via InalatóriaInalatória
 Agentes voláteis ou gasosos e 
aerossóis;
a. Ação local (2-agonistas –
broncodilatador)
b. Ação sistêmica (anestésicos 
gerais)
 Ação Rápida (rápido acesso a 
circulação / Efeito sistêmico):
a. grande área superficial 
b. membranas finas separam osb. membranas finas separam os
alvéolos da circulação
c. alto fluxo sanguíneo
 Evita o trato gastrointestinal e o 
efeito de primeira passagem
 Partículas > 20 µm são excluídas da 
absorção e partículas menores que
0,5 µm não são retidas .
 Fácil administração (Auto) / não
invasiva
 Baixas Doses / Reduzida Extensão
de Efeitos Adversos
EXUBERA = 
INSULINA 
AEROSSOL
 intravenoso 30-60 segundos
 inalação 2-3 minutes
 sublingual 3-5 minutos
 intramuscular 10-20 minutos
Diferentes Rotas de Administração
(Tempo Médio até o Efeito Farmacológico)
 intramuscular 10-20 minutos
 subcutâneo 15-30 minutos
 retal 5-30 minutos
 oral 30-90 minutos
 transdérmica (tópica) variável (minutos a horas)
Esquema Ilustrativo do Trânsito do Esquema Ilustrativo do Trânsitodo 
Fármaco na BiofaseFármaco na Biofase
Distribuição de Fármacos
É a passagem de um xenobiótico da circulação
para os tecidos e o seu local de ação
farmacológica.
A extenção da distribuição de um fármaco depende da sua
lipossolubilidade, ionização no pH fisiológico (dependente dolipossolubilidade, ionização no pH fisiológico (dependente do
pKa), extensão de ligação as proteínas plasmáticas e proteínas
tissulares, e difererenças no fluxo sanguíneo local, doenças
como insuficiência cardíaca, uremia, cirrose.
Movimento do fármaco existirá até que a equilibração seja
atingida entre a concentração plasmática e a concentração
tissular do fármaco não-ligado.
CompartimentosCompartimentos FluidosFluidos do do CorpoCorpo
HumanoHumano
AA quantidadequantidade totaltotal dede águaágua (fluidos)(fluidos) dodo corpo,corpo, comocomo percentagempercentagem dada
massamassa corpórea,corpórea, variavaria entreentre 5050%% aa 7070%%,, sendo,sendo, umum poucopouco menormenor emem
mulheresmulheres dodo queque emem homenshomens..
OsOs fluidosfluidos corporaiscorporais sãosão distribuídasdistribuídas nosnos seguintesseguintes compartimentoscompartimentos
principaisprincipais::
1. Plasma (5% da massa corporal)
2. Fluido intestinal (16%)
3. Fluido intracellular (35%)
4. Fluido transcelular (2%)
5. Gorduras (20%)
principaisprincipais::
ModeloModelo FarmacocinéticoFarmacocinético BiBi--compartimentadocompartimentado
É aceito que o corpo se comporta como um 
único compartimento homogêneo com 
volume (Vd) em que o fármaco é 
imediatamente distribuído:
Volume de Distribuição Aparente (Volume de Distribuição Aparente (VdVd))
Dose administrada
Concentração
plasmática
Vd = ----------------------------
 Fármacos extensivamente ligados a proteínas
plasmáticas ficam restritos ao compartimento vascular e
tem baixos valores de Vd (e.g. warfarin – 99% ligado e
temVd = 0,1 L/kg).
 Fármacos sequestrados em outros tecidos podem ter
Vd muito maior que o volume total de água corporal,
e.g. digoxina (6 L/kg) e propranolol (3 to 4 L/kg) porquee.g. digoxina (6 L/kg) e propranolol (3 to 4 L/kg) porque
a maior parte do fármaco está presente em outros
tecidos, e a concentração plasmática é baixa.
 Portanto, em caso de intoxicação, medicamentos com
grande Vd não são facilmente removidos por
hemodiálise.
Redistribuição
no músculo e 
gorduras
(sono pós-
narcótico)
TiopentalTiopental
Redução 
do efeito central
Barreira hematoencefálica (BHE)
 BHE é de natureza lipídica e limita a entrada de fármacos não-lipossolúveis (e.g., 
amicacina, gentamicina, neostigmina etc.)
 Proteínas de efluxo como a glicoproteína P-gp também estão presentes nas células 
endoteliais capilares da BHE e podem extrudir fármacos que entram no SNC.
 Inflamação das meninges do cérebro aumenta permeabilidade da BHE.
BarreiraBarreira placentáriaplacentária:: Membranas placentárias são lipoidais
e permitem a absorção de xenobióticos lipossolúveis.
As gp-P placentárias também servem para limitar a exposição fetal
a xenobióticos administrados na mãe.
Fármacos como penicilinas, azitromicina e eritromicina não afetam
o feto e pode ser utilizado durante a gravidez.
LigaçãoLigação aa ProteínasProteínas PlasmáticasPlasmáticas (PPB)(PPB):: A maioria dos
fármacos possui afinidade fisicoquímica por proteínasfármacos possui afinidade fisicoquímica por proteínas
plasmáticas. Fármacos ácidos se ligam a albumina
plasmática, enquanto fármacos básicos se ligam a
glicoproteína ácida α1.
 A extensão da ligação depende de características individuais do
composto. O aumento gradativo da concentração do fármaco pode
progressivamente saturar os sítios de ligação.
As implicações clínicas significativas da PPB são:As implicações clínicas significativas da PPB são:
a) Fármacos altamente ligados a proteínas plasmáticas ficam restritos ao 
compartimento vascular e tendem a ter menor Vd.
b) A fração ligada a proteínas plasmáticas não está disponível para a ação.
c) Há um equilíbrio entre a fração do fármaco livre e aquela ligada a proteínas 
plasmáticas.
d) Os fármacos com afinidade físicoquímica elevada para proteínas plasmáticas (por 
exemplo, aspirina, sulfonamidas, cloranfenicol) podem substituir a ligação à outras 
substâncias com menor afinidade (por exemplo, acenocumarol, warfarina) ou substâncias com menor afinidade (por exemplo, acenocumarol, warfarina) ou 
compostos endógenos (bilirrubina).
e) Alto grau de ligação às proteínas plasmáticas aumenta o tempo de meia-vida de um 
fármaco, porque a fração ligada não está disponível para ser metabolizada.
f) A concentrações plasmática do fármaco geralmente expressa sua fração ligada + sua 
fração livre.
g) Na hipoalbuminemia, a ligação pode ser reduzida e elevada concentração de 
fármaco livre pode ser evidenciada (e.g. fenitoína)
Sítios de Ligação à AlbuminaSítios de Ligação à Albumina
Aspirina 
(NSAID)
Diazepam
Triptofano
Warfarin
Bilirubin
Ligação de Propranolol e Ligação de Propranolol e 
PrazosinaPrazosina a proteínas a proteínas 
plasmáticasplasmáticas
prazosina
Sager et al. (1989) Br. J. Clin. Pharmacol. 
27: 229-234.