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RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA SISTEMA IMUNOLÓGICO Imunidade: Resistencia a doenças. Sistema imunológico: Conjunto de células, tecidos ou moléculas que medeiam a resistência a infecções Reposta imunológica: Reação coordenada dessas células, tecidos ou moléculas aos agentes infecciosos. Função mais importante: Prevenir infecções e erradicar as existentes. Funções além da infecção: Defesa contra tumores. Depuração de células mortas e reparo tissular. Auto-tolerância, capacidade de reconhecer o próprio. Respostas anormais podendo levar a reações exacerbadas, guiando para doençar autoimunes, alérgicas, inflamatórias. Imunidade Inata X Imunidade adquirida: Inata: Responsável pela proteção inicial contra infecções. Está sempre presente em indivíduos saudáveis, preparada para bloquear a entrada de microrganismos e eliminar rapidamente aqueles que conseguem entrar nos tecidos do hospedeiro. Adquirida: Imunidade específica, requer a expansão e diferenciação de linfócitos em resposta a microrganismos antes que ela possa oferecer uma defesa eficaz, isto é ela se adapta a presença dos invasores microbianos. Cronologia baseada no primeiro contato. Vê-se a interação da resposta inata nas primeiras 12 horas por meio das barreiras epiteliais como primeira interface com o microrganismo, como bloqueio ou erradicação do mesmo, e os componentes da imunidade inata, o conjunto de células e moléculas capazes de agir contra o patógeno caso eles ultrapassem o limite tecidual. Após esse período caso a imunidade inata não seja capaz de erradicar o microrganismo, a imunidade adaptativa é ativada, mediada por linfócitos e seus produtos. Disciplina: Sistema Imunológico Professor: Ari, Aline, Ana, Adriano e Suse Resumo: PR1 RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA Imunidade Inata: Responsável pela proteção inicial contra infecções, respondendo da mesma maneira em encontros subsequentes, sem aumento de eficácia. Instrui o sistema imunológico adquirido a responder a diversos microrganismos de maneira eficaz para seu combate. É uma participante-chave na depuração de tecidos mortos e na inicialização do reparo. A inflamação consiste no acúmulo e na ativação de leucócitos e proteínas plasmáticas em locais de infecção ou lesão tecidual, para que erradiquem os microrganismos, sobretudo extracelulares e eliminar tecidos danificados. RECONHECIMENTO INATO: Reconhece estruturas que são comuns a diversas classes de microrganismos e que não estão presentes na célula do hospedeiro. Esse reconhecimento é mediado por meio de receptores. Os fagócitos apresentam receptores para lipopolissacarídeo bacteriano, o LPS, e outros receptores para proteoglicanos, e resíduos de manose (típicos de bactérias). As células dos mamíferos reconhecem e respondem ao DNA dupla hélice (dsDNA) encontrado em muitos vírus, mas não em mamíferos, e aos nucleotídeos (CpG) ricos em CG metilados, comuns no DNA bacteriano. Essas diversas moléculas que estimulam a imunidade inata são chamadas de PADRÕES MOLECULARES ASSOCIADOS AO PATÓGENO (PAMPS), e os receptores que os reconhecem são RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES. Os componentes da imunidade inata evoluíram para reconhecer estruturas que são essenciais para sobrevivência e infectividade do patógeno. O sistema inato também reconhece moléculas liberadas das células danificadas ou necróticas, chamadas PADRÕES MOLECULARES ASSOCIADOS AO DANO (DAMPS), que servem para eliminar células danificadas e dar início ao processo de reparo. RECEPTORES DA IMUNIDADE INATA: Os receptores da imunidade inata estão codificados na linhagem germinativa, não sendo produzidos por recombinação (como é na imunidade adaptativa pela recombinação gênica e formação de uma grande variedade de receptores). Dessa forma, a especificidade da imunidade inata é menos diversa do que na adquirida. Os receptores na inata não são distribuídos clonalmente (ou seja, cada clone apresenta um receptor especifico para determinado antígeno), assim receptores idênticos são expressos em todas as células de um determinado tipo, exemplo macrófagos, logo muitas células da imunidade inata podem responder a um mesmo microrganismo. Os receptores inatos são expressos nos fagócitos, células dendriticas e muitos outros tipos celulares, incluindo linfócitos e células epiteliais e endoteliais. Sendo expressos em diferentes compartimentos celulares, muitos estão na superfície celular, outros em retículos endoplasmáticos e são rapidamente recrutados para as vesículas (endossomas). E ainda outros no citosol, onde funcionam como sensores dis microrganismos citoplasmáticos. Tipos: 1-Receptores tipo Toll (TLR): Os TLR (Toll-Like Receptors) apresentam subtipos, sendo eles: #TLR-2: Reconhece vários lipoglicanos bacterianos #TLR-3, 7 e 8: Específicos para ácidos nucleicos virais #TLR-4: Específico para LSP #TLR-5: Específico para Flagelina #TLR-9: Específico para oligonucleotídeos CpG não metilados, mais abundantes no DNA bacteriano em relação ao DNA de mamíferos. TLR-3,7,8,9 são receptores de vacúolos. Estão presentes na membrana plasmática e nos vacúolos dentro da célula. Os de membrana são importantes para reconhecimento de patógenos extracelulares, enquanto os na membrana do vacúolo são fundamentais para microrganismos fagocitados. Mesmo essa com divisão em subtipos os receptores tipo Toll são de baixa especificidade, mas não inespecíficos. Ou seja, eles possuem especificidade, porém, baixa. Por exemplo: TLR-4 reconhece LPS, logo bactérias Gram Negativas, porém existe uma gama de bactérias Gram Negativas, logo é especifico para reconhecimento de LPS mas não para determinar qual espécie de bactéria que está presente. Sinais gerados pela ligação de TLR ativam fatores de transcrição que estimulam genes que codificam citocinas, enzimas e outras proteínas envolvidas nas funções antimicrobianas. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA 2-Receptores Tipo NOD (NLR): São receptores citosólicos que detectam DAMPs e PAMPs no citoplasma. Todos os NLR compartilham aspectos estruturais, incluindo um domínio NOD (Domínio de oligomerização nucleotídica). NLRP-3 (Família de receptor tipo NOD, domínio de pirina contendo 3) detecta presença de produtos microbianos, substancias que indica dano, morte celular por ATP liberado, cristais de ácido úrico e alterações de potássio intracelular, e substancias endógenas depositadas em células e tecidos em quantidades excessivas (cristais de colesterol, ácidos graxos livres). OBS :INFLAMOSSOMA (NLRP-3 + adaptador + caspase 1) Associação de moléculas receptoras de antígeno, associados a patogeno ou não. NLRP-3 oligomeriza-se com uma proteina adaptadora e com a enzima caspase 1 inativa. Quando recrutada, a caspase 1 é ativada e cliva uma forma precurso de IL-1, para gerar sua forma ativa. Os TRL bem como os NLR participam nesse evento, já que os TLR produzem pro-IL-1 e o complexo inflamossoma NLRP-3 ativa a caspase 1 para clivar essa citocina. A IL-1 atua na inflamação aguda, inicial, que é uma resposta imune rica em neutrófilos ou polimorfonucleares (PMN). Essa citocina age no endotelio levando a expressão de selectinas e ligantes de integranas, aumentando a capacidade de diapedese. Mutações de ganho de função nos componentes sensoriais do inflamossoma são causa de SÍNDROMES AUTOINFLAMATÓRIAS, caracterizadas por inflamação descontrolada e espontânea. O inflamossoma também contribui para a ateroesclerose e a gota, pelo reconhecimento de cristaisde colesterol e de urato, respectivamente. Outras possiveis relações: Sílica de mineiração, Dengue, DM Tipo II. 3-Receptores Tipo RIG (RLR): Receptores citoplasmáticos que reconhecem ácidos nucleicos virais ou peptídeos bacterianos. 4-Recptores de Lectina: Reconhecem carboidratos, específicos para glicanos fúngicos (as DECTINAS) e para resíduos de MANOSE (receptores de manose), envolvidos em fagocitose de fungos e bactérias e em respostas inflamatórias para esses patógenos. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA O sistema inato não reage contra o hospedeiro, tal fato ocorre por conta da especificidade inerente a estruturas microbianas e do fato de a expressão das células dos mamíferos de moléculas reguladoras para evitar reações imunológicas inatas. COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA: Os componentes da imunidade inata são: 1-Barreiras epiteliais: Proteção física e química do epitélio. Barreira que impede a passagem de microrganismo por conta das células justapostas, e produção de antibióticos peptídicos, as DEFENSINAS e CATELICIDINAS, que destroem bactérias. Além disso, o epitélio apresenta linfócitos intraepiteliais, que expressam receptores de antígenos com diversidades limitadas, alguns expressam cadeias e . 2-Fagócitos: #Neutrófilos e Monócitos: Fagócitos circulantes. Recrutados para locais de infecção, onde reconhecem e ingerem os microrganismos para destruí-los. Os neutrófilos são estimulados a serem produzidos pelas citocinas, conhecidas como FATORES ESTIMULANTES DE COLÔNIAS (CSF), produzidas em resposta a infecções, agindo sobre células-tronco hematopoiéticas para proliferação e amadurecimento dos precursores de neutrófilos. Eles são o primeiro tipo celular a responder na maioria das infecções, principalmente as bacterianas e fúngicas. Eles vivem apenas por algumas horas, sendo os primeiros agentes no socorro, mas não oferecem defesa prolongada. Os monócitos são menos abundantes, e entram nos tecidos extravasculares se diferenciando em MACRÓFAGOS, que diferente dos neutrófilos oferecem defesa prolongada. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA Os macrófagos desempenham vários papeis importantes na defesa do hospedeiro: Produzem citocinas que iniciam e regulam a inflamação, ingerem e destroem microrganismos, além de fazer a retirada do tecido morto e iniciar a reparação tecidual. Essas células podem ser ativadas por 2 vias distintas, denominadas CLÁSSICA e ALTERNATIVA. CLÁSSICA: Induzida por sinais inatos, sinais de TLR, e pela citocina IFN- produzida em resposta inatas e adquiridas. Macrófagos ativados pela via clássica são denominados M1, envolvidos na destruição de micróbios e na ativação da inflamação. ALTERNATIVA: Ausência de sinais forte de TLR, induzida por citocinas IL-4, IL-13. Macrófagos ativados pela via alternativa são denominados M2, envolvidos no reparo tecidual e no controle da inflamação. 3-Células Dendríticas: Células de alta capacidade de remobilização pelos tecidos carreando epítopos adsorvidos. Respondem a microrganismos por meio da produção de numerosas citocinas que desempenham 2 funções: INICIAR INFLAMAÇÃO e ESTIMULAR RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA. Essa célula é uma ponte entre a imunidade inata e adaptativa, por ser a APC mais efetiva. OBS: APC Células apresentadoras de antígenos, especializadas, localizadas no epitélio que capturam antígenos, transportam-nos para os tecidos linfoides periféricos e os expõem aos linfócitos. Essa função de captura e apresentação é mais conhecida das CÉLULAS DENDRÍTICAS, que possui projeções membranares superficiais. AS APCs respondem ao microrganismo produzindo proteínas de superfície e proteínas secretadas que são necessárias, juntamente com o antígeno para ativar o linfócitos T virgens, essas são chamadas APCs PROFISSIONAIS. As CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES (FDC) são um tipo celular que se encontra nos centros germinativos dos folículos linfoides dos órgãos linfoides periféricos e apresenta antígenos que estimulam a diferenciação das CÉLULAS B nos folículos. 4-Mastócitos: Ativados por produtos microbianos ligados ao TLR, ou por mecanismo dependente de anticorpo especial. Os grânulos dos mastócitos contêm aminas vasoativas, como histamina, que causam vasodilatação e aumento de permeabilidade de capilares, bem como enzimas proteolíticas que matam bactérias ou toxinas microbianas inativas. Sintetizam e secretam mediadores lipídicos (prostaglandinas) e citocinas (TNF) que estimulam inflamação. Presentes na defesa contra helmintos e responsáveis por sintomas das alergias. 5-Células NK: São uma classe de linfócitos que reconhecem células infectadas e estressadas e respondem destruindo as mesmas e produzindo IFN- para ativar macrófagos. Contêm grânulos citoplasmáticos e expressam proteínas de superfície únicas, mas não expressam receptores de imunoglobulinas (linfócitos B) ou de células T (linfócitos T). As proteínas dos grânulos entram nas células infectadas e promovem apoptose. Assim como os linfócitos TCD8+ (citotóxicos) irão eliminar reservatórios de infecção causados por microrganismos intracelulares obrigatórios (ex: vírus). Sintetizam IFN- para agir cooperativamente com RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA os macrófagos, estes ingerem microrganismos e produzem IL-12, que irá ativar as células NK, fazendo com que produzam IFN-, que irá agir nos macrófagos para torna-los mais efetivos no processo de fagocitose. As células NK são ativadas por citocinas: IL-15, IFN tipo I e IL-12 As células NK reconhecem as células infectadas por receptores de ativação, sendo eles: #NKGD2: Reconhece moléculas pertencentes ao MHC classe I. #CD16: Específico para anticorpos IgG ligados a célula. Promove a CITOTOXICIDADE DEPENDENTE DE ANTICORPO (ADCC). Esses receptores apresentam subunidades de sinalização que contém motivos de ativação de imunorreceptores via Tirosina (ITAM). Quando ativados são fosforilados, ligam e promovem a ativação de tirosina quinase que fosforilam outros substratos ativando-os, levando a exocitose de grânulos citotóxicos e a produção de IFN-. MHC classe I do próprio, presentes em todas as células saudáveis inibem as células NK, sendo os receptores de inibição: #Receptores de células NK tipo imunoglobulinas (KIR) #Receptores consistindo em uma proteína, a CD94 e uma subunidade de lectina chamada NKG2 Ambos os receptores apresentam no seu citoplasma domínios estruturais chamadas de imunorreceptor tirosina baseado em motivos inibitórios (ITIM), que se tornam fosforilados ao se ligarem ao MHC classe I do próprio. ITIM fosforilados ligam e promovem ativação de proteína Tirosina Fosfatase, que retiram grupos fosfato de moléculas de sinalização, neutralizando a ação do ITAM. OBS: CÉLULAS NK E LINFÓCITO TCD8+ (CLT) Muitos vírus desenvolveram mecanismos para bloquear a expressão de MHC classe I que ativaria o CLT. Quando isso acontece, os receptores inibitórios de células NK não são ocupados, e se o vírus induzir ao mesmo tempo a expressão de ligantes ativadores, as células NK se tornam ativas e eliminam as infectadas. Essa ação pode ser aplicada em ações para erradicar tumores, já que esses escapam da morte mediada pelo CLT reduzindo expressão de MHC classe I. 6-Sistema Complemento (VER RESUMO) 7- Outras proteínas: MBL plasmática reconhece carboidratos microbianos e pode recobrir o microrganismo para que sejam fagocitados, ou ativar a cascata de complemento pela via lectina. Proteína C Reativa (PCR) opsoniza os microrganismos para que sejam fagocitados pelos macrófagos, que expressam receptor para PCR. Ela tambémpode ativar a cascata do complemento pela via clássica. São proteínas de resposta de fase aguda na infecção. 8-Citocinas: Interleucina (IL) significa que essas moléculas são produzidas pelos leucócitos e atuam nos leucócitos. A maioria das citocinas age por ações AUTÓCRINAS, PARÁCRIAS e ENDÓCRINAS. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA Fator de necrose tumoral (TNF), IL-1 e quimiocinas são as principais citocinas eNVOLVIDAS NO RECRUTAMENTO DE NEUTRÓFILOS no sangue e monócitos aos locais da infecção. TNF, IL-1, tem efeito sistêmico, incluindo indução da febre, assim como o IL-6, estimulam células do fígado a produzirem diversas proteínas chamadas de REAGENTES DE FASE AGUDA, como a PCR e o FIBRINOGÊNIO. OBS: ALTAS CONCENTRAÇÕES DE TNF As altas concentrações de TNF produzem trombos no endotélio, reduzindo a pressão arterial por meio da combinação de contratilidade miocárdica reduzida e vasodilatação e drenagem, podendo gerar CHOQUE SÉPTICO. EVENTOS DA IMUNIDADE INATA: A resposta inata configura-se em uma série de eventos: 1°-Barreira física do epitélios e moléculas antimicrobianas e células linfoides nesse epitélio. 2°-Se ocorrer entrada do patógeno no organismo ou células mortas em tecidos: Detecção por macrófagos residentes, células dendríticas e outras células sentinelas. Algumas dessas células reagem a citocinas secretoras, que iniciam o processo de inflamação, e fagócitos destroem os microrganismos e eliminam células infectadas. 3°-No sangue: Proteínas plasmáticas, incluindo o sistema complemento, reagem contra o microrganismo. 4°-Vírus promovem reações especiais, produção de interferons em células infectadas que inibem a infecção de outras células, e a morte das células infectadas pelas células NK. A defesa imunológica inata contra vírus é mediada principalmente por células Natural Killer (NK) e por citocinas chamadas Interferons Tipo I, que bloqueiam a replicação viral. Os dois principais tipos de reação do sistema inato são: a INFLAMAÇÃO (LER RESUMO ROBBINS) e a DEFESA ANTIVIRAL. Defesa antiviral: Tipos especial de resposta que envolve interferons, células NK e outros mecanismos. Os Interferons tipo I induzem a resistência a infecção e replicação viral, chamado ESTADO ANTIVIRAL. IFN tipo I incluem várias formas de IFN- e um IFN-. Uma fonte importante dessas citocinas é um tipo de célula dendritica, chamada CÉLULA DENDRÍTICA PLASMACITOIDE. Quando IFN tipo I secretados pelas células dendriticas ou outras células infectadas se ligam ao receptor IFN em CÉLULAS NÃO INFECTADAS ADJACENTES, são ativadas vias de sinalização que inibem a replicação viral e destroem genomas virais. A regulação das respostas inatas é feita por uma variedade de mecanismos que são desenvolvidos para prevenir o dano excessivo aos tecidos, como a produção de citocinas anti-inflamatórias por macrófagos e células dendriticas, como IL-10, que inibe as funções microbicidas e pró-inflamatórias de macrófagos, e o receptor antagonista de IL-1, que bloqueia ações da IL-1. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA A imunidade inata age para estimular a imunidade adaptativa por meio de moléculas geradas que emitem sinais, além dos antígenos, que são necessários para ativar linfócitos B e T virgens ou naive. O antígeno seria o sinal 1 e a resposta imune inata para microrganismos e para células do hospedeiro danificadas pelo microrganismo pode emitir o sinal 2. A necessidade de 2° sinal dependente de patógenos garante que os linfócitos respondam a agentes infecciosos e não a substancias inofensivas, não infecciosas. Vacinações promovem resposta adaptativa induzida por antígenos sem a presença do microrganismo, os antígenos podem ser administrados associados a substancias chamadas ADJUVANTES, que desencadeiam reações imunológicas inatas semelhantes aos patógenos. Microrganismos ou o IFN- produzido por células NK estimulam as células dendriticas e macrófagos a produzirem 2 tipos de 2° sinais que podem ativar linfócitos. 1-Coestimuladores: se ligam a receptores de células T juntamente ao antígeno ativam célula T 2-Citocinas: IL-12, IL-1, IL-6, estimulam a diferenciação das células T virgens em efetoras. Pode ocorrer ativação por sistema complemento por meio do C3d agindo sobre células B, reconhecendo o antígeno e o C3d ocorre a diferenciação do linfócito B em células secretoras de anticorpos. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA Sistema complemento: RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA Imunidade Adaptativa: Específica, requer a expansão e diferenciação de linfócitos em resposta a microrganismos. Essa imunidade apresenta dois tipos, os quais são mediados por células e moléculas diferentes e fornecem a defesa contra microrganismos extra e intracelulares: 1-Humoral Mediada por proteínas, ANTICORPOS, produzidos por linfócitos B. Os anticorpos têm função importante de impedir que patógenos presentes na mucosa e no sangue tenham acesso as células e os tecidos conjuntivos do hospedeiro, evitando que a infecção se estabeleça. Lembrando que os anticorpos não têm acesso aos microrganismos presentes dentro das células. Age para antígenos microbianos extracelulares. 2-Celular Mediada para defesa para patógenos intracelulares por meio de LINFÓCITOS T. Alguns deles ativam fagócitos para destruir o microrganismo ingerindo-os. Outros destroem qualquer tipo de célula do hospedeiro que apresente microrganismo no seu citoplasma. Age para antígenos microbianos intracelulares. Outra diferença entre os sistemas é que os linfócitos T reconhecem apenas antígenos proteicos, enquanto os linfócitos B podem reconhecer diferentes moléculas como proteínas, lipídios, carboidratos, ácidos nucleicos. OBS: IMUNIDADE ATIVA X PASSIVA: Ativa: O indivíduo exposto a antígenos do patógeno desenvolve uma resposta para erradicá-lo, criando resistência a infecções posteriores, por meio de células de memória. (Ex: Vacinas) Passiva: O indivíduo virgem recebe as células de outro indivíduo imune à infecção. O receptor é capaz de combater a infecção durante o tempo de vida limitado dos anticorpos ou células transferidas, assim, não gera resistência duradoura (Ex: Soros, imunidade ativa fisiológica: passagem de anticorpos maternos para o recém nato que apresenta sistema imune não maduro). PROPRIEDADES DA IMUNIDADE ADAPTATIVA: As propriedades da resposta adaptativa são: 1-Especificidade: Capacidade de distinguir entre muitos antígenos diferentes. Um linfócito liga-se especificamente ao seu antígeno na resposta. 2-Diversidade: É a coleção total das especificidades dos linfócitos, o REPERTÓRIO DOS LINFÓCITOS, que é DIVERSO. O sistema imunológico pode responder a uma grande variedade de antígenos. Vários clones distintos, logo linfócitos distintos, para antígenos distintos, e cada antígeno desencadeia uma resposta selecionando e ativando os linfócitos de um clone específico. 3-Memória: Promove uma resposta aumenta em contatos posteriores a antígenos repetidos. A resposta à primeira exposição é a RESPOSTA IMUNOLÓGICA PRIMÁRIA, mediada pelos LINFÓCITOS VIRGENS ou NAIVE (que reflete o fato de serem imunologicamente inexperientes, ou seja, nunca responderam a um antígeno), que encontram o antígeno pela primeira vez. Em encontros subsequentes ocorre a RESPOSTA IMUNOLÓGICA SECUNDÁRIA, mais rápidas, mais acentuadase mais eficazes na eliminação do antígeno do que as primarias. Estas resultam da ativação de LINFÓCITOS/ CÉLULAS DE MEMÓRIA, células de longa duração criadas durante a resposta primária. A memória imunológica otimiza a habilidade do sistema imunológico para combater infecções recorrentes e persistentes. Ela é a razão pela qual as vacinas conferem proteção duradoura. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA 4-Expansão Clonal: Quando os linfócitos são ativados por antígenos, eles proliferam, gerando muitos milhares de células descendentes clonadas, todas com a mesma especificidade antigênica, para o antígeno que ativou o processo. 5-Especialização: Gerar a resposta ótima para a defesa contra diferentes tipos de microrganismos. 6-Contração e homeostasia: Todas as respostas são AUTOLIMITADAS e diminuem à medida que a infecção é eliminada, permitindo que o sistema retorne ao seu estado de repouso e esteja preparado para responder a outra infecção. 7-Não reatividade própria/ Auto-tolerância: O sistema imunológico não reage contra substancias potencialmente antigênicas do hospedeiro, os AUTOANTÍGENOS. Essa autoinsensibilidade é chamada de TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA, que se refere a capacidade do sistema imunológico de coexistir com moléculas, células e tecidos próprios potencialmente antigênicos. CÉLULAS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA: As células da imunidade adaptativa são os linfócitos, que são as únicas células com receptor especifico para antígenos diversos. São morfologicamente semelhantes e de aparência comum, sua linhagem, função e fenótipos são heterogêneos. Essas células são diferenciadas pelas proteínas de superfície que podem ser identificadas por painéis de anticorpos monoclonais, sendo essa proteína o CLUSTER OF DIFFERENTIATION ou CD, que é o grupo de diferenciação, definindo o determinado tipo ou estágio de diferenciação celular. As células B expressam anticorpos nas suas membranas, que servem de receptores para reconhecer antígenos e iniciam processo de ativação das células, guiando para secreção de formas solúveis de anticorpos com a mesma especificidade para o antígeno dos receptores de membrana. Os linfócitos T tem seus receptores de antígenos reconhecedores apenas de fragmentos peptídicos ligados a moléculas de apresentação especializadas, as moléculas do COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE- MHC, na superfície da APC. Os tipos de linfócito são: TCD4+ ou T auxiliares: Ajudam linfócitos B a produzirem anticorpos e células fagociticas a ingerir microrganismos. TCD8+ ou T citotóxico (CLT): Destroem células infectadas por microrganismos intracelulares. T Regulador: Algumas células TCD4+ pertencem a uma subclasse especial que funciona para prevenir ou limitar a resposta imune. Células NK: Matam células infectadas do hospedeiro, mas diferente das células B e T, elas não expressam receptores de antígenos distribuídos clonalmente. Todos os linfócitos originam-se na medula óssea, mas amadurecem em diferentes órgãos, chamados órgãos linfoides (locais onde os linfócitos amadurecem). Os linfócitos B amadurecem na medula óssea, enquanto os linfócitos T amadurecem no Timo. Os linfócitos maduros saem dos órgãos linfoides geradores e entram na circulação e nos órgãos linfoides periféricos, onde podem encontrar com o antígeno para qual expressam receptores específicos. Linfócitos naive expressam receptores específicos para o antígeno mas não desempenham função para eliminá-los. Essas células residem e circulam nos órgãos linfoides periféricos, sobrevivendo por semanas ou meses, esperando encontrar o antígeno e a ele responder, se não ativados irão morrer. A diferenciação desses linfócitos em CÉLULAS EFETORAS e CÉLULAS DE MEMÓRIA inicia-se pelo reconhecimento do antígeno. As células efetoras são aquelas que têm a habilidade de produzir moléculas cuja função é eliminar antígenos. As efetoras da linhagem de linfócitos B secretam anticorpos, sendo elas os PLASMÓCITOS. Já as efetoras TCD4+ produzem proteínas chamadas CITOCINAS, que ativam linfócitos B, macrófagos e outros tipos celulares. As efetoras TCD8+ possuem as engrenagens para destruir as células que estão infectadas. As células de memória são geradas dos linfócitos estimulados pelo antígeno, sobrevivem durante um longo tempo na ausência do antígeno. A frequência dessas células aumenta com a idade já que se tem exposição a novos antígenos com o tempo. São funcionalmente silenciosas, não apresentam função efetora a não ser que sejam estimuladas pelo antígeno. Quando encontram o antígeno, respondem rapidamente. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA TECIDOS LINFÓIDES/MIGRAÇÃO QUIMIOTÁTICA: Os tecidos linfoides do sistema imunológico são: 1-Geradores: Local de maturação de linfócitos, tornando-se competentes para responder ao antígeno. 2-Periféricos: Local onde resposta imunológicas secundárias são iniciadas. Esses incluem os LINFONODOS, o BAÇO e os SISTEMAS IMUNOLÓGICOS DAS MUCOSAS E CUTÂNEO. Organizados para otimizar as interações entre antígenos, APC e linfócitos de modo a estimular o desenvolvimento da imunidade adquirida. A sua organização anatômica permite que as APC concentrem os antígenos nesses órgãos e os linfócitos localizem e respondam aos microrganismos. Essa organização é complementada pela capacidade dos linfócitos de circularem pelo corpo, de maneira que os linfócitos naive se dirijam preferencialmente para os órgãos especializados, nos quais os antígenos estão concentrados e as células efetoras se desloquem para os locais de infecção. Os linfonodos são agregados nodulares encapsulados de tecido linfoide ao longo dos canais linfáticos. O baço é um órgão abdominal altamente vascularizado por onde o sangue entra e circula por uma rede de canais (sinusoides). Os antígenos presentes no sangue são aprisionados e concentrados pelas células dendriticas e macrófagos no baço. Este contém uma grande quantidade de células fagocitárias que ingerem e destroem os patógenos presentes no sangue. O sistema cutâneo e mucoso são coleções especializadas de tecido linfoide, APC e moléculas efetoras localizadas no interior e sob o epitélio da pele, trato gastrointestinal e respiratório, sendo locais onde ocorrem resposta imunológicas contra antígenos que penetram nos epitélios. Os linfócitos T e B são segregados em compartimentos anatômicos diferentes nos órgãos linfoides periféricos. Nos linfonodos, as células B encontram-se nos folículos, na periferia ou córtex, os linfócitos T são concentrados fora, adjacentes aos folículos, no paracórtex. Os folículos contêm CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES (FDC) envolvidas na ativação de células B. O paracórtex contém CÉLULAS DENDRÍTICAS que apresentam os antígenos aos linfócitos T. No Baço os linfócitos T estão concentrados na bainha linfoide periarteriolar, que circunda pequenas arteríolas e as células B estão nos folículos. Os linfócitos B são atraídos para o folículo e retidos nele por meio da ação de QUIMIOCINAS (citocinas quimiotáticas). As FDCs nos folículos secretam a quimiocina particular para células B virgens, que apresentam o receptor CXCR5 para essa quimiocina. Ao se ligar ao CXCR5 a quimiocina atrai células B do sangue para os folículos dos órgãos linfoides. Os linfócitos T são atraídos para o paracórtex (córtex parafolicular) ou bainha linfoide periarteriolar e retidos nesses por meio da ação de QUIMIOCINAS (citocinas quimiotáticas). Essas regiões produzem quimiocinas que são reconhecidas pelos linfócitos T naive e APC por meio do recepto CCR7. Quando os linfócitos são ativados, ambos T e B, irão migrar um em direção ao outro, encontrando-se na periferia dos folículos, onde células T auxiliares interagem e ajudamcélulas B a se diferenciarem em plasmócitos. Muitos linfócitos ativados, especialmente linfócitos T, saem dos linfonodos pelos vasos linfáticos eferentes, e do baço pelas veias, seguindo para circulação sanguínea e atingindo o local de infecção. RECIRCULAÇÃO: Os linfócitos virgens recirculam entre sangue e órgãos linfáticos periféricos, onde podem ser ativados pelos antígenos, para se tornarem células efetoras, as quais migram dos tecidos linfoides para os locais de infecção, onde os patógenos são eliminados. Os linfócitos T virgens amadurecem no timo e entram na circulação migrando para os órgãos linfoides periféricos, no caso do linfonodo, eles entram através das HEV (vênulas de endotélio alto), por meio da interação e atração das quimiocinas produzidas pela região parafolicular e o CCR7. Na região da HEV o CCR7 irá se ligar as quimiocinas, o que faz com que o linfócito T virgem se ligue fortemente ás HEV, de modo que irão ocupar essa região parafolicular, por conta da atração quimiotática, onde antígenos serão apresentados pelas células dendriticas. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA Os linfócitos B virgens amadurecem na medula e entram na circulação migrando para os órgãos linfoides periféricos, no caso do linfonodo, eles entram através das HEV (vênulas de endotélio alto), por meio da interação e atração das quimiocinas produzidas pela região folicular e o CXCR5. Na região da HEV o CXCR5 irá se ligar as quimiocinas, o que faz com que o linfócito B virgem se ligue fortemente ás HEV, de modo que irão ocupar essa região folicular. No baço o processo é semelhante, porém não há HEV, os linfócitos entrarão pela vênulas ocupando suas respectivas regiões, de bainha linfóide periarteriolar (linfócito T) e folículo (linfócito B). OBS: MIGRAÇÃO DE ANTICORPOS Os plasmócitos não precisam migrar para o local de infecção, em vez disso, eles secretam anticorpos e estes entram no sangue, onde podem se ligar a patógenos ou toxinas hematogênicas. Além disso, os anticorpos podem ser transportados pela corrente sanguínea ao local da infecção. RECONHECIMENTO PELOS LINFÓCITOS: Os receptores de antígeno dos linfócitos B, chamados BCR, anticorpos ligados a membrana, são capazes de reconhecer uma grande variedade de macromoléculas, tanto na forma solúvel quanto na forma associada à superfície celular, assim como pequenas substancias químicas. Os receptores de antígeno dos linfócitos T, chamados TCR, só podem identificar peptídeos de antígenos proteicos, e apenas quando estes são apresentados por moléculas especializadas nas células do hospedeiro. A indução de respostas deve superar barreiras para ocorrer, sendo elas: 1-Baixa quantidade de linfócitos virgens específicos para qualquer antígeno. 2-Diferentes tipos de respostas imunes adaptativas são necessárias para defender-se contra diferentes tipos de microrganismos. RECONHECIMENTO POR LINFÓCITO T: Os linfócitos T reconhecem antígenos peptídicos que estão ligados e são apresentados por moléculas do complexo principal de histocompatibilidade, o MHC, das APC. O MHC é um locus genético cujos produtos proteicos principais desempenham o papel de moléculas apresentadoras de peptídeos no sistema imunológico. Os diferentes clones de células T CD4+ ou CD8+ só podem reconhecer os peptídeos quando apresentados via MHC. Tal propriedade é chamada de RESTRIÇÃO PELO MHC. Os linfócitos T virgens ou naive precisa de apresentação dos peptídeos de antígenos apresentados via MHC pelas células dendritcas (APC mais efetiva e especializada, por conta do local que se encontram, maior contato, e pela expressão de moléculas de 2° sinal), para promover a seleção e expansão clonal para células efetoras e de memória. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA As células T efetoras diferenciadas precisam reconhecer outra vez os antígenos, que podem ser apresentados por diversas APCs para ativar as funções efetoras da célula T nas respostas humorais e celulares. CAPTURA DE ANTIGENOS PROTEICOS PELAS APC: Os antígenos proteicos são capturados, sobretudo, pelas células dendriticas e concentrados nos órgãos linfoides periféricos, onde a resposta imunológica será iniciada. Os epitélios e tecidos subepiteliais apresentam uma rede de células dendriticas. Estas se dividem em 2 populações: Convencional e plasmocitoide (presentes no sangue e tecidos, sendo principais células produtoras de IFN-1 nas resposta a infecções virais na resposta imune inata), que diferem em localização e resposta, sendo a maioria convencional. Na pele, as células dendriticas epidérmicas são chamadas CÉLULAS DE LANGERHANS. As células dendriticas usam diversos tipos de receptores para se ligar aos microrganismos, como os receptores lectina. Ao serem capturados os antígenos entram na célula por endocitose mediada pelo receptor, alguns antígenos solúveis podem entrar por pinocitose. Ao mesmo, os microrganismos estimulam a resposta imune inata ao se ligarem a TLR e outros receptores para microrganismos nas células dendriticas, macrófagos e células epiteliais, residentes nos tecidos. Tal fato resulta na produção de citocinas como o TNF e o IL-1, As citocinas e a sinalização dos TLR ativam as células dendriticas, levando a alterações fenotípicas, de migração e função. Quando as células dendriticas encontram os microrganismos nas barreiras epiteliais elas são ativadas, perdendo sua adesividade para os epitélios e passam a expressar o CCR7, que são direcionadas pelas quimiocinas produzidas na zona de células T do órgão periférico a sair do epitélio para que migrem para essa região. Durante a migração as células dendriticas amadurecem e deixam de ser células projetadas para capturar antígenos e passam a ser APCs capazes de estimular os linfócitos T. Esse amadurecimento ocorre pelo aumento na síntese e expressão estável de MHC, que apresentam os antígenos para as células T, e de coestimuladores necessários para uma resposta completa das células T (2° sinal). Os linfócitos B ingerem os antígenos proteicos e apresentam para células T auxiliares dentro do tecido linfoide, processo importante para ativar a resposta humoral. O MHC: As moléculas de MHC são proteínas na membrana das APC que tem como função fisiológica apresentar antígenos peptídicos aos linfócitos T para reconhecimento. OBS: REJEIÇÃO E MHC Indivíduos idênticos em seus loci no MHC aceitarão enxertos um do outro sem rejeição, os que diferem em seus loci no MHC rejeitarão os enxertos. Assim, indivíduos com maior homologia no MHC tem mais probabilidade de não rejeitarem em um transplante. OBS2: MHC OU HLA Em seres humanos as proteínas do MHC são chamadas HLA. Em todas as espécies, o locus do MHC apresenta 2 genes polimórficos, os genes do MHC classe I e classe II, que codificam as MOLÉCULAS MHC CLASSE I e MHC CLASSE II. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA As moléculas de MHC classe I e classe II são proteínas de membrana que contém, na porção amino terminal, uma fenda que liga peptídeos. A molécula de MHC classe I são de EXPRESSÃO CONSTITUTIVA e estão expressas em todas as células nucleadas, são sintetizados continuamente, consiste em uma cadeia ligada de maneira não covalente a proteína ₂-microglobulina. Seus domínios amino terminais 1 e 2formam a fenda de ligação que comporta de 8 a 11 aminoácidos. Os aminoácidos que diferem a molécula de MHC classe I, os resíduos polimórficos, estão nos domínios 1 e 2 da cadeia , tal fato contribui para que haja variação na ligação de outros peptídeos. O domínio 3 é constante e contém o local de ligação para o correceptorCD8. Assim, a ativação do linfócito T depende do reconhecimento do antígeno associado ao MHC pelo TCR e do reconhecimento simultâneo da molécula de MHC pelo correceptor. Já que o MHC classe I está em todas as células, e qualquer célula pode ser infectada, esse tipo de molécula irá interagir com linfócitos TCD8+, os quais só respondem a MHC classe I. A molécula do MHC classe II são expressas principalmente nas células dendriticas, macrófagos e linfócitos B, consiste em duas cadeias, uma e uma . Seus domínios amino terminais 1 e 1 são polimórficos garantindo a variação, e formam uma fenda maior de ligação que comporta de 10 a 30 aminoácidos. O domínio 2 é constante e contém o local para o correceptor CD4, assim os linfócitos TCD4+ só responderão a peptídeos apresentados via MHC classe II, através de linfócitos B, APC e células tímicas. Os genes do MHC se expressam de maneira codominante, ou seja, alelos herdados do pai e da mãe se expressam igualmente. São 3 genes polimórficos classe I: HLA-A, HLA-B, HLA-C, e cada pessoa herda um conjunto desses genes do pai e um da mãe, qualquer célula do corpo expressa 6 moléculas diferentes da classe I. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA No locus de classe II cada indivíduo herda um par de genes HLA-DP (DPA-1 e DPB1 que codificam as cadeias e ), um par HLA-DQ (DQA-1 e DQB-1 que codificam as cadeias e ), um gene HLA-DR de cada pai (DRA1) e um ou dois genes HLA-DR de cada pai (DRB1 e DRB3,4 ou 5). O polimorfismo reside nas cadeias . O conjunto de alelos de MHC presentes em cada cromossomo é chamado de HAPLÓTIPO DE MHC. Os genes MHC são altamente polimórficos. A alteração gênica é sem alterar a matriz, mas diversificando a molécula para diversificar as ligações. LIGAÇÕES DO MHC: Os peptídeos se ligam as bolsas do MHC de modo que a porção que ancora na fenda são os RESÍDUOS- ÂNCORA, enquanto a outra porção projeta-se para cima e são reconhecidos pelos TCR. Sendo essas ligações saturáveis e com baixa degradação para manter a integridade do epítopo. Cada MHC pode apresentar apenas 1 EPÍTOPO (peptídeo antigênico) de cada vez, por só apresentar uma fenda, cada MHC pode apresentar diversos tipos de epítopo. As moléculas de MHC só se ligam a peptídeos, e não outros tipos de antígenos, por conta das CARACTERISTICAS ESTRUTURAIS e da CARGA que permitem a ligação às fendas do MHC. As moléculas de MHC adquirem sua carga peptídica durante sua biossíntese, montagem e transporte dentro das células. As moléculas de MHC classe I adquirem peptídeos provenientes de proteínas citosolicas, já as de classe II de proteínas absorvidas por vesículas. As moléculas de MHC só são expressas de maneira estável se, e somente se, estiverem ligadas a peptídeos, do antígeno ou do próprio. É necessário unir as cadeias e ligar peptídeos para atingir a estrutura estável, assim, as moléculas “vazias” são degradadas. A incapacidade da molécula de MHC de discriminar se o peptídeo é do próprio ou estranho, já que com mesmo arcabouço irá ocorrer ligação, gera questionamentos como já que a quantidade de proteínas do próprio é maior do que de antígenos microbianos por que o MHC não está constantemente ligado a peptídeos próprios ??? Pelo fato de que novas moléculas de MHC são sintetizadas constantemente, prontas para aceitar novos epítopos. Além disso, se há essa ligação frequente a proteínas do próprio como não ocorrem respostas autoimunes??? Pelo simples fato de que as células T especificas para autoantigenos são destruídas ou desativadas. PROCESSAMENTO ANTIGÊNICO: As proteínas que são internalizadas pelas APC profissionais são processadas em vesículas endociticas e apresentadas por moléculas de MHC classe II, quanto proteínas no citosol das células nucleadas são processadas por organelas citoplasmáticas e apresentadas por moléculas do MHC classe I. Esse processamento ocorre pois a molécula de MHC só são capazes de apresentar peptídeos e não proteínas. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA VIA MHC CLASSE II: Etapas: 1-Ingestão do antígeno 2-Proteólise nas vesículas endociticas 3-Associação dos peptídeos com as moléculas MHC classe II As células dendriticas e macrófagos podem internalizar os microrganismos exrtracelulares ou as proteínas microbianas por fagocitose, endocitose ou pinocitose. Após a internalização pelas APC por qualquer via, as proteínas microbianas entram em vesículas intracelulares, o endossoma ou fagossoma, que podem fundir-se aos lisossomas. Ocorre a degradação por enzimas proteolíticas, gerando os peptídeos. As APC que expressam MHC classe II sintetizam constantemente essas moléculas no RER. Cada nova molécula de MHC classe II transporta com ela a proteína de CADEIA CONSTANTE ou CADEIA INVARIANTE (Ii), que contém uma sequência chamada de peptídeo de cadeia constante classe II, o CLIP, que se liga fortemente a fenda da molécula de MHC, tamponando a fenda, evitando que outro peptídeo se ligue a ele, já que no RER há alta concentração de peptídeos. Essa molécula de classe II tamponada é direcionada para vesículas endossomais/lisossomais que contém peptídeos derivados das proteínas extracelulares ingeridas. Os endossomas/lisossomas também contêm uma proteína como o MHC classe II, chamada HLA-DM, cuja função é trocar o CLIP na molécula de MHC com peptídeos de afinidade mais alta no compartimento. Ao fundir as vesículas, as enzimas lisossomais retiram a porção maior da cadeia invariante, e o CLIP será retirado pela HLA-DM. Quando o MHC classe II se liga ao peptídeo, torna-se estável, sendo encaminhado para superfície celular. Se não se ligasse seria degradado por proteases nas vesículas. VIA MHC CLASSE I: RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA Etapas: 1-Geração dos antígenos no citoplasma ou núcleo 2-Proteólise por uma organela especializada e transporte no RER 3-Associação dos peptídeos com as moléculas MHC classe I As proteínas antigênicas podem ser produzidas no citoplasma de vírus que vivem em células infectadas, de alguns microrganismos fagocitados que escaparam do fagossoma, e de genes do hospedeiro que sofreram mutação ou foram alterados que codificam as proteínas citosolicas e nucleares como nos tumores. Todas essas proteínas são alvo de destruição pela proteólise feita via UBIQUITINA- PROTEASSOMA. Essas proteínas são desdobradas, marcadas de maneira covalente com um pequeno peptídeo, a UBIQUITINA (são ubiquitinadas, marcadas, fazendo o endereçamento da proteína para o proteassoma), e passam a ser enfileiradas pela organela proteolitca, o PROTEASSOMA, onde as proteínas serão degradadas. As células expostas por citocinas inflamatórias (numa infecção), os proteassomas tornam-se mais eficientes em clivar as proteínas em peptídeos de propriedade de tamanho e sequencia que permite que os peptídeos se liguem bem a molécula de MHC classe I. Os peptídeos gerados estão no citosol e precisam ir para o RER, local de síntese da molécula de MHC. Assim moléculas transportadoras chamada proteína de transporte antigênico, a TAP, na membrana do RER, liga-se aos peptídeos no lado citosolico e os bombeia para o interior do reticulo ativamente. As moléculas de MHC classe I são sintetizadas sem conter umm peptídeo de ligação, são de cadeia livre (podendo se ligar a peptídeos do próprio), associam-se com uma proteína de transposição , a TAPASINA, que liga as moléculas de TAP ao MHC para melhor viabilizar o encontro com o peptídeo. Ao se ligar ao peptídeo de ajuste direito, a molécula se estabiliza, se liberta da associação a TAP, eé transportado para a superfície celular. APRESENTAÇÃO CRUZADA PARA TCD8+: As células dendriticas são capazes de ingerir células infectadas pelo vírus, transportar os antígenos para o citosol, de onde entraram no RER e se ligarão a moléculas de MHC classe I, e exibir os antígenos virais ligados às moléculas de MHC classe I aos linfócitos TCD8+. Essa via de apresentação parece violar a regra de que proteína internalizada são exibidas pelas moléculas e MHC classe II para os linfócitos TCD4+. O antígeno entra pela via extracelulas mas a célula dendritica usa uma via para transportar os antígenos para o citosol e promover uma resposta MHC classe I. Lembrando que a possibilidade de promover resposta MHC classe II. SIGNIFICANCIA FISIOLOGICA DA APRESENTAÇÃO VIA MHC: Ao segregar as vias das classes I e II, o sistema imunológico é capaz de responder a microrganismos extracelulares e intracelulares da melhor forma para combatê-los, sendo correta e especializada. OBS: PEPTÍDEOS IMUNODOMINANTES São os peptídeos aptos para ligar-se às moléculas de MHC naquele individuo podendo ser apresentados ao linfócito T. RECONHECIMENTO POR LINFÓCITO B: Os linfócitos B usam anticorpos ligados à membrana para reconhecer a ampla variedade de antígenos, incluindo proteínas, polissacarídeos, lipídios e substancias químicas de pequeno tamanho. Esses antígenos podem se expressar na superfície dos microrganismos ou de maneira solúvel. Nos folículos há a FDC, responsáveis pela apresentação do antígeno para célula B. Os antígenos que as FDC apresentam estão cobertos por anticorpos ou subprodutos do sistema complemento, como C3b e C3d. As FDC usam receptores, específicos para um terminal das moléculas de anticorpo, os RECEPTORES FC, ara ligas complexos antígeno-anticorpo, e RECEPTORES DE PROTEÍNAS DO COMPLEMENTO, para ligar antígenos com essas. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA RECONHECIMENTO POR LINFÓCITO T e CÉLULAS NK: Células T NK reconhecem lipídios expostos por moléculas classe I tipo CD 1, e as células T reconhecem uma grande variedade de moléculas, muitas expostas por moléculas tipo classe I e outras não requerem processamento e exposição específicos. AÇÃO DOS RECEPTORES ADAPTATIVOS: Os receptores antigênicos possuem papeis essenciais na maturação de linfócitos dos progenitores e em todas as respostas imunes adaptativas. A principal função desses receptores é DETECTAR ESTÍMULOS EXTERNOS e ESTIMULAR A RESPOSTA DAS CÉLULAS pelas quais os receptores são expressos. Esses receptores são clonalmente distribuídos, o que significa que cada clone de linfócito é específico para o antígeno que reconhece, e possui um único receptor diferente de todos os outros clones. (LEMBRAR QUE CLONE = CELULA MÃE E SUA DESCENDENCIA). O número total de clones distintos de linfócitos é grande, isso é denominado REPERTÓRIO IMUNOLÓGICO. ESTRUTURA DOS RECEPTORES DE ANTÍGENOS DOS LINFÓCITOS B E T: Os anticorpos da membrana plasmática, que funcionam como receptores antigênicos dos linfócitos B, podem reconhecer uma gama muito mais ampla de moléculas que o receptor antigênico das células T. Os receptores de linfócito B e os anticorpos que as células B secretam, são capazes de reconhecer formas ou conformações de macromoléculas nativas, incluindo proteínas, lipídios, carboidratos e ácidos nucleicos. Esta ampla especificidade para tipos estruturalmente diferentes permite que os anticorpos reconheçam diversos patógenos e toxinas em sua forma ativa. As células T, veem apenas peptídeos, e somente quando esses são apresentados via MHC. Além do mais são capazes de reconhecer microrganismos aderidos associados a células. Os receptores consistem em regiões (domínios) envolvidos em: 1-Reconhecimento antigênico (Assim variam entre os clones dos linfócitos) 2-Gerar integridade estrutural e Promover funções efetoras (Conservadas entre os clones em sua maioria) As porções de reconhecimento antigênico (1) são chamadas REGIÕES VARIÁVEIS nas quais pequenos trechos que concentram a maior variabilidade das sequencias, as REGIÕES HIPERVARIÁVEIS ou REGIÕES DETERMINANTES DE COMPLEMENTARIDADE (CDR) já que são complementares ao antígeno, por se ligarem a ele, maximizando a variabilidade. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA Já as porções conservadas são chamadas REGIÕES CONSTANTES, mantendo a estrutura básica dos receptores. As cadeias receptoras antigênicas (1) estão ligadas as proteínas da membrana geradoras de sinais intracelulares, acionados pelo reconhecimento antigênico. Sinais esses enviados para citosol ou núcleo para promover diferenciação do linfócito, proliferação ou apoptose do mesmo. Assim, sendo essas funções de reconhecimento e transdução mediadas por diferentes polipeptideos, permite-se promover a variabilidade de maneira segregada, um grande repertorio de reconhecimento, mas função de transdução preservada. O conjunto 1 + 2, ou seja, receptores de antígeno (reconhecimento) e moléculas sinalizadoras (proteínas de transdução), denomina-se BCR (nas células B) e TCR (nas células T). ANTICORPOS OU IMUNOGLOBULINAS: Existem em duas formas: 1-Receptores de antígeno ligados a membrana das células 2-Proteinas secretadas Os anticorpos secretados estão no sangue e secreções das mucosas, onde eles agem pra neutralizar e eliminar microrganismos e toxinas, sendo MOLÉCULAS EFETORAS DA IMUNIDADE HUMORAL. Essa forma de anticorpo reconhece antígenos e toxinas através de seus DOMINIOS VARIAVEIS (assim como receptores na membrana), e os DOMINIOS CONSTANTES são capazes de se ligar a outras moléculas que participam da eliminação do patógeno, como RECEPTORES DE FAGÓCITOS e PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO. As diferentes funções dos anticorpos são que, os de membrana reconhecem o antígeno e iniciam a resposta humoral, já os secretados, neutralizam e eliminam os antígenos e suas toxinas na fase efetora da resposta. OBS: TCR O TCR está envolvido somente no reconhecimento antigênico e na ativação da célula T, e essas proteínas não medeiam as funções efetoras e não são secretadas. A molécula do anticorpo é formada por 4 cadeias polipeptídicas, 2 pesadas (H /Heavy) e 2 leves (L /Light), idênticas, onde cada cadeia contém uma região constante. Sendo que as 4 se dispões de maneira a formar um Y. A cadeia leve está ligada a pesada, e as duas cadeias pesadas se ligam por ponte dissulfeto. Sendo uma CADEIA LEVE composta por 1 DOMINIO VARIANTES e 1 DOMINIO CONSTANTE, e uma CADEIA PESADA composta por 1 DOMINIO VARIANTE e 3 ou 4 DOMINIOS CONSTANTES. Cada domínio se dobra de maneira tridimensional, denominada DOMINIO DE IMUNOGLOBULINA. Esse domínio, também chamado DOMINIO IG, consiste em 2 camadas de folhas pregueadas e unidas por ponte dissulfeto. O local de ligação do antígeno ao anticorpo é composto de domínios variáveis de ambas as cadeias, cadeia leve e cadeia pesada, e o núcleo de ligação na estrutura do anticorpo contém 2 locais idênticos de ligação ao antígeno. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA Cada região variável da cadeia pesada (Vh) ou da leve (Vl)possui 3 regiões hipervariaveis, ou CDR. Dentre as 3 a CDR3 é a mais variável, localizada na junção entre cadeia variável e cadeia constante. A porção do anticorpo que apresenta cadeia leve (apenas os domínios variante e constante) ligada aos primeiros domínios variante e constante da cadeia pesada, contém a porção do anticorpo necessária para o reconhecimento, a REGIÃO FAB (Fragmento de ligação do antígeno - hipervariável na porção amino terminal, N). A porção restante, os demais domínios constantes da cadeia pesada formam a REGIÃO FC (Fragmento Cristalino).Em cada molécula de Ig, há 2 regiões FAB, idênticas onde o antígeno se liga, e 1 região FC, responsável pela maioria das atividades biológicas e funções efetoras dos anticorpos. Entre as regiões FAB e FC, há a REGIÃO DE JUNÇÃO, que permite que duas regiões FAB de cada molécula de anticorpo movam-se independentemente, possibilitando a ligarem-se simultaneamente a epítopos antigênicos separados um do outro por distâncias variadas. A região C-terminal da cadeia pesada por estar ancorada na membrana, como ocorre nos receptores das células B, ou pode terminar em uma peça final que não possui âncora, como visto em proteínas secretadas. Os dois tipos de cadeia leve, chamadas de e , diferem em seus domínios constantes. Cada célula B expressa ou ou , mas não ambas. Sendo as cadeias pesadas 5: , , , e . Anticorpos de diferentes cadeias pesadas pertencem a diferentes CLASSES ou ISOTIPOS, sendo denominados de acordo com a cadeia pesada que os compõe: IgM, IgD, IgG, IgE, IgA, independente da classe da cadeia leve. Cada isótipo difere nas suas propriedades físicas e biológicas e nas suas funções efetoras. Sendo que a mudança na produção do isótipo de Ig, é chamada TROCA DE CLASSE DA CADEIA PESADA. OBS: RECEPTOR DE CÉLULA B VIRGEM/ NAIVE: O receptor de célula B virgem, células maduras, mas que não encontraram com o antígeno, são o IgM e o IgD ligados a membrana. Embora as cadeias constantes da cadeia pesada possam ser trocadas durante a resposta imunológica, cada clone de célula B MANTÉM A ESPECIFICIDADE, porque as REGIÕES VARIÁVEIS NÃO SE ALTERAM. A CADEIA LEVE TAMBÉM PERMANECE INALTERADA durante a vida de cada clone B. As partes do antígeno reconhecidas pelos anticorpos são os EPÍTOPOS, podendo ser LINEARES ou CONFORMACIONAIS. A força com a qual uma superfície de ligação se liga a um epitopo é chamada AFINIDADE DE INTERAÇÃO. Quanto MAIS REPETIDA for a interação com o patógeno MAIOR SERÁ A AFINIDADE. Os diferentes tipos de Ig são: 1-IgA: Dímero, com 4 sítios de ligação para antígeno, podendo ser IgA 1 ou IgA 2, tendo como cadeia pesada 1 e 2. Importante na IMUNIDADE DA MUCOSA 2-IgD: Cadeia pesada , sendo um RECEPTOR ANTIGÊNICO DE CÉLULA B VIRGEM. 3-IgE: Monômero, de cadeia pesada , atuando na ATIVAÇÃO DE MASTÓCITOS, DEFESA CONTA HELMINTOS. 4-IgG: Monômero, de subtipos 1 a 4, tendo como cadeia pesada (1,2,3,4), atuando na OPSONIZAÇÃO, ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO, IMUNIDADE NEONATAL, INIBIÇÃO POR RETROALIMENTAÇÃO DE CÉLULAS B. 5-IgM: Pentâmero, com 10 sítios de ligação, de cadeia pesada , sendo RECEPTOR ANTIGÊNICO DA CÉLULA B VIRGEM, e atuando na ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA Em linfócitos B, as moléculas de Ig estão ligadas não covalentemente a outras duas proteínas, Ig e Ig, e as 3 irão compor o complexo receptor da célula B (BCR). PRODUÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS - HIBRIDOMAS: Para produzir anticorpos monoclonais são obtidas CÉLULAS B DE UM ANIMAL IMUNIZADO com um antígeno e são FUNDIDAS as CÉLULAS DE MIELOMAS (tumores de plasmócitos), que podem ser propagadas indefinidamente em culturas. Esta, porém, precisam de uma enzima especifica, não crescendo na presença de determinado fármaco. Quando ocorre a fusão das células, que contém agora tanto mieloma quanto núcleos de células B normais. Essas células B conferem a enzima necessária para que as células possam se multiplicar em meio ao fármaco. Assim, as células selecionadas serão a linhagem fundida em meio ao fármaco. Essas serão os HIBRIDOMAS. De sua população é possível selecionar e expandir células secretoras de anticorpo específico a necessidade desejada, sendo esses MONOCLONAIS. Porém, esses anticorpos monoclonais serão de camundongos, não podendo ser injetada repetidademente em humanos, já que o sistema imunológico deste geraria resposta contra essas IMUNOGLOBULINAS MURINA, por serem considerados estranhos. Para resolver essa questão foram MANTIDAS AS REGIÕES VARIANTES LIGADAS AO ANTÍGENO e SUBSTITUIÇÃO DO RESTANTE DA IG COM UMA IG HUMANA, sendo então “humanizados” e aceitados. RECEPTORES DAS CÉLULAS T: O TCR reconhece antígenos peptídicos apresentados por APC via MHC. É um heterodímero ligado a membrana composto por 1 CADEIA e 1 CADEIA , cada uma contendo uma região variável e uma região constante. Sendo que na região variável há 3 regiões hipervariáveis, cada uma correspondendo a uma alça do domínio. A região CDR3 é a mais variável, como nos anticorpos. Tanto a cadeia quanto a cadeia participam do reconhecimento específico das moléculas de MHC e peptidios ligados. O TCR só reconhece 1 de 3 resíduos do peptideos associados ao MHC, sendo que apenas os EPITOPOS IMUNODOMINANTES são reconhecidos. As células T podem distinguir microrganismos complexos com base na diferença entre poucos aminoácidos de epitopos imunodominantes. OBS1: TCR Esse tipo de receptor reconhece uma variedade de antígenos proteicos e não proteicos, que usualmente não são apresentados por moléculas de MHC. Esse tipo de TCR é expresso mais em epitélios. OBS2: CÉLULAS T NATURAL KILLER (NK-T): Expressam TCR-, mas reconhecem antígenos LIPIDICOS apresentados por moléculas não polimórficas semelhantes ao MHC. O TCR reconhece o antígeno, mas é incapaz de promover a TRANSDUÇÃO DO SINAL, promovido pela ligação. Dessa forma, está associado a um complexo proteico, chamado PROTEINA CD3 e (ZETA). Formando assim o complexo TCR. As cadeias de CD3 e transmitem alguns sinais que são iniciados quando o antígeno é reconhecido pelo TCR. Além disso, a ativação da célula T depende de moléculas CORRECEPTORAS, o CD4 ou CD8, que reconhecem as porções não polimórficas das moléculas de MHC e TAMBÉM TRANSMITEM SINAIS DE ATIVAÇÃO. ANTICORPO X TCR: Anticorpos podem ligar-se com muitos tipos diferentes de estruturas X TCR se ligam a peptideos ligados a MHC. Anticorpos tem grande afinidade de ligação podendo neutralizar diferentes microrganismos e toxinas que podem estar presentes em baixa concentração X Os TCR so reconhecem complexos MHC – peptídeo e ligam-se a estes com afinidade relativamente baixa, razão por necessitar de ligação de moléculas acessórias para fortalecer essa interação célula T – APC. Anticorpos são também produzidos na forma secretada X TCR não é produzido em forma secretada. Ao contrário dos anticorpos o TCR tem suas duas cadeias ancoradas na membrana plasmática. Anticorpo passa pela troca de isótipo e maturação da afinidade X TCR não passa por esses processos. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA DESENVOLVIMENTO PRECORCE DOS LINFÓCITOS: O desenvolvimento dos linfócitos envolve: 1-Compromisso das células progenitoras 2-Proliferação de progenitoras 3-Rearranjo sequencial e ordenado dos genes de receptores antigênicos 4-Eventos de seleção clonal 5-Diferenciação das células T e B em subpopulações funcionais e fenotipicamente distintas O comprometimento da célula B ou das linhagens celulares T está associado a alterações nos progenitores linfoides comuns da medula óssea, ou seja, a induções nesses progenitores promovendo diferenciação, por meio de ATIVAÇÃO DE VÁRIOS FATORES DE TRANSCRIÇÃO ESPECÍFICOS DA LINHAGEM e ACESSIBILIDADE AUMENTADA DOS GENES DE IG E TCR PARA MAQUINARIA DE RECOMBINAÇÃO. A diferenciação e sobrevivência do progenitor são estimuladas principalmente pela IL-7, produzida por células estromais no timo e medula óssea. A IL-7 prolifera e mantém o progenitor linfoide antes de expressarem o receptor, havendo uma vasta quantidade de células para produzir diversos receptores. Existem pontos de verificação para que somente receptores funcionais e intactos sejam selecionados. A SELEÇÃO POSITIVA assegura que as células completema maturação e sejam capazes de reconhecer antígenos. A SELEÇÃO NEGATIVA evita que células autorreativas, ou com deficiência na formação de receptores, prossigam na maturação, evitando IMUNODEFICIENCIA E DOENÇAS AUTOIMUNES. GERAÇÃO DE DIVERSIDADE: Os receptores de antígenos são codificados por vários segmentos gênicos que são separados uns dos outros na linhagem germinativa e se recombinam durante a maturação dos linfócitos. A diversidade é gerada durante o PROCESSO DE RECOMBINAÇÃO, pela VARIAÇÃO NA SEQUÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS NO LOCAL DA RECOMBINAÇÃO, logo na SINTESE DO RECEPTOR. A formação de genes funcionais que codificam os receptores antigênicos de linfócitos B e T é iniciada pela RECOMBINAÇÃO SOMÁTICA DOS SEGMENTOS DE GENES QUE CODIFICAM PARA AS REGIÕES VARIÁVEIS DOS RECEPTORES. As células progenitoras linfoides e tronco hematopoiéticas apresentam genes de Ig ou TCR na sua configuração herdada ou na linhagem germinativa. Nessa, os loci da cadeia pesada e da cadeia leve da Ig, e o loci das cadeias e do TCR, contêm múltiplos genes de regiões variáveis, e um ou alguns genes de região constante. Entre os genes da região variável e da constante existem grupos de várias sequencias de codificação, os SEGMENTOS GÊNICOS DE DIVERSIDADE (D) E DE JUNÇÃO OU JUNCIONAL (J). Sendo que todos todos os loci de receptores antigênicos contêm genes V, J e C, mas SOMENTE a CADEIA PESADA DE Ig e os LOCI DO TCR apresentam SEGMENTO GÊNICO D. O comprometimento do progenitor está associado a recombinação aleatória de um segmento gênico no locus da cadeia pesada Ig. Essa recombinação é mediada por uma enzima linfoide-especifica, a RECOMBINASE VDJ e enzimas adicionais. Sendo a recombinase VDJ constituída por proteínas do gene de ativação da recombinase 1 e 2, o RAG 1 e RAG 2. Essa enzima reconhece sequencias de DNA que flanqueiam todo o receptor de antígeno e os segmentos VDJ, ligando dois segmentos próximos e juntos, e clivando regiões do DNA específicas. Etapas da recombinação: 1°- Fusão do segmento gênico D com J 2°-Rearranjo de um segmento V (SEGMENTO GÊNICO DE VARIAÇÃO) que se funde ao segmento D-J 3°-Forma o segmento VDJ 4°-Transcrição do gene com segmentos recombinados, ocorrendo união do exon VDJ com exons da região C da cadeia , formando um RNA mensageiro associado ao domínio da cadeia constante , sendo um mRNA completo. 5°-O mRNA é traduzido originando a CADEIA PESADA , que é a PRIMEIRA PROTEINA DE Ig formada na maturação da célula B. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA Na cadeia leve não há presença de segmento D, ocorrendo recombinação direta de V com J. As falhas do DNA são reparadas pelas LIGASES, produzindo um EXON RECOMBINADO COMPLETO VJ OU VDJ. A diversidade dos receptores de antígeno é produzida pelo uso de diferentes recombinações de segmentos gênicos V,D e J em diferentes clones de linfócitos, essa é a DIVERSIDADE COMBINATÓRIA. A diversidade combinatória, contudo, é limitada ao número de possíveis recombinações VDJ, assim outra diversidade é gerada, a DIVERSIDADE JUNCIONAL A diversidade juncional promove 3 tipos de alterações na sequencia de nucleotídeos inseridos nas junções dos segmentos recombinados VDJ. 1°-Remoção de nucleotídeos por exonucleases 2°-Desoxirribonucleotidil transferase terminal (TdT) catalisa adição aleatória de nucleotídeos que não são parte da linhagem germinativa para as junções entre os segmentos VD e os segmentos DJ, formando regiões N. 3°-No estágio intermediário da recombinação, antes da correção das falhas do DNA, pode ser gerada maior acessibilidade das sequencias de DNA que são então preenchidas, formando NUCLEOTÍDIOS-P, levando a mais variabilidade. Essas junções e segmentos D e J codificam os aminoácidos da região CDR3, mais variável das CDR e mais importante para o reconhecimento antigênico. Nesse processo pode-se gerar sequencias não codificadoras, logo não funcionais, por isso é necessário a presença de pontos de controle no processo de maturação, levando a apenas receptores uteis a serem selecionados a sobreviver. FORMAÇÃO, MATURAÇÃO E SELEÇÃO DOS LINFÓCITOS B: As células tronco pluripotentes (CTH) nos órgãos linfoides primários (FÍGADO FETAL, MEDULA ÓSSEA) sofrem ação de citocinas, fatores de crescimento, principalmente IL-7, levando ao comprometimento do progenitor, mantendo e expandindo essas células, essas precursoras comprometidas e expandidas, se tornando progenitores linfoides comuns (CLP), CÉLULAS PRÓ-B ou PROLINFÓCITO B ou LINFOBLASTO. Ocorrido isso, ocorrerá o rearranjo de genes Ig, ocorrendo rearranjo VDJ na cadeia pesada de Ig e desenvolvem a CÉLULA PRÉ-B ou PRÉLINFÓCITO B, definidas pela PRESENÇA DA PROTEINA juntamente com proteínas invariáveis, denominadas CADEIA LEVE SUB ROGADA. Essas duas cadeias se associam a moléculas de sinalização Ig e Ig para formar o complexo receptor da célula pré-B, o PRÉ-BCR. Este formado fornece sinais que promovem a sobrevivência e a proliferação das células da linhagem B, para promoverem o rearranjo produtivo. Essa célula não é capaz de responder ou reconhecer. O complexo pré-BCR sinaliza o processo de fechamento da recombinação dos genes da cadeia pesada da Ig no segundo cromossomo, já que cada célula B pode expressar uma cadeia pesada Ig de somente um dos alelos parentais herdados, processo denominado EXCLUSÃO ALÉLICA, e assegura que cada célula possa expressar receptores de uma única especificidade. Desencadeia a recombinação de locus de cadeia leve de Ig e a cadeia Ig é produzida SOMENTE se o locus da cadeia falhar em expressar proteína funcional ou se gerar um receptor autorreativo. Qualquer uma das cadeias leves produzida e dor funcional é associada a cadeia para formar o RECEPTOR DE ANTÍGENO COMPLETO IgM. Nesse momento gera-se outros sinais que promovem sobrevivência da célula, sendo um ponto de controle, preservando células que expressam receptor completo. Essa célula expressando IgM é agora uma CÉLULA B IMATURA. Posteriormente a maturação pode ocorrer na medula óssea ou no Baço. O estágio de maturação final envolve a coexpressão de IgD juntamente a IgM. A célula imatura é capaz de reconhecimento porem incapaz de gerar resposta. A CÉLULA B MADURA é a IgM+, IgD+, capaz de responder aos antígenos nos tecidos linfoides periféricos. Logo expressa BCR ativo, moléculas de ativação celular. OBS: LINFÓCITO B NAIVE: O LINFÓCITO B NAIVE já irá expressar receptores para quimiocinas, no caso CXCR5, saindo do órgão linfoide primário RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA O repertorio de linfócitos B provavelmente é gerado aleatoriamente, selecionado positivamente pela expressão de receptores intactos e funcionais, e selecionando negativamente aqueles que apresentaram forte reconhecimento de epitopos do próprio. Subgrupos de linfócitos B são B1 e B2: B1: No fígado formam-se células IgM, CD delta, que podem se tornar apresentadoras de antígenos, não tendo capacidade de gerar resposta com produção de anticorpos, apresentam um repertorio menor, reconhecendo antígenos lipídicos na mucosa gástrica. Importante no combate a bactérias como pneumococos. B2: As células na medula onde a CTH se encontra, se tornará linfócito B2 TRANSICIONAL, E NOS ÓRGÃOS LINFOIDES, B2 FOLICULAR OU B2 DE ZONA MARGINAL, que apresentam IgD e IgM, promoverão a resposta propriamente dita, mediada por anticorpos. FORMAÇÃO, MATURAÇÃO E SELEÇÃO DOS LINFÓCITOS T: As células tronco pluripotentes (CTH) nos órgãos linfoides primários (FÍGADO FETAL, MEDULA ÓSSEA) sofrem ação de citocinas, fatores de crescimento, levando ao comprometimento do progenitor, mantendo e expandindo essas células, essas precursoras comprometidas e expandidas, se tornandoprogenitores linfoides comuns (CLP), CÉLULAS PRÓ-T ou PROLINFÓCITO T ou LINFOBLASTO. Esses progenitores CÉLULAS PRÓ-T ou CÉLULAS T DUPLO NEGATIVAS (TIMOCITOS DUPLO NEGATIVOS), por não expressarem CD4 e CD8, migram para o TIMO, pela atração da CCR7 pela quimiocina CCL25. No CÓRTEX TIMO essas células entram em contato com as CÉLULAS DO ESTROMA E DO EPITÉLIO DO TIMO (córtex) que liberam citocina, principalmente IL-7. Ocorre a recombinação do gene TCR , mediada pela recombinase VDJ. Se essa for bem sucedida, em um dos dois genes herdados, e uma proteína de CADEIA TCR for sintetizada, está é expressa na superfície associada a uma proteína invariante chamada PRÉ- T , para formar o COMPLEXO PRÉ TCR, e assim as CÉLULAS PRÉ-T. O complexo pré-TCR fornece sinais que promovem a sobrevivência, proliferação e RECOMBINAÇÃO DO GENE DA CADEIA TCR , e promove exclusão alélica. As células que expressam os e TCR completos sofrem seleção positiva. São então expressos também CD3 e cadeia , CD4, CD8, se tornando TIMÓCITO DUPLO POSITIVO (CD4+ CD8+). As células do córtex do timo expressam 2 moléculas importantes, o MHC CLASSE I e o MHC CLASSE II, como peptideos próprios (SELF). Se os linfócitos T interagem com o peptídeo próprio fracamente, eles continuarão o processo, mas se interagir avidamente sofrem apoptose, selecionando, eventos chamados SELEÇÃO TIMICA POSITIVA e a SELEÇÃO TIMICA NEGATIVA. No reconhecimento do antígeno próprio o linfócito T reconhece o MHC: 1-Se for MHC classe I o duplo positivo se tornará CD4- e CD8+, logo, deixa de expressar CD4 e expressará mais CD8. 2-Se for MHC classe II o duplo positivo se tornará CD8- e CD4+, logo, deixa de expressar CD8 e expressará mais CD4. Dessa forma, geram-se Linfócitos T CD4+ (Helper) e T CD8+ (citotóxico). Na MEDULA há EPITÉLIO TÍMICO MEDULAR E CÉLULAS APRESENTADORAS (células dendriticas e macrófagos), nessa região sofrem outra seleção, determinada pela ligação a epitopos próprios com avidez ou não. Caso ocorra a ligação fortemente, será deletado. RENAN BITTENCOURT MAIA 3° PERIODO FACULDADE DE MEDICINA ESTÁCIO DE SÁ CAMPUS ARCOS DA LAPA Os 5% selecionados positivamente, saem do timo por VÊNULAS OU CAPILARES LINFÁTICOS, para os órgãos linfoides secundários. OBS1: LINFÓCITOS Se diferenciam no Timo expressam TCR antes da cadeia . Não são duplo positivos, saem maduros e vão para mucosa promover defesa. Seu TCR é limitado a alguns lipídios OBS2: LINFÓCITOS T REGULADOR Regulará a resposta imune e está empenhado em impedir doenças autoimunes OBS2: CÉLULA NK T Tem receptores NK e TCR , é uma linhagem que reconhece lipídios no CD1 (Semelhante ao MHC) Importante na defesa bacteriana
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