ANTINEOPLÁSICOS 2018 FAR DECA Copia

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Disciplina de Farmacologia
Medicamentos 
Antineoplásicos
O que é o Câncer?
Câncer é uma patologia caracterizada
pela multiplicação e disseminação
descontrolada de formas anômalas de
células do próprio corpo.
Mutações no DNA devido a
Substâncias químicas ambientais
Substâncias alimentares
Agentes físicos: Radiação
Poluição
Participação viral
O que causa o câncer?
 Proliferação descontrolada
 Desdiferenciação e perda da função
 Poder de Invasão
 Metástases
Ciclo celular
Apoptose
Angiogênese
Patogênese da célula tumoral
(1ºlocal) antineoplásicos
(2º local) antineoplásicos
Fase repouso
Não proliferativa
S- síntese de DNA M- Mitose
COMPARTIMENTO DAS CÉLULAS DE 
UM TUMOR SÓLIDO
Compartimento A: células em divisão, estão continuamente no
ciclo celular (alvo p/ medicamentos)
Compartimento B: células em repouso que não estão se
dividindo, mas que são potencialmente capazes de fazê-lo (fase
Go ) PROBLEMA !!
Compartimento C: células que não se dividem mais mas que
dão volume ao tumor.
Nomenclatura dos Tumores
• A nomenclatura depende do local de origem:
Carcinomas- Tumores maligno de células 
epiteliais
Adenomas- Tumores de células epiteliais 
secretoras ( benignos)
- Adenocarcinoma - quando malignas
Fibroma- Originado de fibroblastos
Osteoma- Originado de osteoblastos
Condroma- Originado de células e cartilagem
Sarcoma- Tumores malignos de tecido conjuntivo 
Leucemias
Doença maligna dos glóbulos brancos (leucócitos), de origem, na
maioria das vezes, não conhecida. Ela tem como principal característica o
acúmulo de células jovens (blásticas) anormais na medula óssea que
substituem as células sanguíneas normais.
Crianças: leucemia linfóide aguda (ou linfoblástica)
Adultos: leucemia mielóide aguda
Principais Sintomas:
• Anorexia;
• Aumento do baço e fígado;
• Dor óssea ou nas articulações;
• Palidez;
• Manchas arroxeadas;
• Hemorragias não ligados a traumas e febre;
• Febre.
Tipos de Câncer
Tipos de Câncer
Linfomas
É denominado linfoma todo tipo de câncer que afeta o sistema
linfático. O sistema linfático é constituído por gânglios interligados pelos
vasos linfáticos que atuam na defesa do organismo contra infecções. O
tumor tem início quando há uma multiplicação desordenada das células do
sangue relacionadas ao sistema imunológico (linfócitos).
Principais Sintomas:
• Aumento progressivo e indolor do abdomen;
• Aumento progressivo e indolor dos gânglios (ínguas);
• Pirexia persistente sem evidência de infecção;
• Sudorese noturna abundante;
• Perda de peso relevante;
• Prurido;
• Astenia.
TERAPIA PARA O CÂNCER
Modalidades terapêuticas existentes:
1. Cirurgia 
2. Radioterapia 
3. Quimioterapia
Histórico
1946 - O primeiro quimioterápico antineoplásico foi desenvolvido a partir
do gás mostarda, usado nas duas Guerras Mundiais como arma
química. Após a exposição de soldados a este agente, observou-se que
eles desenvolveram hipoplasia medular e linfóide, o que levou ao seu uso
no tratamento dos linfomas malignos.
mostardas nitrogenadas (metil-di(2-cloroetil)amina e tri(-2-cloroetil)amina) –
efeitos sobre tecidos em estado de rápido crescimento.
Princípios gerais dos fármacos 
antitumorais citotóxicos
• A maioria dos fármacos anticâncer agem 
somente na divisão celular;
• NÃO atuam no poder de invasão, de 
desdiferenciação e nas metástases;
• Atingem tecidos de divisão celular rápida;
• Muitos efeitos adversos...
CLASSIFICAÇÃO DOS 
ANTINEOPLÁSICOS
• Fármacos Citotóxicos (1. Agentes Alquilantes; 2. 
Antimetatólitos; 3. Antibióticos Citotóxicos; 4. 
Derivados de Plantas)
• Hormônios
• Inibidores de proteína quinase
• Anticorpos Monoclonais
• Outros agentes
FÁRMACOS CITOTÓXICOS
Mostardas nitrogenadas (Ciclofosfamida*, Ifosfamida,
Clorambucila, Melfalana)
Nitrosouréias (Lomustina, Carmustina)
Bussulfano
Dacarbazina e Procarbazina
Temozolomida
Tiotepa
Treossulfano
Compostos de platina (Cisplatina*, Carboplatina)
1. Agentes Alquilantes
Agentes Alquilantes
Principal ação dos 
compostos alquilantes 
ocorre na replicação do 
DNA.
 Toxicidade nas mucosas
 Depressão da gametogênese
 Neurotoxicidade
 Mielotoxicidade
Agentes Alquilantes
Agentes Alquilantes
O íon carbônio 
formado pela 
ciclização do 
grupamento amina –
desses compostos –
são altamente reativos 
com o N7 da base 
guanina do DNA. 
*Ciclofosfamida V.O ou I.V para linfomas e Leucemias crônicas. É 
ativada pela P450 no fígado. É utilizada em associação com outros fármacos 
como o metotrexato no carcinoma de mama, leucemias, transplantes.
Metabólito tóxico da ciclofosfamida e ifosfamida = (acroleína) causa cistite 
hemorrágica. MESNA (2-mercapto-sulfonato sódico) I.V ou N-acetilcisteína (doadores de 
grupo sulfidria) – neutralizam os metabólitos tóxicos
Nitrosouréias Lomustina (v.o) e Carmustina (I.V)
Fármacos lipossolúveis - tumores do cérebro e das meninges.
Bussulfano V.O e I.V, efeito seletivo sobre a formação de granulócitos e 
plaquetas na medula óssea. Usado somente para Leucemia Granulomatosa 
Crônica
Agentes Alquilantes
Dacarbazina I.V pró-fármaco, tratamento de melanoma 
mielotóxico e emético
Procarbazina V.O linfoma de Hodgkin 
Temozolomida V.O uso restrito para glioma maligno
*Cisplatina I.V 
Tumores de ovário, testículo, cabeça, pescoço, bexiga, esôfago, pulmão e 
cólon – nefrotóxica e ototóxica fármaco altamente emético pouco mielotóx.
Carboplatina mais mielotóxica
Agentes Alquilantes
2. Antimetabólitos
Antagonista do folato (Metotrexato)*
Análogos da pirimidina (Fluorouracil, Gencitabina, 
Citarabina)
Análogos das purinas (Mercaptopurina, Fludarabina, 
Tioguanina)
Bloqueiam ou subvertem as vias de síntese do DNA.
Antagonista do Folato
*Metotrexato V.O, I.M, I.V e intratecal pois não atravessa a BHE. TTO 
leucemia linfocítica aguda, carcinoma (cabeça, pescoço, ovário e bexiga), CA 
mama, psoríase e linfoma de Burkitt
Antimetabólitos
Raltitrexede (inibe a timidilato sintetase), Pemetrexede (inibe a timidilato transferase)
relacionados à síntese do folato
Mielossupressão
Estomatite
Alopécia
Urticária
Tox. Pulmonar
Tox. Hepática
Tox. neuronal
TTo c/ ácido folínico
+ captado por céls.
Normais do que tumorais
O MTX inibe a
enzima DHFR
Antimetabólitos
H2N SO2NH2 H2N SO2NH2
N
N
Sulfanilamida Sulfadiazina
N
N
H2N
NH2
CH2
OCH3
OCH3
OCH3
Trimetoprima
(Inibidor da 
diidrofolato redutase)
Anel de pteridina PABA Ácido Glutâmico
O COOH
C NH CH
(CH2)2COOH
N
N
N
N
H2N
CH2 NH2
Ácido Fólico
PABA
FOLATO
TETRAIDROFOLATO
SÍNTESE DE TIMIDILATO
DNA
Diidropteroato 
sintetase
Diidrofolato
redutase
Metotrexato-
Antimetabólitos
O MTX inibe a
enzima DHFR
Timidilato
sintetase
MTX
Análogos da Pirimidina
Fluorouracil (5-FU)
Citarabina
Gencitabina
Inibem enzimas 
envolvidas na 
síntese do DNA
Antimetabólitos
PABA
FOLATO
TETRAIDROFOLATO
SÍNTESE DE TIMIDILATO
DNA
Diidropteroato 
sintetase
Diidrofolato
redutase
-
Antimetabólitos
Fluoruracila
Timidilato
sintetase
Síntese do DNA depende desenrolamento
do espiral
DNA girase
(topoisomerase II)
Pareamento de bases
e condensação
Flutarabina (DNA polimerase)
Citarabina
Fluorouracil I.V. vários tipos de tumores sólidos. Análoga da uracila. Age na 
timidilato sintetase
Carcinoma de mama- Mielotóxico e gastrotóxicoCitarabina I.V sua principal ação citotóxica se deve à inibição da DNA 
polimerase – análogo do nucleosídeo 2’-desoxicitidina
Mielotóxica, gastrotóxica e emética
Gencitabina I.V tumores sólidos
Administrada em associação com cisplatina
Causa leve mielotoxicidade e causa síndrome semelhante à influenza
Análogos da Pirimidina
Antimetabólitos
Análogos das Purinas
Fludarabina (semelhante à citarabina)
Mercaptopurina
Tioguanina
Leucemias e linfomas, I.V análogos da guanina e agem 
na síntese do DNA síntese do DNA.
Antimetabólitos
3. Antibióticos citotóxicos
Doxorrubicina (I.V)
Dactinomicina I.V menos cardiotóxica, utilizada em pediatria oncológica
ação citotóxica é sobre o movimento da DNA girase (topoisomerase II) inibindo a 
replicação do DNA.
Necrose local aplicação
Cardiotoxicidade* 
Tumores sólidos e linfomas.
Idarrubicina
Epirrubicina
Mitoxantrona
Daunorrubicina 
Bleomicina
4. Derivados vegetais
Alcalóides da Vinca 
Vincristina
Vinblastina
Vindesina
Vinorelbina
Vinca rosea Cantharanthus roseus
Derivados vegetais
Estes compostos se ligam à tubulina (proteína da cromatina) inibindo a sua 
polimerização e, desta maneira, inibem as células em mitose (na metáfase).
Derivados vegetais
+ Paclitaxel
Docetaxel
Vincristina e Vimblastina I.V leucemias, linfomas e
câncer de testículo neuropatia periférica (perda de reflexos,
ataxia, e astenia)
Vinorelbina I.V câncer de pulmão e mama
- extravazamento local aplicação pode causar irritação,
ulceração e necrose
Derivados vegetais
Paclitaxel (Taxus spp)
I.V câncer de mama
Docetaxel (Taxus spp)
v.o câncer de mama , causa retenção hídrica
Associado com carboplatina (tratamento de escolha para o câncer de ovário
Ambos são: mielotóxicos e neurotóxicos
Campotecinas (Irinotecano e Topotecano)
Camptoteca acuminata Inibidores de topoisomerase, I.V para câncer 
coloretal, ovário e pulmão
Derivados vegetais
Camptoteca acuminata
Campotecinas (Irinotecano e 
Topotecano)
• Vesicantes
• Provocam irritação severa com formação de vesículas e 
destruição tecidual quando infiltradas fora do vaso 
sanguíneo. NECROSE
doxorrubicina
epirrubicina
dacarbazina
vincristina
vinorelbine
• Irritantes
• Provocam reação cutânea menos intensa quando 
extravasados, com dor e queimação, sem necrose.
Docetaxel
Cisplatina
Dacarbazina
Doxorrubicina
Gencitabina
Fluorouracil
FÁRMACOS HORMONAIS
Hormônios
Corticoides
Supressores adrenocorticais
Antagonistas hormonais
Hormônios
Algumas neoplasias são dependentes de hormônios. 
Utiliza-se antagonistas hormonais
Crescimento INIBIDO por:
1. Antagonistas de hormônios
2. Inibição da síntese de hormônios
Glicocorticoides V.O e I.V efeitos inibitórios sobre a proliferação de linfócitos.
Utilizados nas leucemias e linfomas (inibe a proliferação dos linfócitos).
Glicocorticoides
Glicocorticoides
Glicocorticoides
M.O 
Prolifera
ção
Clonal 
de 
células
linfocitár
ias
Terapia de apoio contra edema 
em tumores cerebrais
Análogos dos hormônios de liberação das
Gonadotrofinas
Gosserrelina (I.M), busserrelina (Implante subcutâneo*),
leuprorrelina (I.M), triptorrelina (I.M) – câncer de
mama e próstata.
Inibem a liberação das gonadotrofinas
(FSH e LH) e  produção de hormônios
São utilizados no TTO de tumores de mama e próstata
Gosserrelina
Análogo do GnRH
Antagonistas hormonais
São eficazes em tumores sensíveis a hormônios
(SERMS)
SERMS (Tamoxifeno e Toremifeno ) antagonistas 
competitivo α e agonista parcial β V.O
Atua nos receptores  (mama)
Compete com o estrógeno endógeno – INIBE A transcrição de genes 
estrógeno-responsivos
Efeitos adversos: náuseas, vômitos e irregularidades
Menstruais. 
Fulvestrant (I.V) (antag. puro)
Antiandrogênios: (Flutamida e Bicatulamida v.o)
Tumores de próstata. São inibidores competitivos dos 
receptores de androgênios na próstata.
Há produção endógena de testosterona mas o hormônio não se 
liga na próstata.
Efeitos adversos: 
diminui níveis de testosterona
diminui libido
diminui potência sexual
Antagonistas hormonais
Flutamida
Bicatulamida
FÁRMACOS INIBIDORES DE 
PROTEÍNAS QUINASES E 
ANTICORPOS MONOCLONAIS
Novos alvos terapêuticos anticâncer:
- Receptores de fatores de crescimento
- Quinases intracelulares
- Angiogênese (fatores angiogênicos produzidos por céls. tumorais)
- Modulação do sistema imune
Duas novas classes de fármacos anticâncer direcionados aos alvos acima citados:
São eles: os anticorpos monoclonais e pequenas moléculas
ANTICORPOS MONOCLONAIS: matam células tumorais por bloquear receptores de 
superfície celular, por recrutar células do sistema imune e do sistema complemento e 
modular a função de células imunes. Um Ac monoclonal é específico para um Ag 
(ex: um epítopo de um receptor de fator de crescimento) tem uma longa ½ vida 
plasmática e Formulação parenteral. Sua nomenclatura tem a sílaba “MAB” precedida
de “MU” para sequência de proteínas humanas ou “ZU” e “XI” para proteínas humanas
e murinas.
EX: Daratumumabe,Trastuzumabe; Rituximabe; Alentuzumabe
PEQUENAS MOLÉCULAS: podem atuar nos mesmos alvos que os Acs monoclonais, 
porém exercem seus efeitos entrando nas células e inibindo múltiplas enzimas 
(principalmente proteínas quinases) e alvos e consequente/ apresentam muitos efeitos 
adversos. Possuem a sílaba “ib”.
EX: Imatinib (e),sunitinib, sorafenib
Fármacos mais recentes e inovadores 
• Inibidores de proteínas quinases
TK (tirosinas kinases) são enzimas responsáveis por ativar cascatas de 
sinalização e transdução de sinal celular. Tem papel na proliferação celular
• Ac monoclonais (anti) fatores de crescimento tumoral, 
inibidor de angiogênese*, inibidores de receptor de fator 
de crescimento tumoral epidermal, inibidores de Fator de 
Crescimento Vascular Endotelial (VEGF). Mtos tumores 
apresentam super expressão desses fatores. 
• Modificadores da resposta biológica
Imunomoduladores
Inibidores de proteína quinase
MARCO NA QUIMIOTERAPIA DIRECIONADA
Imatinibe V.O-inibe uma 
quinase citoplasmática 
oncogênica (Bcr/Abl quinase)
Leucemia Mielóide Crônica
Tumores TGI
Dispepsia, diarréia, náuseas, 
fadiga, cefaléia
Outros: Desatinibe, Nilotinibe, 
Sunitinibe, Sorafenibe, Everolimus, 
Temsirolimus
Glivec®
Inibidores de proteína quinase
MARCO NA QUIMIOTERAPIA DIRECIONADA
- Administrados por v.o
- Apresentam metabólitos ativos
- ½ vida de horas ou dias
- Recomenda-se adm. em jejum
alimentos podem alterar a
absorção e BD (ex: sorafenibe)
Glivec®
Anticorpos Monoclonais 
Lisa os linfócitos B ao ligar-se 
à proteína CD20 expressa em 
quase todos os linfomas não 
Hodgkin de cél. B
Linfomas
Infusão lenta
Hipotensão, calafrios, 
broncoespasmo e 
angioedema
Rituximabe
Ac monoclonais podem ser produzidos
de proteínas humanas, murinas ou mistas.
Trastuzumabe (Herceptin®) I.V anticorpo monoclonal, humanizado 
que se liga a proteína HER2, no tecido canceroso mamário e inibe a produção de 
céls. que superexpressam a proteína HER2. TTO CA mama.
Efeito adverso:
**Insuf. Cardíaca
Congestiva
Outros: êmese, 
Cefaléia, calafrios
Linfomas de cels.B
CA mama
Leucemia Linfocítica
CA colorretal
CA colorretal
Leucemia Mielóide
EGFR- Fator de Crescimento Epidermal
VEGFR- Fator de Crescimento Endotelial 
Vascular
Efeitos tóxicos gerais dos agentes 
antineoplásicos
(principalmente dos clássicos)
 Mielotóxicos
 Alopecia
 Lesão do epitélio GI
 Depressão do crescimento em crianças
 Diminuição da gametogênese(esterilidade)
 Teratogenicidade
 Náuseas e vômitos
 Lesão renal
Mucosite- reação inflamatória do TGI
AGENTES DIVERSOS
Modificadores da resposta biológica 
Interleucinas 
IL-2 (Proleukin) I.V 5 dias
Interferons ,  I.M, S.c
Eritropoietina (Epoetina) I.V anemia
G-CSF (Filgrastim) Granulokine I.V, S.c
GM-CSF (Sargramostim) Leukine I.V, S.c
Resistência aos agentes antineoplásicos
Primária 
Adquirida
Primária: quando o fármaco é administrado pela 
primeira vez.
Adquirida: desenvolvida durante o tratamento
 Ativação insuficiente da droga: no caso das pró-
drogas;
 Mutações do gene p53 (o “protetor) e
hiperexpressão do gene Bcl2 (oncogênico);
 Concentração aumentada de enzimas-alvo
Ex: aumento da DHFR- no caso do metotrexato.
Mecanismos de resistência
Tendência atual na quimioterapia
Associação de fármacos com diferentes mecanismos 
e toxicidades
MOPP: [mecloretamina, vincristina, procarbazina e 
prednisona]
ABVD: [doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina]
PVB: [cisplatina, vimblastina e bleomicina]
CMF: [ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracil]
FÁRMACOS TRADICIONAIS TEM SIDO ASSOCIADOS COM TERAPIAS-ALVO 
Administração de altas doses 
intermitentes
ao invés de administração 
contínua de baixas
Doses.
 regeneração da medula óssea e 
possibilidade
de resistência.
• Tratamento da Êmese
• Antagonistas de receptores D2 (antipsicóticos- clorpromazina, 
haloperidol) + metoclopramida e domperidona. V.0 I.M e retal
• Anti-histamínicos e anticolinérgicos (difenidramina, dimenidrinato, 
meclizina, prometazina)
• Antagonista de receptor NK1 (Aprepitanto v.o)
• Corticoides (dexametasona v.o)
• Combinações de subst. acima + corticoide
• Antagonista serotonérgico 5-HT3 ( ONDANSETRONA E 
GRANISETRONA) v.o / I.V
• METOCLOPRAMINA- antagonista dos receptores D2 
V.O / I.V/ I.M + dexametasona + benzodiazepínicos (lorazepam) (2ª adm.)
MIELOSSUPRESSÃO
• Retirada de parte da medula óssea antes do TTO
• Utilização de fatores de crescimento 
hematopoiéticos
• G-CSF (Filgrastim) Granulokine I.V, S.c
• GM-CSF (Sargramostim) Leukine I.V, S.c
Hardmann, J.G.; Limbird, L.E. & Gilman, A.G. 
Goodman & Gilman’s. The Pharmacology 
Basis of Therapeutics, 13th ed, NY: 
Guanabara Koogan, 2018.
Rang, H.P.; Dale, M.M. & Litter, J.M. 
Pharmacology, 8 th ed, Churchill Livingston, 
2016.
www.inca.gov.br/
Referências Bibliográficas