Influência estrutural no princípio ativo do anestésico local

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Disciplina: Química Orgânica I 
Professor: 
 
 
 
 
 
 
Influência estrutural no princípio ativo do anestésico local 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
06 de novembro de 2017. 
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Sumário 
 
1. Introdução ....................................................................................... 3 
2. Estrutura dos ALs ........................................................................... 4 
3. Conclusão ....................................................................................... 8 
4. Referência Bibliográfica .................................................................. 9 
 
Figura 1: Estrutura de AL com ligação éster ............................................ 4 
Figura 2: Estrutura de AL com ligação amida .......................................... 4 
Figura 3: AL extremamente hidrofóbico ................................................... 5 
Figura 4: AL pouco hidrofóbico ................................................................ 5 
Figura 5: AL moderadamente hidrofóbico ................................................ 5 
Figura 6: Protonação de AL com ligação amida ...................................... 7 
Figura 7: Protonação de AL com ligação éster ........................................ 8 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1. Introdução 
O primeiro anestésico local utilizado foi a cocaína, que provém das 
folhas da coca. Após o seu isolamento, foi constatado suas propriedades 
anestésicas o que levou a sua ampla utilização, porém anos mais tarde, 
experiências demonstraram seu grande potencial para desenvolver 
dependência química, levando a sua proibição. Com isso, surgiu a necessidade 
de desenvolver anestésicos sintéticos com propriedades análogas à cocaína 
(ARAUJO, Daniele Ribeiro, 2008). 
Atualmente, os anestésicos locais (AL) são amplamente utilizados e 
consistem, quimicamente, por grupos orgânicos como amino ésteres, amino 
amidas, entre outros, localmente aplicadas para impedir temporariamente a 
condução do estímulo nervoso em várias situações, desde uso em 
queimaduras até procedimentos cirúrgicos de grande porte (SCHULMAN, 
Joshua M.,2013). 
Os ALs atuam sobre o nervo periférico que é composto por diferentes 
tipos de fibras nervosas envolvidas por três membranas protetoras, epineuro, 
perineuro e endoneuro, que são compostas de tecido conjuntivo e membranas 
celulares. As moléculas do anestésico devem ultrapassar as membranas 
protetoras antes de alcançar as neuronais pois eles são injetados fora da 
camada mais externa (epineuro) para evitar lesão mecânica do nervo pela 
agulha. A ação do fármaco não é seletiva para as fibras de dor pois bloqueiam 
também outras fibras sensoriais, motoras, autônomas e potenciais de ação nos 
músculos esquelético e cardíaco, pois todas elas estão contidas em um mesmo 
nervo periférico (SCHULMAN, Joshua M.,2013). 
 
 
 
 
 
 
 
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2. Estrutura dos ALs 
A estrutura típica de um anestésico local é formada por um grupo 
aromático, cuja estrutura influencia à hidrofobicidade do fármaco, um grupo 
amina, que determina a velocidade de início e a potência do medicamento e 
por um grupo éster ou amida, que une os dois grupos anteriores e é 
responsável pela duração da ação e dos efeitos colaterais (SCHULMAN, 
Joshua M.,2013). 
 
 
 Anel Aromático 
 
A hidrofobicidade de um anestésico, determinada principalmente pelo 
anel aromático e também pela cadeia de hidrocarbonetos presente entre os 
grupos, facilita que o fármaco atravesse as membranas das células nervosas. 
Os ALs pouco hidrofóbicos não são capazes de permear eficientemente a 
dupla camada lipídica que compõe a membrana celular, ficam, então, retidos, 
em sua maioria, ao ambiente extracelular. Os extremamente hidrofóbicos são 
retidos na dupla camada lipídica. Já os moderadamente hidrofóbicos são os 
ALs mais efetivos tendo em vista que se distribuem e difundem na membrana e 
depois se dissociam. Portanto, compostos que são lipossolúveis de forma 
adequada penetram mais facilmente a membrana celular para exercer seu 
efeito. Quanto mais equilibrada for sua propriedade hidrofóbica, mais potente 
será o AL e menor será a quantidade que deverá ser ministrada para causar o 
efeito requerido (EDGCOMBE, Hilary). 
 
 
Figura 1: Estrutura de AL com ligação 
amida(ARAUJO, Daniele Ribeiro, 2008). 
Figura 2: Estrutura de AL com ligação éster(ARAUJO, 
Daniele Ribeiro, 2008). 
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 Amina 
 
As aminas são responsáveis pela hidrofilia do composto, sendo que sua 
forma protonada gera essa característica. O fármaco deve apresentar pKa na 
faixa de 8 a 10 (característica de uma base moderadamente fraca) pois tendo 
em vista que o pH fisiológico está em torno de 7,4, um valor de pKa muito 
elevado representaria uma base forte fazendo com que a amina exista, em sua 
maioria, na forma protonada (segundo teoria de Brönsted-Lowry) o que 
dificultaria as propriedades hidrofóbicas do composto, impedindo sua 
penetração na camada lipídica. Já para valores de pKa muito baixos, 
dificilmente a amina assumiria a forma protonada que é necessária para que 
Figura 4: AL extremamente 
hidrofóbico(SCHULMAN, Joshua M.,2013). 
Figura 3: AL pouco hidrofóbico(SCHULMAN, 
Joshua M.,2013). 
Figura 5: AL moderadamente hidrofóbico(SCHULMAN, 
Joshua M.,2013). 
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ocorra afinidade com o sítio alvo do fármaco. Portanto, as bases moderadas 
são ideais, pois ajudam o composto a atravessar a camada lipídica, em sua 
forma neutra, e uma vez na célula nervosa, assume forma protonada ajudando 
na ativação do composto (EDGCOMBE, Hilary). 
 
 Amida e éster 
 
Os grupos amida e éster são fundamentais para o princípio de ação do 
anestésico local e ambos agem quando em forma ionizada, pois os ALs ligam-
se de modo específico a proteína canal de sódio, impedindo-os de despolarizar 
a célula, ou seja, seria a responsável pelo efeito anestésico (ligação direta no 
canal). Essa ligação especifica ocorre no meio intracelular, por isso é 
necessário que o AL ultrapasse a membrana plasmática para então bloquear 
os canais de sódio, sendo assim, restaria à forma neutra dos ALs (a mais 
hidrofóbica) a função de facilitar a penetração dos anestésicos nas membranas 
(ARAUJO, Daniele Ribeiro, 2008). 
A forma como os ALs interagem com as proteínas do canal de sódio, o 
qual é responsável pela propagação de impulsos elétricos que propiciam a 
comunicação no sistema neural (DE CASTRO, Fábio, 2012), ainda não é 
conhecida, mas acredita-se que ocorra uma interação com os componentes 
lipídicos da membrana para que ocorra fechamento do canal através de 
mudanças na conformação da estrutura do canal, sendo esta conhecida como 
hipótese lipídica. Outra hipótese para a forma como os ALs funcionam indica 
que ocorrem interações em diversos sítios do canal de sódio com cada parte 
da molécula do anestésico, sendo tais interações favorecidas pela 
conformação do composto. Essa última indica também que o anestésico pode 
ter efeito com diferentes estados conformacionais do canal e não somente o 
inativo (ARAUJO, Daniele Ribeiro, 2008). 
Dependendo do grupo presente, algumas características da molécula 
podem mudar. A ligação éster é mais fácil de ser quebrada que a amida, sendo 
assim, os ésteres são mais instáveis em solução, consequentemente não 
podem ser armazenados por muito tempo. Outra diferença é o metabolismo 
desses dois grupos, o do éster resulta na produção de ácido para-
aminobenzóico, que pode causar reações alérgicas,
enquanto que as amidas 
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são termoestáveis (resistentes à temperatura) e pouco causam reações 
alérgicas. Essa diferença pode ser exemplificada pela gravidez, como o éster é 
rapidamente metabolizado, a sua concentração na circulação não é suficiente 
para ultrapassar a placenta, já a amida tem maior tendência a transpassar, 
além disso, as amidas com menor grau de ligação proteica atravessam em 
maior quantidade (ARAUJO, Daniele Ribeiro, 2008). 
O comprimento da cadeia intermediária que liga o anel aromático ao 
grupamento amina, e o grau de ligação proteica do composto são responsáveis 
pela duração dos efeitos do AL. Para cada fármaco, o grau da ligação proteica 
garante maior tempo de duração de forma diretamente proporcional, ou seja, 
quanto maior o grau da ligação, maior será o efeito do composto assim como 
seus efeitos colaterais. Por exemplo, o grau de ligação proteica da lidocaína é 
65% enquanto o da bupivacaína é 95%, então esta última possui efeitos mais 
duradouros (EDGCOMBE, Hilary). 
 
 
Figura 6: Protonação de AL com ligação amida (SCHULMAN, Joshua M.,2013). 
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3. Conclusão 
Observe-se, portanto, dependência estrutural para atividade do fármaco 
que será empregado como anestésico. A capacidade de penetração do 
composto na camada lipídica é dependente de características ligadas ao grupo 
aromático presente no composto, sendo também vinculada a estrutura da 
cadeia carbônica que liga os grupos presentes na molécula. O número de 
carbonos que está presente nas cadeias afeta diretamente os grupos amina e 
amida ou éster uma vez que o efeito do tamanho da cadeia acentua a 
capacidade de protonação das aminas e na força das ligações proteicas. 
Observa-se que o comportamento químico de um produto está 
fundamentalmente vinculado a sua estrutura, não somente no que diz respeito 
aos grupos, mas também no que se refere as características de arranjo 
molecular entre os tais grupos afetando consideravelmente a forma como cada 
um deles afetará as propriedades de ação do composto. 
 
Figura 7: Protonação de AL com ligação éster (SCHULMAN, Joshua 
M.,2013). 
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4. Referência Bibliográfica 
 
ARAUJO, Daniele Ribeiro; DE PAULA, Eneida. Anestésicos locais: interação 
com membranas biológicas e com o canal de sódio voltagem-dependente. 
Quim. Nova, vol. 31, no. 7, 1775-1783. 2008. Disponível em: 
http://submission.quimicanova.sbq.org.br/qn/qnol/2008/vol31n7/31-
RV06506.pdf?agreq=priloca%C3%ADna%20estrutura&agrep=jbcs,qn,qnesc,qn
int,rvq. Acesso em: 25 out. 2017. 
 
DE CASTRO, Fábio. Cientistas descobrem funcionamento de canais de sódio. 
1ª. Disponível em: < https://exame.abril.com.br/ciencia/cientistas-descobrem-
funcionamento-de-canais-de-sodio/>. Acesso em: 09 nov. 2017. 
 
EDGCOMBE, Hillary; HOCKING, Graham. Farmacologia dos anestésicos 
locais. Disponível em: http://grofsc.net/wp/wp-
content/uploads/2013/05/Farmacologia-dos-anestesicos-locais.pdf. Acesso em 
25 out. 2017. 
 
SCHULMAN, Joshua M.; STRICHARTZ, Gary R. Farmacologia dos 
anestésicos locais. 2013. Disponível em: 
http://leg.ufpi.br/subsiteFiles/lapnex/arquivos/files/Farmacologia%20dos%20ane
stesicos%20locais.pdf. Acesso em: 25 out. 2017.