Benzodiazepínicos, Buspirona, Barbitúricos, Zolpidem

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1. Compreender o ciclo vigília-sono 
O ciclo sono-vigília é um ritmo circadiano, isto é, em condições naturais este ritmo apresenta sincronização com fatores ambientais e oscila com um período de 24 horas.
O sono normal é constituído pela alternância dos estágios REM e NREM. O sono NREM é caracterizado pela presença de ondas sincronizadas no eletroencefalograma e pode ser subdividido em quatro fases: estágio 1, 2, 3 e 4 (3 e 4 equivalem ao sono de ondas lentas ou sono delta). O eletroencefalograma (EEG) de sono REM é caracterizado por ondas dessincronizadas e de baixa amplitude. A sincronização-dessincronização das ondas do EEG do sono NREM-REM e vigília é conseqüência da atividade neural nos circuitos tálamo-corticais (núcleos reticulares do tálamo e córtex cerebral), decorrentes da interação entre os núcleos monoaminérgicos e colinérgicos do tronco encefálico. O conjunto dessas cinco fases forma um ciclo que se repete de seis a oito vezes por noite de sono normal. Outros parâmetros, como fluxo aéreo, oximetria de pulso, registro de eletrocardiograma, além de movimentos de tórax, abdome e pernas, podem ser monitorizados. Quando fazemos o registro durante a noite de todos ou parte dos parâmetros citados acima, denominamos o exame de polissonografia. 
2. Compreender o distúrbio do sono 
DSM-5: Os transtornos do sono-vigília abrangem 10 transtornos ou grupos de transtornos: transtorno de insônia, transtorno de hipersonolência, narcolepsia, transtornos do sono relacionados à respiração, transtorno do sono-vigília do ritmo circadiano, transtornos de despertar do sono não REM (rapid eye movement – movimentos rápidos dos olhos), transtorno do pesadelo, transtorno comportamental do sono REM, síndrome das pernas inquietas e transtorno do sono induzido por substância/ medicamento. Geralmente, os indivíduos com esses tipos de transtorno apresentam-se com queixas de insatisfação envolvendo a qualidade, o tempo e a quantidade de sono. O sofrimento e o prejuízo resultantes durante o dia são características centrais compartilhadas por todos esses transtornos.
A Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono (ICSD) (American Sleep Disorders Association, 1997) é um dos sistemas classificatórios mais utilizados na literatura especializada, incluindo quatro grupos organizados em subgrupos: dissonias, parassonias, distúrbios do sono associados a alterações médicopsiquiátricas e distúrbios do sono propostos.
Dissonias são transtornos primários relacionados à iniciação ou manutenção do sono ou à sonolência excessiva, com distúrbios na qualidade, quantidade ou regulação de ritmo do sono (American Psychiatry Association - APA, 1994). As dissonias formam o maior grupo dentre os transtornos do sono, com 34 distúrbios subdivididos em distúrbios intrínsecos, extrínsecos e relacionados ao ritmo circadiano.
Parassonias são alterações comportamentais ou fisiológicas que ocorrem em diferentes momentos do sono e formam o segundo maior grupo de transtornos do sono, com 24 distúrbios subdivididos em quatro subgrupo.
Distúrbios do sono relacionados a alterações médico-psiquiátricas- Esses distúrbios reúnem 19 transtornos associados a doenças mentais ou neurológicas e outras afecções médicas.
Distúrbios do sono propostos são aqueles que englobam síndromes heterogêneas sem requisitos para definições específicas, como sono curto, sono longo, hiperidrose do sono e síndrome do engasgue no sono.
3. Classificar os ansiolíticos (benzo, não benzo e hipnóticos) 
Benzodiazepínicos: diazepam, alprazolam, bromazepam,oxazepam 
Azapironas: buspirona 
Carbamatos de propanodiol: meprobamato (ansiolítico menos potente) 
Betabloqueadores: propranolol 
Anti-histamínicos: hidroxizina 
 4. Sobre os benzodiazepínicos, compreender o mecanismo de ação, farmacocinética, reações adversas e interações medicamentosas. 
Mecanismo- A ação desse grupo de substâncias se caracteriza pela ação no sistema de neurotransmissão do ácido gama-amino-butírico (GABA), que é o principal sistema de neurotransmissão inibitória do SNC. O principal mecanismo de ação dessas substâncias se caracteriza pela ligação em receptores localizados no complexo GABAA. A ação dessas substâncias com receptores localizados no complexo GABAA, direta ou indiretamente, abrem o canal de cloro com conseqüente influxo do anion para dentro do neurônio e conseqüente hiperpolarização da célula (aumentam a frequência de abertura dos canais e não a quantidade de cloro) 
Farmacocinética- Os BZD são bem absorvidos pela via oral (VO) e têm biodisponibilidade de 80-100% [2,5,8] (QE-C), exceto o midazolam que apresenta biodisponibilidade inferior (50%), quando usado por VO, devido à presença da enzima 3A5 do citocromo P450 no intestino. São drogas que apresentam nível sérico máximo de 30 minutos a 8 horas, dependendo do fármaco, porém nem sempre o pico plasmático representa o tempo de efeito clínico. [2] (QE-C) Apenas o lorazepam e o midazolam podem ser administrados pela via intramuscular (IM); para os demais, incluindo o diazepam, a via IM exibe absorção errática, como já referido. Por terem alta lipossolubilidade, os BZD atravessam a barreira hematoencefálica com facilidade e chegam ao cérebro facilmente. [2,6] (QE-C).
 Os BZD têm, em geral, metabolismo hepático preferencial, através de oxidação pelas enzimas do citocromo P450 3A4, 3A5, 2B6, 2C9, 2C19 e 1A2. Apenas o lorazepam e o oxazolam sofrem metabolismo extra-hepático por se conjugarem a glicuronídeos, sendo, por isso, preferidos em pacientes com diminuição da função hepática. Diazepam, clordiazepóxido e flurazepam são metabolizados nos dois mecanismos descritos acima, hepático e extrahepático. A meia vida dos BZD varia de ultracurta a longa, em função da substância em si e da ação de seus metabólitos ativos.
RAM- Os BZD são drogas que agem em curto prazo e, em geral, têm boa tolerabilidade, mas podem causar problemas como sedação, disfunção cognitiva, depressão respiratória, alterações psicomotoras (fala disártrica, marcha atáxica), depressão e dependência química. [14] (QE-C) Vale ressaltar também que, indivíduos que usam de maneira abusiva podem ter prejuízos sociais com altos custos financeiros de acordo com seu poder aquisitivo.
Interações- 
Substâncias que inibem o metabolismo dos BDZ, aumentando seu efeito - cimetidina, omeprazol, isoniazida, beta-bloqueadores, anticoncepcional oral, dissulfiram.
Substâncias que aumentam o metabolismo dos BDZ, diminuindo sua eficácia - difenilhidantoína, rifampicina e uso crônico de fenobarbital.
Depressores do sistema nervoso central potencializam o efeito sedativo - barbitúricos, álcool.
Substâncias anti-histamínicas + BDZ - podem aumentar a sedação.
Substâncias anti-hipertensiva + BDZ - podem ocorrer um aumento do efeito de hipotensão.
Substâncias antiácidas e anticolinérgicos diminuem a absorção dos BDZ.
Os BDZ aumentam os níveis plasmáticos de digoxina, podendo haver intoxicação digitálica. 
5. Sobre os não BDZ (zolpidem, zolpiclona e zaleplona) compreender o mecanismo de ação de cada um deles. 
Zolpidem- O hemitartarato de zolpidem é um agente hipnótico pertencente ao grupo das imidazopiridinas. Estudos experimentais demonstraram que hemitartarato de zolpidem promove um efeito sedativo em doses muito inferiores àquelas necessárias para obtenção de um efeito anticonvulsivante, relaxante muscular ou ansiolítico. Esses efeitos são devidos a uma atividade agonista seletiva sobre um receptor GABAÔMEGA, que modula a abertura do canal de cloro. O hemitartarato de zolpidem é um agonista preferencial da subclasse de receptores ômega 1 (BZD1). No homem, o hemitartarato de zolpidem encurta o tempo de indução ao sono, reduz o número de despertares noturnos e aumenta a duração total do sono, melhorando sua qualidade. Esses efeitos estão associados a um perfil eletroencefalográfico específico, diferente daquele observado com as benzodiazepinas. Estudos em laboratório de sono mostraram que hemitartarato de zolpidem prolonga o estágio II do sono bem como os estágios de sono profundo (IIIe IV). Na dosagem recomendada, o hemitartarato de zolpidem não possui efeito sobre a duração total do sono paradoxal (fase REM).
Zopiclona- A zopiclona é um agente hipnótico do grupo das ciclopirrolonas que apresenta as seguintes propriedades farmacológicas: hipnótica, sedativa, ansiolítica, anticonvulsivante e miorrelaxante. Estes efeitos estão relacionados à ação agonista específica nos receptores centrais pertencentes ao complexo macromolecular do GABAA, modulando a abertura dos canais de cloreto. IMOVANE reduz o tempo de início do sono e a frequência dos despertares noturnos, aumenta a duração do sono e melhora a qualidade do sono e do despertar. Nas doses estudadas e recomendadas os efeitos da IMOVANE estão associados ao perfil eletroencefalográfico específico que difere dos benzodiazepínicos. Em pacientes que sofrem de insônia, a zopiclona diminui o estágio I e aumenta o estágio II, enquanto mantém ou prolonga os estágios de sono profundo (III e IV) e o sono paradoxal.
Zaleplona- NÃO POSSUI MAIS REGISTRO NA ANVISA/ CANCELADO
6. Compreender mecanismo de ação e principais indicações da Buspirona. 
É indicado no tratamento de distúrbios de ansiedade, como o transtorno de ansiedade generalizada e no alívio em curto prazo dos sintomas de ansiedade, acompanhados ou não de depressão.
Mecanismo de ação- É sabido que a buspirona tem alta afinidade pelos receptores serotoninérgicos do subtipo 5-HT1A e que não interage com receptores benzodiazepínicos ou GABAérgicos (Erhorn, 2008). Atualmente, têm-se duas hipóteses sobre o mecanismo de ação da buspirona ao agir como agonista parcial dos receptores 5-HT1A, a saber: primeiramente, interagindo com os receptores présinápticos somatodendríticos diminuindo a frequência de excitação dos neurônios serotoninérgicos pré-sinápticos; e/ou atuando como agonista parcial nos receptores póssinápticos, competindo com a serotonina por esses receptores, consequentemente, diminuindo a ação da buspirona (Andreatini et al., 2001). 
Além disso, a buspirona produz um aumento na densidade dos receptores D2 no corpo estriado de ratos adultos, com forte possibilidade de interação entre os sistemas serotoninérgico e dopaminérgico (Lima et al., 2002). Estudos farmacológicos em nível molecular evidenciam essa interação e indicam que outros sistemas de neurotransmissores podem estar envolvidos no seu mecanismo de ação (Taylor et al., 1985). A buspirona também promove alterações sobre o sistema dopaminérgico nigroestriatal e mesolímbico, serotoninérgico na rafe e noradrenérgico no locus coeruleus (Riblet et al., 1984). Ao interagir com o sistema dopaminérgico pode tanto facilitar quanto dificultar a neurotransmissão dopaminérgica (Riblet et al., 1982); essa hibridez dificulta muitas vezes a interpretação de dados obtidos em estudos experimentais
7. Sobre os barbitúricos, compreender mecanismo de ação, principais fármacos da classe, efeito hipnótico, indicações e efeitos adversos. 
Mecanismo de ação- O mecanismo de ação dos barbitúricos é semelhante ao dos Benzodiazepínicos, atuam aumentando a atividade do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico – GABA, que induz a inibição do Sistema Nervoso Central (SNC), causando a sedação. Possuem, portanto, ação depressora do SNC, levando a diminuição do metabolismo cerebral, do consumo de oxigênio, do fluxo sanguíneo cerebral, com consequente diminuição da pressão intracraniana, efeito benéfico em determinadas situações clínica. 
Os barbitúricos potencializam as correntes de cloreto induzidas por GABA, prolongando os períodos de surto de abertura de canal, em vez de aumentar a frequência desses surtos como acontece com os benzodiazepínicos. 
Principais fármacos- Amobarbital, fenobarbital, butabarbital, mefobarbital, Metoexital, Tipoental.
Efeito hipnótico- 
Indicações- Os barbitúricos têm sido usados há muito tempo como ansiolíticos e hipnóticos. Hoje em dia as benzodiazepinas suplantaram largamente os barbitúricos para essas finalidades, uma vez que têm menos potencial para overdose fatal. Barbitúricos como o tiopental ainda são amplamente usados em anestesias cirúrgicas. 
O barbitúrico fenobarbital é usado como anticonvulsivante em pessoas que sofrem desordens que provocam convulsões. Ele também tem sido utilizado no tratamento de delirium tremens (tipo de psicose) durante a desintoxicação de álcool, porém benzodiazepinas são consideradas mais seguras e são mais usadas. Os barbitúricos fenobarbital e metilfenobarbital são usados por duas principais razões: durante a noite para tratar insônia, e durante o dia como sedativo no tratamento de tensão e ansiedade.
Efeitos adversos- 
8. Interações medicamentosas e reações adversas do hidrato de cloral.
O hidrato de cloral é um efetivo agente hipnótico e sedativo, sem efeito de analgésico, de uso oral ou retal. A dose hipnótica pode ser alcançada com 40 a 75 mg/kg, com mínima depressão respiratória, enquanto que o efeito sedativo pode ser obtido com doses menores. Seu efeito mantém-se por 6 a 8 horas. Mesmo causando mínimo comprometimento respiratório, nunca deve ser administrado para uso domiciliar, pois há relato de morte relacionado ao uso fora do ambiente hospitalar. Uma de suas grandes desvantagens é seu lento início de ação, o que limita seu uso em emergências e UTIs. Entretanto, pode ser útil como agente sedativo suplementar na criança submetida à ventilação mecânica (especialmente, quando desenvolvem tolerância a outros sedativos) ou, ainda, como indutor do sono noturno. Pode ser utilizado ainda em pacientes hospitalizados com pertussis (coqueluche) que apresentem crises graves de tosse e cianose. Nestas situações, deve-se ter especial cuidado em não induzir à hipersedação. 
O hidrato de cloral tem efeito cumulativo, podendo, nesta condição, induzir à bradicardia, à sedação profunda e à severa depressão respiratória. A irritação gástrica pode ser um problema em algumas crianças que utilizam o hidrato por via oral, sendo contra-indicado o seu uso em pacientes com risco ou presença de sangramento digestivo. Doses tóxicas produzem depressão respiratória e alteração na contratilidade cardíaca, além de ser utilizado com cuidado nas crianças com broncoespasmo intenso