RESUMO AULA 5

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RESUMO AULA 5
Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)
Linfócitos B se ligam diretamente antígeno.
Linfócitos T reconhecem o complexo formado por um peptídeo + MHC.
O MHC serve para que os linfócitos T respondam corretamente. O MHC é responsável por apresentar antígenos para os linfócitos T, antígenos provenientes de diversos compartimentos celulares.
Linfócitos T citotóxicos (CD8)- matam as células infectadas – MHC apresentam antígenos encontrados no compartimento citosólico.
Linfócitos T auxiliares (CD4) – MHC apresentam antígenos provenientes de vesículas (fagolisossomos).
MHC classe I – MHC I – presente em TODAS as células nucleadas; apenas as hemácias (células anucleadas não possuem MHC I. São compostos por uma cadeia α e uma cadeia β microglobulina que dá estabilidade para a molécula de MHC, a cadeia α é formada por três domínios, α1, α2 e α3. O TCR (receptor do linfócito T) liga-se entre os domínios α1 e α2 da cadeia α, essa ligação é feita pela interação de aminoácidos do peptídeo com aminoácidos da fenda do MHC I (a fenda localiza-se entre α1 e α2). 
 
MHC classe II – MHC II – presente nas células apresentadoras de antígenos (APCs) = macrófagos, células dendríticas e linfócitos B. Formada por duas cadeias, α e β, inseridas na membrana plasmática. Cada cadeia é formada por dois domínios, α1 e α2, β1 e β2. A ligação do peptídeo ocorre entre os domínios β1 e α1.
 
Propriedades importantes do MHC – intenso polimorfismo entre os indivíduos de uma população. Apenas gêmeos idênticos univitelinos possuem o mesmo MHC. A variedade não protege os indivíduos em si, mas protege a população, se toda a população tivesse a mesma molécula de MHC, um vírus que mutasse e conseguisse ultrapassar a barreira imunológica dizimaria a população inteira.
O que faz com que a população tenha tantas variantes?
O MHC é produzido por um número maior de genes;
Genes são altamente polimórficos, ou seja, possuem muitos alelos diferentes;
A herança dos genes do MHC é Co-dominante, os genes provenientes dos dois genitores (pai e mãe são expressos);
Existem 3 genes que codificam MHC classe I, os genes A, B e C.
Existem 3 genes que codificam MHC classe II, os genes DP (α ou β), DQ (α ou β) e DR (α ou β).
O polimorfismo ocorre nas fendas de ligação de peptídeo MHC I α1 e α2 e no resíduo β no MHC II.
Processamento e Apresentação de Antígenos
MHC I – compartimentos citosólicos
Proteasomas são complexos multiprotéicos cilíndricos que degradam proteínas marcadas com ubiquitinas, gerando peptídeos de, aproximadamente, 8 aminoácidos, tamanho pequeno o suficiente para se encaixarem na fenda do MHC.
Células imunológicas, quando ativadas por IFN-γ têm sua capacidade de processar proteínas aumentada – formação de imunoproteasomas.
A proteína Tap 1 e2, localizadas na porção hidrofóbica da membrana plasmática do retículo endoplasmático rugoso (RE), forma uma canal de entrada para os peptídeos adentrarem no lúmen do RE. Os peptídeos, no interior no RE, ligam-se à fenda do MHC, tornando-o estável. O complexo peptídeo + MHC é, então transportado para a superfície celular.
Vírus conseguem interferir nessa maquinaria de apresentação de antígeno, alguns da herpes, por exemplo, bloqueiam a entrada do peptídeo no RE. Outros vírus degradam a molécula do MHC.
MHC II – leva à superfície, peptídeos originados de organismo fagocitados.
Lisossomas contém proteases e outras enzimas que quebram as pontes dissulfídicas das proteínas.
A molécula do MHC de classe II é sintetizada de em uma conformação não estável. A cadeia variante, além de prover estabilidade para a molécula de MHC, bloqueia a fenda de ligação do peptídeo. A cadeia HLA-DM, também faz parte do complexo do MHC. Uma vesícula contendo esse complexo é transportada pela célula. O endossoma é a vesícula formada após a fagocitose e contém o patógeno ingerido em seu interior, o endossoma funde-se a lisossomas formando o fagolisossoma. O fagolisossoma, por sua vez, funde à vesícula que contém o complexo MHC: a cadeia variante é clivada, mas sua porção CLIP continua a bloquear a fenda de ligação do peptídeo. O CLIP é deslocado pela HLA-DM. O peptídeo degradado no fagolissoma insere-se na fenda e a vesícula secretória expressa o MHC II na superfície celular.
Lembrando que TODAS as células nucleadas têm MHC classe I, então a todo momento estamos apresentando antígenos, mas isso não significa que estejamos toda hora infectados, porque o peptídeo, na maioria das vezes, é um peptídeo próprio.
APCs = células apresentadoras de antígenos, suas funções são:
Englobar o antígeno;
Processar proteínas em pequenos peptídeos;
Apresentar esses peptídos via MHC;
Ativar linfócito T naive (virgem);
Além disso, sinais coestimuladores (produzidos por células ativadas) são fundamentais os linfócitos T naive se ativem. Após identificar, englobar, processar o patógeno em peptídeos, as APCs precisam migrar do tecido para os órgão linfóides secundários (linfonodos e baço) através da linfa.
As células apresentadoras de antígeno saem do tecido e pela, através da linfa, atingem os linfonodos. A linfa drenada do tecido entra no linfonodo pela veia aferente. Tudo o que é drenado do sangue é levado para o baço. Nas mucosas, a drenagem é feita de forma particular por células dendríticas e células M.
Somento nos linfonodos secundários ocorre a efetiva apresentação de antígeno e ativação do linfócito T. O primeiro sinal para ativar linfócito T consiste no complexo TCR + MHC – se não houver a presença de moléculas coestimuladoras, por mais que o MHC se encaixe no TCR, a cascata de reação não vai para frente. Se há moléculas coestimuladoras, a via segue em frente.
CD1 – é uma via de MHC não clássica, pouco conhecida, que não apresenta peptídeos e sim, lipídeos. Os peptídeos são apresentados sempre via MHC I ou II e, linfócitos T apenas reconhecem peptídeos. Os linfócitos T que reconhecem lipídeos (células NKT) tem antígenos apresentados, não pelo MHC, mas por CD1.
Apresentação Cruzada (Cross Presentation) - A célula pode apresentar antígenos virais (citosólicos) via MHC II. Do mesmo modo, organismos fagocitados podem escapar para o citoplasma e entrar na via de apresentação do MHC I.
Autofagia – processo de proteção celular – em caso de estresse ou dano físico, a célula começa a ingerir a si mesma. Ela pode morrer ou fazer isso para reciclar organelas. Os autofagossomos (LC3), vesículas endossômicas formadas por partes da própria célula, fundem-se com o fagolisossoma e pode apresentar antígeno via MHC II.