Hematotoxicologia: Efeitos de Xenobióticos no Sangue

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HEMATOTOXICOLOGIA
Alterações hematológicas nas intoxicações
Hematotoxicologia
• Estudo de efeitos adversos de produtos químicos exógenos (xenobióticos) 
no sangue e nos tecidos formadores de sangue (hematopoiese).
• Alterações de 
• Eritrócitos  hipóxia
• Plaquetas  hemorragias
• Leucócitos  infecções
• Anemia aplásica (pancitopenia) induzida por xenobiótico: risco de morrer. 
Hipoplasia de medula óssea  Reticulocitopenia Anemia.
• Agranulocitose Parada de maturação em Promielócitos.
• Trombocitopenia ↓produção ou ↑destruição.
• Leucemias: neoplasias malignas de células da medula óssea. 
Medula óssea  Sangue  Tecido
Eritrócito: 120 dias Relação G / E = 2 – 3 / 1
Plaqueta: 7-10 dias
Neutrófilos: horas  2-3 dias (SG: 50-70% das células precursoras da MO) 
Parênquima
Estroma
Linfohematopoiese
•Células parenquimatosas se multiplicam e diferenciam 
sob ação de citocinas e quimiocinas específicas em 
íntima relação com a matriz extracelular e células 
estromais: esse é o microambiente da medula óssea, 
indutor da hematopoiese.
•Cada linhagem é apoiada em um nicho específico. 
Citocinas e quimiocinas específicas orientam um 
particular progenitor celular para o nicho apropriado.
Elevadíssima proliferação celular
Grande sensibilidade a agentes antimitóticos, citorredutores
e agentes tóxicos ambientais
NK
LT
TP
LB
Mo Ba
Eo
N
Erit.
Plaq.
Células-Tronco Hematopoéticas (Haemopoietic stem cells) - MEDULA ÓSSEA
Pz
Hematopoese STEM CELL = Célula-tronco = Célula estaminal 
Toxicidade
• Primária
• Um ou mais componentes do 
sangue são afetados.
• Exemplo: fármacos
• Secundária
• Consequência de outros efeitos 
teciduais ou perturbações 
sistêmicas.
• Exemplo: lesão renal ↓EPO
Eritrócitos
• Transporte de O2 dos pulmões para os tecidos: Hemoglobina (Hb).
• Carreadores ou depósito para fármacos e toxicantes.
• Xenobióticos podem afetar sua produção, função e sobrevida.
• Mais comum: anemia (diminuição da massa de Hb circulante).
• Às vezes: aumento da massa de Hb / eritrocitose, por afetarem a afinidade 
da Hb pelo oxigênio.
• Deposição de ferro nas mitocôndrias, com dano (intoxicação por Pb).
Ciclo de vida do Eritrócito
Medula Óssea
(Produção)
ERITROPOETINA 
(RIM)
BAÇO
Reticulócito
Eritrócito
maduro
Hemólise
Perdas (Hemorragias)
120 dias
Destruição
Sequestro
(esplenomegalia)
Esferócito
Ferro
Vit. B12
Ácido fólico
KLAASSEN, Curtis D., WATKINS III, John B. Fundamentos em Toxicologia de Casarett e Doull (Lange). AMGH, 
01/2012. [Minha Biblioteca].
Sideroblastos
Xenobióticos e anemia sideroblástica (microcítica)
• Cloranfenicol
• Isoniazida
• Etanol
• Intoxicação por chumbo
• Quelação Deficiência de cobre
• Cicloserina
• Pirazinamida
• Intoxicação por zinco
Xenobióticos e Anemia macrocítica
• Antimetabólitos
• Etanol
• Ácido para-amino-salicílico
• Zidovudina
• Sulfasalazina
• Neomicina
• Colchicina
• Fenobarbital
• Fenitoína
• Carbamazepina
• Colestiramina
• Primidona
• Omeprazol
• Triantereno
Fármacos  Aplasia medular (Anemia normocítica)
• Alopurinol
• Anfotericina B
• Azidotimidina (AZT)
• Carbamazepina
• Cloranfenicol
• Clordiazepóxido
• Clorpropamida
• Clorpromazina
• Cimetidina
• Diclofenaco, Indometacina
• Ecstasy (MDMA)
• Isoniazida
• Meticilina
• Sulfonamidas
Agentes tóxicos  Anemia aplásica (normocítica)
• Benzeno
• Tetracloreto de carbono
• Clordano
• Dinitrofenol
• Paration
Alterações na ligação-dissociação Hb – O2
• Oxidação do Fe++ do grupo HEME para Fe+++ forma metemoglobina.
• Metemoglobina não é capaz de ligar e transportar O2.
• Eritrócito normal: oxidação é reversível.
• Falhas no mecanismo metemoglobinemia.
• Níveis < 10% meta-Hb: assintomáticos.
• Metemoglobinemia hipóxia tecidual morte.
Curva de dissociação da Hemoglobina
Xenobióticos associados a metemoglobinemia
• Fármacos
• Azul de metileno (doses elevadas)
• Benzocaína, Lidocaína, Prilocaína, EMLA
• Dapsona e Sulfonamidas
• Fenazopiridina (Pyridium® , Urovit® )
• Nitratos e nitritos
• Primaquina
• Agentes tóxicos ambientais
• Corantes e derivados de anilina
• Fenacetina
• Nitrito de butila
• Aditivos da gasolina
• Nitrobenzeno, Nitroetano
• Nitroglicerina, Nitrotolueno e 
Trinitrotolueno
• Óxido nítrico ( Arginina)
Anemias hemolíticas
• Não imunes
• Malária
• Sulfas
• Hidreto de Arsênio (Arsina)
• Imunomediadas
• Penicilina
• Quinidina
• Alfametildopa
Leucócitos
• “Pool circulante” + “Pool marginal”.
• Elevado índice de proliferação, vida média curta.
• Precursores muito suscetíveis a xenobióticos.
• Células-tronco: proliferação mais lenta, menos afetadas.
• Dose e tempo de exposição são importantes.
• Etanol e glicocorticoides prejudicam a fagocitose.
• Heroína e opiáceos prejudicam a produção de superóxidos.
Neutropenia tóxica idiossincrásica
• Agranulocitose: Neutrófilos < 500/microlitro.
• Infecção iminente.
• Melhora com a interrupção da exposição.
• Mecanismos imunomediados ou não.
• CLOZAPINA – antipsicótico utilizado no tratamento da esquizofrenia:
• Até 5% de casos de agranulocitose, principalmente nas primeiras 18 semanas 
de tratamento.
• Farmacovigilância: acompanhamento com hemograma semanal no início do 
tratamento. Depois, mensalmente durante todo o tratamento.
Leucemogênese tóxica
• Quimioterápicos (alquilantes, inibidores da topoisomerase).
• Benzeno.
• Radiação.
Plaquetas
• Diminuição da produção  Plaquetopenia
• Diminuição da sobrevida  Plaquetopenia
• Não imune
• Imunomediada
• Alterações da função plaquetária
• Adesão
• Agregação
• Aspirina inibe ciclo-oxigenase  diminui agregação
• Utilizada em clínica para reduzir risco de obstrução arterial.
• Pode levar a sangramentos.
• Suspender 5 a 7 dias antes de procedimento cirúrgico maior.
Anticoagulantes com ação na hemostasia
• Warfarina (Varfarina)
• Para tratamento e prevenção de trombose
• Ação anti-vitamina K.
• Necessário controle rigoroso – risco de sangramento em superdosagem!
• Superdosagem = intoxicação!
• Não deixar ao alcance de crianças!
• Não pode ser utilizado na gestação: anomalias congênitas em até 30%.
• Heparina: Uso injetável, hospitalar ou ambulatorial, sob prescrição 
médica e controle rigoroso, para tratamento e prevenção de 
trombose.