Doenças Autossômicas Dominantes

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Doenças Autossômicas Dominantes
Aluno: Marcio Panato
Acondroplasia:
Gene/Lócus: FGFR3 / 4p16.3.
Características: Membros Longos, Tronco longo e estreito, Megaloencefalia, Hiperlordose Lombar.
Causa Molecular: Mais de 97% dos pacientes com acondroplasia apresentam a mesma mutação, uma transição G á A no nucleotídeo 1138 do cDNA, levando a substituição de uma glicina por arginina no domínio transmembranar do receptor do fator de crescimento fibroblástico 3, essa substituição faz com que o FGFR3 ( responsável pela síntese do receptor 3 ) tenha um ganho de função , causando ativação do gene independente do ligante, resultando em diminuição da ossificação endocondral, inibição da proliferação de condrócitos na cartilagem de crescimento e diminuição da hipertrofia celular e da produção de matriz cartilaginosa.
Tratamento: Não há tratamento curativo, mas deve enfocar na antecipação, e no caso das complicações, tratamento com GH e alongamento cirúrgico das pernas.
Risco de herança: doença	autossômica	dominante com penetrância completa.
Retinoblastoma:
Gene/Lócus: RB1 / 12q14.2
Características: É diagnosticada geralmente na infância (1 a 3 anos de vida), leucocoria (olho branco na foto com flash), estrabismo, deterioração visual, conjuntivite, massa branca dentro do olho, aumento da probabilidade de desenvolver um câncer.
Causa Molecular: O Gene RB1, supressor tumoral produz a proteína pRb, que ajuda às células a desacelerarem seu crescimento. Cada célula tem normalmente dois genes RB1. Enquanto uma célula da retina tem pelo menos um gene RB1 que funciona como deveria, não vai formar um retinoblastoma. Mas, quando ambos os genes RB1 são mutados ou ausentes, uma célula pode crescer sem controle, levando a outras alterações genéticas, que por sua vez podem tornar-se células cancerígenas (Mutação germinativa ou somática, promove desacetilação de histonas, modificação	de cromatina	associada com o silenciamento do gene).
Tratamento: O retinoblastoma é fatal se não for tratado. Com terapia apropriada, 80 a 90% dos pacientes ficam livres da doença cinco anos após o diagnóstico. Tipos de tratamento: enucleação, radioterapia, crioterapia, foto-coagulação e quimioterapia.
Risco de herança: doença	autossômica	dominante com penetrância reduzida.
Síndrome de Marfam:
Gene/Lócus: FBN1 / 15q21
Características: Começa a apresentar sintomas na infância, estrutura desproporcionalmente alta, anomalias esqueléticas, prolapso da valva mitral, dilatação e ruptura da aorta, pneumotórax espontâneo, ectasia lombossacra dural, estrias na perna e hérnias recorrentes, deslocamento da retina, glaucoma, catarata ICC e escoliose.
Causa Molecular: O gene FBN1 codifica a fibrilina, glicoproteína essencial para a formação de fibras elásticas do tecido conjuntivo, quando o gene é mutado o gene não codifica a glicoproteína corretamente, e com a fibrilina deficiente os ligamentos e as artérias tornam-se flácidos, essa flacidez leva a hipermobilidade articular e uma perda na contenção do crescimento dos ossos, desta forma eles crescem demais e deformam-se. Por sua vez, o ligamento de sustentação do cristalino frágil, leva a mobilidade da lente, podendo até romper. No coração o sangue sai com muita força e dilata a aorta.
Tratamento: Não há tratamento curativo. Correções cirúrgicas cardíacas, oftálmicas, e ortopédicas podem ocorrer.
Risco de herança: Doença autossômica dominante com expressividade variável.
Doença de Huntington:
Gene/Lócus: HD / 4p16
Características: A idade média de aparência de anomalias é de 35 a 44 anos, é um distúrbio neurodegenerativo progressivo, causa perda da coordenação motora, distonia, coreia e demência. Nos estágios finais a incapacidade motora torna os pacientes dependentes dos outros.
Causa Molecular: O produto do gene HD, a proteína huntingtina, é expressa de forma desconhecida, mutações no HD geralmente resultam da expansão de uma sequência de repetição de CAG (alelos normais possuem de 10 a 26 repetições, enquanto o mutante mais de 36). A proteína mutante leva a degeneração dos gânglios basais causando os distúrbios motores, e também é responsável por desequilíbrios metabólicos no hipotálamo que explica alterações metabólicas e aumento do apetite.
Tratamento: Não há tratamento curativo. A terapia é focada em cuidados de apoio e tratamento farmacológico dos problemas comportamentais e neurológicos.
Risco de herança: Doença autossômica dominante com penetrância (material consta incompleta, vários artigos dizendo completa)
Neurofibromastose:
Gene/Lócus: NF1/ 17q11
Características: É um distúrbio multissistemico, com anomalias neurológicas, musculoesqueléticas, oftalmológicas e dermatológicas e uma predisposição a neoplasias (Manchas café com leite, Nódulos de 
Lish, Neufibromas Cutâneos, Glioma ótico, Lesoes Osseas Especificas)
Causa Molecular: O gene da NF1 está localizado na região pericentromérica do cromossomo 17(17q11.2), possui 60 éxons arranjados em 350 kb do DNA e codifica a proteína neurofibromina.3
Essa proteína é homóloga às proteínas ativadoras da função GTPase que aceleram a hidrólise da proteína p21 ras-GTP para p21 ras-GDP, ou seja, passando da forma ativa para a inativa. Mutações nesse gene alteram a estrutura original da proteína neurofibromina, impedindo a inativação da p21 ras-GTP, o que resulta em excesso de sinais mitogênicos para a proliferação celular favorecendo o aparecimento de lesões neoplásicas.
Tratamento: Não há tratamento curativo. Terapia focada no tratamento sintomático. Neurofibromas podem ser removidos cirurgicamente.
Risco de Herança: Doença autossômica dominante com penetrância completa