aula2 estereoquimica

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FATORES ESTEREOQUÍMICOS
E
RECONHECIMENTO MOLECULAR:
LIGANTE / SÍTIO RECEPTOR
FATORES ESTEREOQUÍMICOS
E
RECONHECIMENTO MOLECULAR:
LIGANTE / SÍTIO RECEPTOR
Química Farmacêutica I
Profa. Dra. Mônica Tallarico Pupo
Bibliografia
J. Knitell, R. Zavod. Drug design and relationship of functional groups to 
pharmacological activity. In: Foye´s Principles of Medicinal Chemistry, D. A. 
WILLIAMS, T. L. LEMKE (Eds). 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 
2002, p. 37-67 (Cap. 2), 7th ed 2013.
R.B. Silverman. The organic chemistry of drug design and drug action. 2nd Ed., 
Elsevier Academic Press, 2004.
(Cap. 2 Drug discovery, design and development. p. 51-66).
E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga. Química Medicinal: as bases moleculares da ação 
dos fármacos. Artmed, 2001 (1ª ed), 2008 (2ª ed), 2015 (3ª ed).
(Cap. 1. Aspectos gerais da ação dos fármacos).
Propriedades físico-químicas
Grupos funcionais 
presentes na 
molécula
Arranjo espacial 
destes grupos 
funcionais
Assimetria dos sistemas biológicos...Assimetria dos sistemas biológicos...
Reconhecimento molecularReconhecimento molecular
Estereoisômeros: são compostos que apresentam o 
mesmo número e tipo de átomos, o mesmo arranjo de 
ligações, mas diferentes estruturas tridimensionais
Enantiômeros e Diastereoisômeros
ENANTIÔMEROS – propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo 
desvio do da luz-planopolarizada
ENANTIÔMEROS – propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo 
desvio do da luz-planopolarizada
COO
H3CO
H3C H
Na COO
H3CO
H CH3
Na
(S)-(+)-naproxeno (R)-(-)-naproxeno
N
OH
H3C N
HO
CH3
levorfanol
(analgésico)
dextrorfano
(antitussígeno)
Quando introduzidos num ambiente assimétrico, podem apresentar 
propriedades físico-químicas diferentes, o que pode levar a diferenças 
na farmacocinética e farmacodinâmica
DIASTEREOISÔMEROS – todos os estereoisômeros que não são 
enantiômeros
Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE, 
solubilidade, comportamento cromatográfico)
DIASTEREOISÔMEROS – todos os estereoisômeros que não são 
enantiômeros
Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE, 
solubilidade, comportamento cromatográfico)
NHCH3
HO
H3C
H
H
NHCH3
HO
H
H
CH3
(-)-efedrina (-)-pseudoefedrina
H
N
N
H3C
H
N
H3C
N
(Z)-tripolidina (ativo) (E)-tripolidina (ativo)
H2N
OH
O NH2
O
ASPARAGINA
Piutti (1886)
Diferentes propriedades gustativas
N
NH
O
O O
O
TALIDOMIDA
Década de 60
• Indicada para redução do 
desconforto matinal em 
gestantes
• nascimento de 12.000 
crianças com deformações 
congênitas
• R - sedativo / analgésico
• S - metabólitos eletrofílicos 
reagem com nucleófilos 
orgânicos 
(teratogenicidade)
H O
N
HH
O
H
O
H
CH3
H
H
H
A
A
B
C
O H
N
HH
O
H
O
H
CH3
H
H
A
A
B
C
H
1933- Modelo de Easson e Stedman: o reconhecimento molecular de um ligante 
contendo um centro estereogênico envolveria a participação de 3 pontos no receptor
(R)-(-)-efedrina (S)-(+)-efedrina
D
A B
C
A'
B'
C'
C
A B
D
A'
B'
C'
3 interações entre 
ligante-receptor,
maior interação, 
maior potência
não ocorre a terceira 
interação
não ocorre a 
terceira 
interação
From: Olbe et al, Nat Rev Drug Discovery 2:132, 2003
ESTERÓIDES CARDIOTÔNICOSESTERÓIDES CARDIOTÔNICOS
• origem natural - plantas (Digitalis purpurea, D. lanata)
- animais (pele do sapo)
• ações: tônico cardíaco e veneno
• 1500 aC - Egito - uso das plantas como venenos, diuréticos, 
eméticos, cardiotônicos
• apesar do BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO permanecem na terapia 
moderna da ICC e fibrilação atrial
• origem natural - plantas (Digitalis purpurea, D. lanata)
- animais (pele do sapo)
• ações: tônico cardíaco e veneno
• 1500 aC - Egito - uso das plantas como venenos, diuréticos, 
eméticos, cardiotônicos
• apesar do BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO permanecem na terapia 
moderna da ICC e fibrilação atrial
• Incapacidade do coração em bombear 
sangue efetivamente para o suprimento das
necessidades teciduais;
• Relacionada à menor contratilidade dos 
músculos cardíacos (ventrículos)
Diminuição do trabalho cardíaco
Aumento do volume de sangue no coração
Resultado:
• ↓ P sanguínea
• ↓ fluxo renal
Edemas nas extremidades inferiores e pulmões
Insuficiência renal
Fármacos que aumentam a força de contração do coração
(AÇÃO INOTRÓPICA)
Fármacos que aumentam a força de contração do coração
(AÇÃO INOTRÓPICA)
Insuficiência Cardíaca
Congestiva
Insuficiência Cardíaca
Congestiva
ESTÍMULO
Abertura dos
canais iônicos
Na+Na+
Cl-Cl-
Ativação lenta do 
canal de Ca++
Ca++Ca++
K+K+ Estimula uma segunda
liberação de Ca++ do
retículo sarcoplasmático
Início do processo
contrátil do miocárdio
Representação do potencial de ação da 
membrana da fibra de Purkinje
Representação do potencial de ação da 
membrana da fibra de Purkinje
Na+,K+ - ATPaseNa+,K+ - ATPase
• mantém uma distribuição desigual de íons Na+ e K+
através da membrana celular
• função crítica na contração cardíaca
• opera nos últimos estágios do potencial de ação, para 
restaurar o potencial de repouso
• a troca Na+ / K+ é contra gradiente de concentração, 
portanto requer energia
Catalisa a bomba de sódio
K+
Na+ Na+
K+
Na+,K+ -ATPaseNa+,K+ -ATPase
ATP
ADP
inibição
Aumenta a [Na+] intracelular
O trocador Na+-Ca++ troca 3 Na+ para cada Ca++
Aumenta a [Ca++] intracelular
Contração do músculo
cardíaco
Ação
inotrópica
Ação
inotrópica
HO
H
H
OH
O
H
O
1
3 5
810
19 11 13
17
18
20
21
22 CARDENOLÍDEO
BUFADIENOLÍDEO
digitoxigenina
bufalina
Pele de sapoPele de sapo
Digitalis (Scrophulariaceae)Digitalis (Scrophulariaceae)
HO
H
H
OHH
O
O
A
B
C
D
CH3
OH
CH3
H
O
H
H
O O
O
O
O
O
O
HO
OH
H3C
H3C
OH
H3C
OH
OHDIGOXINA
CH3
OH
CH3
H
O
H
H
O O
O
O
O
O
O
HO
OH
H3C
H3C
OH
H3C
OH
DIGITOXINA
HO
H
H
OH
O
H
O
Esteróides
A/B trans
B/C trans
C/D trans
Esteróides
A/B trans
B/C trans
C/D trans
Esteróides
A/B cis
B/C trans
C/D cis
Esteróides
A/B cis
B/C trans
C/D cis
Assinalar os centros 
estereogênicos dos seguintes 
fármacos
HN
N
O
OO
CH3
CH3
N
H
N
O
OH
Cl
Cl
hexobarbital
lorazepam
O
HO
OH
CH3
morfina
N
S
COOH
CH3
CH3
O
H
N
NH2
O
HO
amoxicilina
H
NHO
OH
OH
terbutalina
O N
tamoxifeno
N
N
O
O
fenilbutazona
OH O
OH
OH
N
OH
O
OH
NH2
O
tetraciclina
S
N
H
ON
H2N
O O
CH3
sulfametoxazol
N
N
O
O
O
O
N
N
Cl
Cl
cetoconazol
O
OH
dimetisterona
O2N
HN
OH
O
Cl
OH
Cl
cloranfenicol
N
NH
O
O
O
O
talidomida
Configuração relativa e
atividade biológica
HO
H
H
CH3 OH
10,8 Å
HO
OH
12,1 Å
HO
OH7,7Å
estradiol trans-dietilestilbestrol
cis-dietilestilbestrol
Estradiol trans-dietilestilbestrol
S
N
CH3
CH3
Cl
DERIVADOS TIOXANTÊNICOSDERIVADOS TIOXANTÊNICOS
Z-clorprotixeno
S
N
CH3
CH3
Cl
E-clorprotixeno
Propriedades 
antipsicóticas superiores
CONFORMAÇÃO E
ATIVIDADE BIOLÓGICA
Ácido acetil salicílicoÁcido acetil salicílico
Ligação de H intramolecular:
• reduz liberdade conformacional dos grupos ligados ao anel benzênico
• aumenta acidez do ácido carboxílico
• o coeficiente de partiçãotende a aumentar
Alterações pH dependentes:
• no plasma (pH ~7,4) o AAS estará cerca de 99% ionizado na forma de 
carboxilato, que interage no receptor
Possíveis forças de interação com o receptor
Hipótese de reconhecimento molecular
Interações esquemáticas do AAS no sítio ativo da enzima
O
O
O
O CH3
H O
H
iônica
Ligações de H
Ligações de H
hidrofóbicas
hidrofóbicas
+
sp
+ sc
+ ac
+
-
- sc
- ac
- ap
sp sinperiplanar (sin)
sc sinclinal (gauche)
ac anticlinal
ap antiperiplanar (anti)
Nomenclatura das conformações
Fórmula de 
projeção de 
Newman
Fórmula de 
projeção de 
Newman F
D E
A
BC
F
D
E
A
BC
A
C B
F
ED
H3C O
N
CH3
O CH3
CH3
ACETILCOLINA
N(CH3)3
H H
OAc
HH
N(CH3)3
H H
H
OAcH
Confôrmero antiperiplanar Confôrmero sinclinal
“gauche”
OAc
H H
N(CH3)3
HH
3,74Å
H
AcO H
N(CH3)3
HH
3,31Å
receptores 
nicotínicos
receptores 
muscarínicos
ligantes seletivos 
de receptores 
nicotínicos
nicotina
N
N
H3C
ligantes 
seletivos
de receptores 
muscarínicosmuscarina
OH3C
HO
N(CH3)3
N
H
NH2
HO
HO
HO
H
N
OH
HO
HO
NH2
HO
HO
NH2
OH
serotonina dopamina
adrenalina noradrenalina
Fatores conformacionais e neurotransmissoresFatores conformacionais e neurotransmissores
N
H
NH2
HO
HO
HO
H
N
OH
HO
HO
NH2
HO
HO
NH2
OH
Fatores conformacionais e neurotransmissoresFatores conformacionais e neurotransmissores
serotonina dopamina
adrenalina noradrenalina
catecol catecol
catecol
Ausência de OH
N
H
NH2
HO
HO
HO
H
N
OH
HO
HO
NH2
HO
HO
NH2
OH
serotonina dopamina
adrenalina noradrenalina
Fatores conformacionais e neurotransmissoresFatores conformacionais e neurotransmissores
Ausência de OH –
menor população 
conformacional, 
pois não apresenta 
lig H na cadeia 
lateral
Conformação antiperiplanar da dopaminaConformação antiperiplanar da dopamina
Ligações de H intramoleculares diferenciam as OH m e p da 
unidade catecólica 
Doador de H
Aceptor de H
gauche ou sinclinal
antiperiplanar
Interações 
energeticamente 
relevantes
Grupos que interagem 
com o receptor
As distâncias podem 
representar critério de 
reconhecimento 
molecular pelos 
diferentes subtipos de 
receptores da dopamina
As distâncias podem 
representar critério de 
reconhecimento 
molecular pelos 
diferentes subtipos de 
receptores da dopamina
Conformação predominante
4 confôrmeros antiperiplanares da noradrenalina4 confôrmeros antiperiplanares da noradrenalina
Observar os sítios doadores de H em diferentes posições 
relativas ao plano indicado
H
N
CH3
HO
HO
OH
O N
H
CH3
CH2
OH O H N
O
CH3H3C
H
H
ligação-H
ADRENALINA
PROPRANOLOL conformação ativa
Conformação farmacofóricaConformação farmacofórica
Restrição conformacional - SeletividadeRestrição conformacional - Seletividade
N
CH3
O
O
O H
H
H
H
O
H
H
Ser O
H
Ser O
H
H
O
O
O H N
O
H
CH3H3C
H
H
O
H
Ser O
H
Ser O
H
O
O
Representação esquemática 
da interação da adrenalina e 
do propranolol com o receptor 
ββββ-adrenérgico
Anti-inflamatóriosAnti-inflamatórios
sulindaco Possibilitou a determinação da 
conformação bioativa da 
indometacina
N
COOH
CH3
O
H3CO
Cl
N
COOH
CH3
O
H3CO
Cl
Topologia de Anel
Conformação em sistemas tricíclicos – fármacos anti-esquistossomoseConformação em sistemas tricíclicos – fármacos anti-esquistossomose
hicantonalucantona
Derivados tioxantênicos
hicantona
lucantona
Sistema tricíclico 
completamente planar: 
favorece ligação de H 
entre amina e carbonila
Os anéis aromáticos 
estão ~ 20o afastados do 
plano do anel 
heterocíclico central: 
impossibilita ligação de 
H entre amina e 
carbonila
A cadeia lateral adota 
conformação antiperiplanar 
em relação ao plano do anel 
benzênico ao qual está ligada
COMPOSTOS CÍCLICOSCOMPOSTOS CÍCLICOS
Derivados cicloexânicos: grupos em axial e equatorial
OH
OHCH3
CH3 OH
CH3
OH OH
CH3
OH
CH3
H3C
EFEITO ORTOEFEITO ORTO
A conformação de uma molécula é 
significativamente influenciada pelo efeito de 
grupos funcionais próximos, particularmente 
quando envolve interações estéricas que 
alteram a estabilidade dos diversos confôrmeros 
possíveis
A conformação de uma molécula é 
significativamente influenciada pelo efeito de 
grupos funcionais próximos, particularmente 
quando envolve interações estéricas que 
alteram a estabilidade dos diversos confôrmeros 
possíveis
N
H
CH3
CH3
O
N
Lidocaína – anestésico local e antiarrítmicoLidocaína – anestésico local e antiarrítmico
Duplo efeito orto
Os grupamentos bis-orto-metila introduzem uma “torção” conformacional 
no plano do anel benzênico em relação à cadeia lateral.
Isto introduz uma proteção estérica eficiente à ação de amidases 
plasmáticas
N
H
NN
Cl
O
N
H
NN
O
Cl
N
H
NN
O
Cl
Ligantes pirazola-quinolínicos de receptores benzodiazepínicosLigantes pirazola-quinolínicos de receptores benzodiazepínicos
IC50 (nM)
0,56 3,90 70,0
N
H
NN
O
Cl
O isômero orto-substituído perde a conformação 
ideal para o reconhecimento molecular pelo 
receptor, uma vez que o confôrmero mais estável 
resulta da descoplanaridade do anel clorado com 
o núcleo pirazolona
Predominância de conformação torcida
Interações estereoeletrônicas desestabilizantes
Cl
Cl
N
HN
H
N
N
HN
H
NCl
Cl
CLONIDINACLONIDINA
Atividade 
hipotensora
ED50 (mg.Kg-1)
0,1 3,00
Os anéis aromáticos estão 
perpendiculares entre si
Duplo efeito orto
Efeitos eletrônicos de halogênios
O
N
H
X
Inibição da monoaminooxidase (MAO)
IC50 (nM) 
H 1200
Br 200
CF3 100
SO2CF3 27
O
N
H3C R1
R2
R1 R2 IC50 (nM)
CH3O CH3O 2876
H Cl 115
Cl Cl 75
Bloqueio da recaptação de dopamina in vitroBloqueio da recaptação de dopamina in vitro
N
N
H3C
O
R3
R1
R2 R1 R2 R3 IC50 (nM)
Ro5-3464 H H H 700
Ro5-5115 H Cl H 54
Diazepam H H Cl 72
Ro5-6900 Cl H Cl 11
Ro5-4864 H Cl Cl 3
Derivados benzodiazepínicosDerivados benzodiazepínicos