Imunologia Clínica câncer resumão

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Imunologia Clínica – 3ª Prova 
 
Reações de hipersensibilidade 
A resposta do sistema imune é extremamente importante, mas existem 
situações em que ela pode ser totalmente inadequada, ou seja, não precisaria de uma 
resposta do sistema imune e ele responde. E em outras vezes você precisa 
responder, mas responde de forma excessiva e acaba provocando doenças. 
O que é então hipersensibilidade? É uma resposta imunológica que ocorre 
de forma excessiva e inapropriada que, algumas vezes, resultam em reações 
inflamatórias e lesão tecidual. São classificadas de acordo com o mecanismo 
imunológico que ativam. 
 
A hipersensibilidade do tipo I ou imediata é mediada basicamente por IgE, 
mas tem a participação de algumas outras células do sistema imune. Podemos ter 
doenças mediadas por anticorpo que não é IgE, mas sim o IgM ou IgG, como na 
imagem acima, o antígeno em volta da hemácia, isso é hipersensibilidade do tipo II 
ou mediada por anticorpos ou ainda citotóxica, essa hipersensibilidade resulta na 
destruição da célula na qual o antígeno está aderido como na anemia hemolítica ou 
na eritroblastose fetal. A hipersensibilidade do tipo III ou complexa é mediada por 
um imunocomplexo (antígeno mais anticorpo e as vezes até complemento) que se 
deposita em algum lugar, pode ser articulação, cérebro, pele; são geralmente da 
classe IgG, embora IgM possa estar envolvida. Hipersensibilidade tardia ou do tipo 
IV, é mediada por linfócitos T, onde sua ativação libera citocinas que levam à 
ativação de macrofagos também. 
 
 
Hipersensibilidade imediata (tipo I) 
Trata-se da resposta imunológica excessiva e inapropriada do organismo a um 
alérgeno, que pode ser um antígeno estranho (na esquistossomose o ovo do 
Schistossoma → Forma hepatoesplênica da doença) ou um antígeno próprio 
(autoimunidade) em contato constante a ele, tem a participação de IgE, mastócitos, 
neutrófilos, eosinófilos e linfócitos T. É o que conhecemos popularmente como alergia. 
 
Atopia é tendência de um indivíduo de produzir IgE em resposta a alérgenos ambientais. 
 
Como toda base do sistema imune adquirido, para desenvolver essa 
hipersensibilidade deve-se ter um contato anterior com esse alérgeno e ser 
hipersensibilizado. O primeiro contato é chamado de sensibilização da pessoa ou 
sensibilização do mastócito. Na primeira exposição ao alergeno, o sistema imune vai 
ativar linfócitos B e T e haverá produção de IgM. A partir da ação de interleucinas 
mediadas pelos linfócitos T helper, a ligação ao alergeno vai ativar as células TH2 e 
essas células vão estimular a troca da classe para IgE. Uma vez produzido o IgE, 
mesmo que ele não se ligue ao alergeno, ele vai se ligar aos mastócitos, isso porque 
o mastócito tem um receptor de alta afinidade para IgE, então haverão mastócitos 
recobertos de IgE. Essa é a fase de sensibilização. 
A partir daí, se o alergeno se ligar ao IgE da superficie dos mastocitos, eles 
serão ativados a liberar os grânulos internos que são mediadores (histamina, 
leucotrienos, prostaglandinas, citosina) e esses mediadores vão desencadear a reação 
de hipersensibilidade imediata e a de fase tardia. Então na hipersensibilidade 
imediata você vai ter a resposta que é mediada inclusive por histamina (por isso que 
uma das coisas que é usada é anti-histamínico) e vai ter também uma outra 
resposta, mais tardia, que é mediada por citocinas diferentes. 
A pessoa que não é atópica também tem IgE, mas em menor quantidade e 
especificidade, ou seja, a pessoa que não tem alergia, tem IgE na membrana do 
mastócito, mas é pouco e de diferentes especificidades, então não tem ligação 
cruzada entre o alérgeno e o IgE-receptor. 
A ativação dos mastócito, grande contribuintes da resposta imediata 
(resposta em alguns minutos) acarretam aumento da permeabilidade vascular 
(extravasamento para o tecido) e contração de músculo liso mediados pela ação da 
Histamina; Vasodilatação, broncoconstrição (falta de ar) e quimiotaxia de neutrófilos 
que são mediados pela Prostaglandina D2; Broncoconstrição + prolongada, 
aumento da secreção de muco e aumento da permeabilidade vascular mediada pelo 
Leucotrienos; e, por fim, a proliferação de mastócitos, inflamação (edema) e 
ativação e produção de eosinofilos mediados por diferentes citocinas. 
A resposta de fase tardia ocorre de 6-24 h após contato com alérgeno; estão 
envolvido neutrófilos, eosinófilos, basófilos e linfócitos Th2; com participação de 
citocinas (IL-4, IL-5, TNF) e quimiocinas. Ela é a responsável pela cronicidade de 
doenças respiratórias alérgicas (asma). 
Clinicamente as síndromes podem ser limitadas a um tecido ou órgão específico 
(rinite, dermatite atópica urticária) ou podem ser sistêmicas (degranulação sistêmica 
de mastócitos). 
Anafilaxia é uma reação de hipersensibilidade aguda potencialmente fatal, que 
envolve a liberação de mediadores dos mastócitos, basófilos e recrutamento de 
células inflamatórias. Inclui sintomas e sinais, isolados ou combinados, que ocorrem 
em minutos ou em até poucas horas da exposição ao agente causal. Pode ser de 
intensidade leve, moderada ou grave. Na maioria dos casos a anafilaxia é de 
intensidade leve, mas tem o potencial de evoluir para fatalidade. A evolução é 
usualmente rápida, atingindo pico em 5-30 minutos, raramente pode perdurar por 
vários dias. Vários sintomas estão associados à anafilaxia, mas os mais significativos 
e que estão envolvidos com seu potencial fatal são Edema de lábios e língua, 
Obstrução de vias aéreas superiores por angioedema de língua, orofaringe 
ou laringe; broncoespasmo, aperto no peito, hipotensão, arritmia, choque 
hipovolêmico. É tratada, de forma geral, com epinefrina. 
Para a prevenção e tratamento das Reações de Hip. Tipo I, o primeiro passo 
é identificar a causa da alergia e afastá-la; Para asma e rinite, recomendam-se 
medidas de controle ambiental contra a poeira e ácaros; Pode-se introduzir 
medicamentos para reduzir a inflamação e controlar os sintomas, uso de vacinas 
(imunoterapia) para dessensibilização; Deve-se evitar animais dentro de casa; O 
cigarro é proibido e recomenda-se praticar esportes ao ar livre, ter alimentação 
saudável, com bastante líquido. O alérgico, bem orientado, pode levar uma vida 
normal, sem restrições; mas recomenda-se acompanhamento médico. 
 
Para o diagnóstico de doenças alérgicas, deve-se levar em conta a história 
clínica do paciente, executar testes cutâneos, pesquisa de IgE específico, exclusão e 
provocação. Um teste cutâneo bastante eficiente é o teste de punctura onde o 
médico vai colocar gotinhas desses alérgenos diferentes e espera alguns minutos para 
que essa reação de alergia aconteça. Abaixo da pele você tem mastócito com IgE, daí 
se você tiver IgE contra aquele agente que foi inoculado, o mastócito imediatamente 
começa a liberar vários mediadores que já estão dentro dele que vão levar a uma 
vasodilatação onde células começam a migrar, na pele onde ocorreu alergia então fica 
inchado e vermelho, características do processo. Às vezes a pessoa pode ter alergia a 
vários componentes diferentes como a poeira, que reflete o ambiente que você está, 
ou seja, ácaros, escamas e pêlos de animais, restos alimentares, pólens, lã, penas, 
fibras de tecidos, etc. 
Os testes de punctura são usados para definir o alérgeno que deve ser 
evitado, para o planejamento da estratégia do tratamento e selecionar os 
alérgenos para imunoterapia, faz-se o tratamento para evitar que a pessoa tenha 
aquele tipo de alérgeno e evitar a ocorrência de alergia. 
A dosagem de IgE alérgenos específicos é utilizado para crianças menores 
de 3 anos, pacientes com dermografismo (tipo de alergia na pele, que se caracteriza 
peloaparecimento de inchaço após um estímulo físico), doenças cutâneas 
generalizadas, uso contínuo de medicação, reação importante ao alérgeno a ser 
testado, gravidez, principalmente pela técnica ser isenta de risco (alta segurança) e 
de não sofrer interferência de medicamentos em uso pelo paciente. 
 
Vale lembrar que o IgE não aumenta só por causa de alergia, mas também 
em parasitoses, imunodeficiências, hanseníase → Não necessariamente um IgE 
aumentado significa alergia. 
TESTE ImmunoCAP é um teste in vitro que visa a identificar e determinar 
semiquantitativamente a presença de anticorpos específicos da classe IgE no soro ou 
no plasma humano para 112 componentes alergênicos, de 51 fontes, 
simultaneamente. O exame consiste em um imunoensaio, em que os componentes 
alergênicos ficam imobilizados em um substrato sólido, na forma de microarray, e são 
incubados com 20 μL de soro do paciente para a detecção de anticorpos específicos 
IgE. A ligação entre esses anticorpos e os componentes alergênicos é identificada pela 
adição de um anticorpo anti-IgE conjugado, incubado posteriormente com substrato. 
 
A partir dessa análise, é possível conhecer o painel de sensibilização de IgE do 
paciente para inúmeros componentes alergênicos e também observar a presença ou 
não de sensibilização para alérgenos de reatividade cruzada. 
Por fim, pode-se fazer a dessensibilização desse paciente, a partir de vacina 
antialérgica. Ela, nesse caso, é usada como tratamento: a pessoa tem alergia, o 
objetivo é tratar para ela não ter alergia aquele alérgeno, por isso é chamado de 
dessensibilização, hipossensibilização ou vacina alergênica. Funciona pela 
administração repetidas de doses crescentes do alérgeno por vias subcutâneas, 
começa com doses bem pequenas daquele alérgeno e vai aumentando, uma dose 
inclusive pequena que não provoque alergia, por que você poderia com a própria 
vacina gerar uma resposta para aquela pessoa, então você tem que fazer um estudo 
para ver com que dose começar. Isso aí vai mudar a resposta da pessoa, ou seja, um 
benefício prolongado, no entanto é um tratamento de meses ou anos. Os 
mecanismos envolvidos nessa dessensibilização incluem • indução de tolerância 
(incapacidade do SI a responder); • de anticorpos bloqueadores contra o alérgeno 
(IgG1, IgG2 e IgA), ou seja, você vai produzir outra classe de anticorpo que liga no 
alérgeno e impede esse alérgeno de ligar no IgE; • diminuir o nível de IgE e sua 
afinidade; • aumento da produção de IL-10 e TGF-β; • favorecimento da produção de 
citocinas de Th1 (Th2 estimula IgE). 
Hipersensibilidade tipo II: Por alguma razão você passa produzir anticorpo 
contra determinado antígeno, você tem o anticorpo aqui que pode levar a ativação do 
complemento, pode fazer com que a ativação do complemento células vão ser 
recrutadas, então essas células vão liberar produtos tóxicos sendo que você tem aqui 
o próprio. Dai ocorre lesão tecidual daquele local. Algumas doenças mediadas por 
anticorpo, anemia por exemplo, anemia hemolítica autoimune a pessoa desenvolver 
anticorpo contra antígenos presentes nas hemácias. Outra doença que serve de 
exemplo é a miastenia gravis onde, na junção neuromuscular você tem liberação de 
acetilcolina fazendo esse músculo contrair, tem gente que produz anticorpo contra 
esse receptor de acetilcolina só que esse anticorpo é antagonista ele não liga e 
estimula ele vai impedir a acetilcolina de se ligar e acabam estimulando a destruição 
desses receptores que estão no músculo. Dai leva a paralisia por que o músculo não 
vai responder a acetilcolina. uma das características da doença é que a pálpebra cai, 
mas essa pessoa também pode ir para cadeira de rodas por causa de dificuldade de 
locomoção. 
Hipersensibilidade tipo III: O imunocomplexo vai depositar, pode ser nos 
vasos, na pele, nos rins, nas articulações, no cérebro, podem depositar em vários 
locais e eles não são removidos do organismo e se deposita dai ativa o sistema imune 
e provoca vasculite. O lúpus a pessoa pode ter muito auto anticorpo ou pode ter 
muito imunocomplexo, então no lúpus você pode ter vários problemas relacionados a 
isso, problema renal, problema nas articulações, pele. 
 
 
 
Hipersensibilidade tipo IV: É mediada por Linfócitos T, seja na forma de 
inflamação mediada por citocinas (CD4 e CD8) que vão recrutar neutrófilos e 
desencadear um processo inflamatório resultante em lesão tecidual, ou pela própria 
ação dos linfócitos T citotóxicos (CD8) que levar a lesão tecidual e morte celular. Na 
esquistossomose, por exemplo, você tem um ovo e seu sistema imune tenta 
destruir aquele ovo e não consegue e começa chamar células para destruir, é 
importante que a pessoa tenha mecanismo para controlar aquela resposta contra o 
ovo, tem gente que não consegue controlar e acaba tendo muita migração de célula, 
muita lesão tecidual e pode ter lesão no fígado e no intestino e ter fibrose, a 
circulação no fígado fica prejudicada, com isso a pessoa começa a ter barriga d’agua, 
a circulação não passa direito tem varizes esofágicas, tenta resolver o problema da 
circulação. Na tuberculose e hanseníase temos o agente infeccioso dentro do 
macrófago e da mesma forma o macrófago não consegue destruir e tem lesão. A 
infecção por HBV seria um vírus que não é citopático, mas a resposta que provoca 
lesão. 
Doenças autoimunes também são mediadas por linfócitos T, como a artrite 
reumatóide (inflamação das articulações  deformidade). Para reduzir esses 
processos inflamatórios tem vários medicamentos e um deles é um anticorpo 
antagonista de citocinas (TNF, IL-1), mas temos também corticosteroides e agentes 
imunossupressores (ciclosporina). 
 
 
Imunologia de Tumores 
 
As maiores causas de morte no ocidente são as doenças cardiovasculares e o 
câncer, sendo que no Brasil o mais frequente entre as mulheres é o de mama e colo 
do útero, enquanto que nos homens é mais frequente o de próstata. 
Neoplasias é uma proliferação anormal de células que têm crescimento 
descontrolado e que tendem a perda de diferenciação e que podem se tornar 
neoplasias benignas ou malignas (câncer); Tumor é relacionado a massa, é um 
crescimento ou qualquer coisa que e acumule e leve ao aumento de um tecido ou 
determinada região, pode ocorrer por uma reação inflamatória, aumento de fluidos 
e/ou por uma proliferação descontrolada de células. 
As Neoplasias benignas sã incapazes de crescer indefinidamente e não 
invadem tecidos vizinhos saudáveis, fazem compressão. As células mantem as 
características de origem (são bem diferenciadas), formam uma cápsula e são mais 
lentas no crescimento, geralmente a recidiva após a cirurgia é rara. Já as Neoplasias 
malignas (cânceres): Crescem indefinidamente, invadem tecidos vizinhos. Não há 
formação de cápsulas e seu crescimento é rápido com tendência à recidiva. Por fim, 
as  metástases são tumores secundários, que se desenvolvem separado do tumor 
primário em tecidos distantes (Ex.: Paciente com câncer diagnosticado no osso do 
fêmur, acaba por encontrar metástase no pulmão  tumor primário: ósseo; tumor 
secundário: pulmonar). 
Fatores oncogênicos seriam os fatores com potencial para desenvolver o 
câncer e podem ser ambientais (tabagismo, abuso de álcool, radiação), genéticos ou 
podem provir da síndrome do reparo defeituoso (indivíduos que não conseguem 
reparar corretamente o DNA  DNA defeituoso e instável). 
Os principais alvos de mutação genética envolvem quatro tipos de genes: 
protooncogenes que são genes promotores do crescimento e geram os oncogenes; 
genes inibidores do crescimento, genes que regulam apoptose e genes envolvidos no 
reparo do DNA. 
Resposta imune contra os tumores(Vigilância Imunológica) 
Macfarlane Burnet – década de 1950 “É função do sistema imune reconhecer e 
destruir clones de células transformadas antes que eles se transformem em tumores 
e destruir os tumores depois que eles já estão formados”. 
 
 
Aspectos gerais da imunidade tumoral 
• Tumores expressam Ag que são reconhecidos como estranhos pelo sistema 
imunológico - A imunogenicidade implica na expressão das células tumorais de 
antígenos que são efetivamente reconhecidos como estranhos pelo sistema imune. 
• As respostas imunológicas frequentemente falham na prevenção do crescimento de 
tumores. Isso ocorre porque a maioria dos tumores expressam poucos Ag que podem 
ser reconhecidos como não próprios (tumores fracamente imunogênicos). Além disso, 
o crescimento de um tumor pode superar a capacidade do sistema imune de erradicar 
as células tumorais gerando uma ineficiência no combate. Muitos tumores também 
têm mecanismos de escape do sistema imune. 
• O sistema imunológico pode ser ativado por estímulos externos para destruir células 
tumorais e erradicar tumores (aumento da resposta antitumoral  imunoterapia para 
tumores). 
Antígenos tumorais 
A Tumorigênese leva à expressão de novos antígenos ou à alteração nos Ag 
existentes que são encontrados nas células normais. Esses Ag incluem receptores de 
membrana, reguladores do ciclo celular e apoptose, ou moléculas envolvidas nas vias 
de transdução de sinal que são classificados como Antígenos de transplante tumor-
específicos (TSTA). 
Alguns Ags tumorais são produzidos por oncogenes mutantes de genes 
normais, são produzidos geralmente por mutação pontual, deleções, translocações 
cromossômicas ou inserções virais envolvendo protooncogenes ou genes supressores 
de tumor para formar oncogenes. Os produtos dessas mutações tem atividades 
transformadoras e produzem antígenos tumorais apresentado na forma de ag-MHC-I, 
que podem estimular linfócitos TCD8+. 
 
Proto-oncogene: gene associado a câncer que codifica um fator que regula a proliferação, 
sobrevivência ou morte celular. São genes necessários para a função normal da célula, mas traz 
problema se mutado ou produzido em excesso. 
Oncogene: gene que codifica uma proteína capaz de induzir transformação celular. 
 
Antígenos oncofetais: São expressos em altos níveis em fetos em 
desenvolvimento, mas não em adultos. 
(Ex: Antígeno carcinoembriônico - CEA: Estão aumentados em carcinomas de 
cólon, pâncreas, estômago e mama e em doenças não neoplásicas (condições 
inflamatórias); Alfa-feto proteína - AFP: Em carcinoma hepatocelular, tumores de 
células germinativas, teratocarcinoma, coriocarcinoma e monitora a terapia 
antineoplásica). 
Antígenos de vírus oncogênicos 
• Vírus de DNA em tumores humanos: tumores induzidos por estes vírus são 
muito imunogênicos (Ex: EBV: carcinoma de nasofaringe, linfoma de células B; HPV: 
carcinoma cervical; HBV: carcinoma hepático). 
• Vírus de RNA em tumores humanos (Ex: HTLV-1: agente da 
leucemia/linfoma de células T em adultos; HHV-8: sarcoma de Kaposi)  Linfoma de 
Burkitt - EBV produz gene com homologia com o bcl-2 (supressão da apoptose). 
Antígenos de diferenciação tecido-específicos: São alvos potenciais para 
imunoterapia e identificação do tecido de origem do tumor (Ex:Linfomas: 
Identificação por Ac anti-CD10 e anti-CD20, Anticorpos são usados para 
imunoterapia). 
 
Respostas imunológicas contra os tumores 
- Imunidade adaptativa: 
• Linfócitos T: O principal mecanismo da imunidade tumoral é a morte das células 
tumorais pelos linfócitos TCD8. T CD8 se liga a MHC I das células tumorais, 
reconhece-o juntamente ao co-estimulador, é ativado e passa pela expansão clonal. 
Daí ataca essas células tumorais, induzindo-as à morte. As células TCD4 tem papel 
menos claro, elas podem execer papel por fornecer citocinas (para o desenvolvimento 
dos TCD8) e podem secretar TNF e IFN gama que aumentam a expressão de MHC I 
nas células tumorais. 
• Anticorpos: Podem atuar pela ativação do complemento ou por citotoxicidade 
celular dependente de anticorpo. 
 
- Imunidade inata: 
• Células NK: Alguns tumores perdem a expressão de moléculas do MHC de classe I, 
especialmente essas células tumorais as células NK podem destruir produzidno poros 
na superfície das células-alvo. 
• Macrófagos: Podem inibir ou promover o crescimento tumoral. Os M1 
(antitumoral) atuam na produção e liberação de enzimas, EROs e NO e na produção 
de TNF-alfa (trombose de vasos sanguíneos tumorais). Os M2 (progressão tumoral) 
estão envolvidos na promoção da angiogênese tumoral. Os possíveis mecanismos de 
inibição do crescimento tumoral incluem o reconhecimento direto de alguns Ags de 
superfície das células tumorais e a ativação dos macrófagos pelo IFN das células T. 
 
Evasão tumoral 
O escape ao sistema imune antitumoral pode ocorrer por vários mecanismos. 
Um desses se relaciona à incapacidade produzir antígeno tumoral. Sem 
antígenos a serem reconhecidos então, o tumor não será identificado pela célula T. 
Outro mecanismo pode ocorrer porque os tumores podem não induzir resposta de 
linfócitos T, pela mutação nos genes MHC ou genes necessários para o 
processamento de antígenos  síntese diminuída ou ineficiente de moléculas do 
MHC de classe I (apresentadoras de ag para linfócitos TCD8) ou de componentes 
envolvidos no processamento de Ag (ex: TAP). Além desses mecanismos, temos 
ainda a possibilidade da produção de citocinas imunosupressoras que vão 
impedir/inibir a ativação dos linfócitos T. 
 
O maior problema da terapia atual antitumoral é exercer efeito sobre 
células normais em proliferação. 
 
Imunoterapia para tumores: Baseia-se na ativação do sistema imune contra 
a célula maligna. Os mecanismos envolvem inoculação de bactérias (BCG), anticorpos 
monoclonais (contra proteínas especificas encontradas nas membranas das células 
neoplásicas e vacinas (ativação do sistema imune pela reinjeção de antígenos 
específicos das células tumorais). No entanto, a resposta imune regular não é 
suficiente para erradicar células tumorais, uma vez que estas escapam do sistema 
imune pela secreção de fatores que vão suprimir o sistema imune, baixa expressão 
de antígenos ou MHCI e pela falta da co-estimulação (é necessário um duplo estímulo 
para a ativação do linfócito T, a ligação com o MHC é um, a co-estimulação se 
relaciona ao outro). Uma forma de imunoterapia, denominada imunoterapia ativa 
consiste em aumentar a resposta imune aos tumores. Esse aumento pode ser feito a 
partir da vacinação e consequente imunização com células tumorais e antígenos 
tumorais. Outra forma, a imunoterapia passiva pode ter várias vertentes, uma delas 
consiste no cultivo e administração de Ac ou células T específicas contra o tumor, que 
é a chamada terapia celular adotiva, onde se isola células imunes antitumorais, 
expande-os por cultura em IL2 e os transfere de volta ao paciente a fim de conferir 
uma regressão tumoral. Por ser feita também a terapia com anticorpos 
monoclonais (MAbs) que podem ser não modificados ou conjugados a toxinas, 
agentes químicos ou substâncias radioativas com o objetivo de ativar o sistema 
imune para destruir as células tumorais. 
Doenças imunoproliferativas  Mieloma múltiplo 
Advém da proliferação maligna de um plasmócito (células formadoras de 
anticorpos  diferenciação do linfócito B) clonal, na maioria das vezes produzindo 
uma Ig monoclonal (paraproteína ou banda M); essa proliferação infiltra a medula 
óssea (plasmocitoma), suprimem a hematopoiese normal e provocam destruição 
óssea na forma difusa ou de nódulos e corresponde a 1% de todas as neoplasias e 
10% das neoplasias hematológicas.Aspectos biológicos: Anormalidades complexas relacionadas ao cromossomo 
1(40 a 50%); Translocações envolvendo o cromossomo 14 (20 a 25%); 
Monossomiado cromossomo 13; Maior expressão de IL-6 (receptor expresso pelo 
plasmócito  fator de crescimento forte para as células do mieloma múltiplo). 
Características clínicas: São mais comum acima de 65 anos e tem igual 
incidência entre homens e mulheres. Os sinais e sintomas da doença consistem 
principalmente em dor óssea, ocorrência frequente de fraturas, osteoporose, anemia 
normocrômica e normocítica, insuficiência renal. Na IR há risco relacionado com a 
massa tumoral, pela deposição de cadeias leves de imunoglobulinas nos rins  
hipercalcemia, hiperuricemia, infecções do aparelho urinário e desidratação. Dos 
pacientes com IR, cerca de 10% têm fazer hemodiálise. Possuem ainda deficiência 
secundária de Ac com grande propensão a infecções bacterianas. A sobrevida média 
da doença é de 3 anos após diagnóstico e os locais mais afetados por lesões líticas e 
fraturas são as vértebras, o crânio, a caixa torácica, a pélvis, as extremidades 
superiores do fêmur e úmero. 
 
Achados laboratoriais: Nota-se um aumento de plasmócitos na medula óssea, 
anemia normocrômica e normocítica e aumento das globulinas. Percebe-se ainda 
proteinúria: presença de cadeias leves em concentrado de urina em 80% dos 
pacientes (Proteína de Bence Jones- detectada pelo teste com ácido sulfossalicílico), 
no caso de lesão renal, nota-se a presença de albumina e de moléculas de 
imunoglobulina na urina. 
Por fim há aumento da creatinina, gerando alteração da função renal. O 
aumento de beta2-microglobulina é um dos mais importantes fatores prognósticos, 
isso porque, quando expressa em altos níveis no soro, indica deterioração da função 
renal. Nota-se hipercalcemia e, no exame da medula óssea, averígua-se que 
plasmócitos constituem mais de 10% das células nucleadas. 
Há ainda a presença de banda homogênea na região gama; em alguns 
pacientes observa-se ausência de paraproteína e aumenteo só de cadeia leve de Ig 
na urina, podendo ser biclonal. 
Diagnóstico: Proteína monoclonal no soro ou na urina (>3g/dL), plasmócitos 
monoclonais na medula óssea ou lasmocitoma, hipercalemia, insuficiência renal e 
anemia. 
Tratamento: O tratamento é feito com agentes alquilantes (melfalano, 
ciclofosfamida), corticosteróide (prednisolona), em pacientes jovens pode-se usar 
quimioterapia de combinação: vincristina, adriamicina, metilprednisolona, em alguns 
casos indica-se transplante de medula óssea (receptores com menos de 50 anos, 
irmão HLA-compatível). Como terapias de suporte, foca-se no tratamento do processo 
anêmico do paciente, na insuficiência renal, em caso de infecções bacterianas, tratar 
com antibiótico ou ig endovenosa por exemplo. 
 
 
Doenças autoimunes 
 
São um grupo de mais de 100 doenças relacionadas entre si, que envolvem 
qualquer órgão ou sistema do nosso organismo onde o sistema imunitário fica 
desorientado, atacando o próprio corpo e os órgãos que deveria proteger. Podem ser 
classificadas como sistêmicas (Ex: Lúpus Eritematoso Sistêmico, artrite reumatoide) 
ou órgão-específicas (Ex: tireoidite de Hashimoto, hepatite autoimune, Doença de 
Graves). 
 
Lúpus eritematoso sistêmico (LES) 
Doença inflamatória sistêmica crônica caracterizada por exacerbações e 
remissões. Acomete vários órgãos e sistemas e afeta predominantemente as 
mulheres (10-12 mulheres: 1 homem) e é caracterizada pela grande variedade de 
auto anticorpos circulantes. 95% dos pacientes com LES em atividade apresentam Ac 
antinucleares (As doenças reumáticas são caracterizadas pela presença de um ou 
mais autoanticorpos que reagem com componentes do núcleo, citoplasma ou 
superfície das células, esses são os ac antinucleares). Na infância o Lúpus é associado 
a auto anticorpos maternos e se manifesta com lesões cutâneas, hematológicas e 
cardíacas. A mortalidade desses casos gira em torno de 20-30%. 
 
A maioria das doenças autoimunes afeta mais mulheres do que homens por conta da presença do 
hormônio feminino, o estrógeno. Ele facilita a resposta autoimune, ou seja, o sistema imunológico 
passa a reconhecer como estranhos, antígenos (proteínas ou parte de células) que são próprios e 
reage produzindo anticorpos contra estas estruturas. 
 
Patogenia do LES: A LES é uma doença multifatorial, que envolve fatores 
como fatores genéticos, onde temos a redução dos genes CR1 e deficiência de C1q, 
C1r ou C2; Infecções, principalmente associação com infecção pelo EBV; Radiação 
ultravioleta e Fatores hormonais (aumento da relação estrógeno/andrógeno). 
 
O CR1 (receptor de complemento tipo 1) codifica uma glicoproteína transmembrana que funciona na 
imunidade inata), os demais genes (C1r, C1q ou C2) estão também associados ao sist. complemento. 
 
Conforme mencionado, pacientes com LES têm vários auto anticorpos que 
formarão imunocomplexos. A deficiência de componentes do complemento 
(delimitada pelos fatores genéticos principalemente), dificulta a solubilização e 
remoção de imunocomplexos, fazendo com que eles se depositem em locais de 
grande turbulência (rins, vasos e articulações). 
Manifestações clínicas: O início é agudo ou insidioso; como manifestações 
sistêmicas temos fadiga, mal estar, febre, perda de peso e náusea. Manifestações 
tipo musculoesqueléticas são basicamente artrite, artralgia e mialgia (erosão 
óssea é rara). Manifestações cutâneas incluem erupção maculopapular em áreas 
expostas à luz, eritema “em asa de borboleta” em 50-60 % dos pacientes, alopecia 
(queda de cabelo), fotossensibilidade. Nos rins observa-se glomerulonefrite, 
associadas à deposição de imunocomplexos (hipersensibilidade do tipo III); 
neurológicas podem ser psicose ou depressão. Manifestações vasculares incluem 
trombose (vasos de vários calibres  geralmente associadas a Ac antifosfolipídio) e 
sangramento (associado à presença de Ac anti fator VIII da cascata de coagulação). 
A síndrome de Sjogren: afeta até 30% dos pacientes com LES. 
 
A síndrome de Sjogren é condição inflamatória que afeta as glândulas que produzem lágrimas e saliva, 
causando boca e olhos secos. No entanto, a doença pode afetar várias partes do corpo, inclusive os 
rins e os pulmões. 
 
Diagnóstico: É feito pela combinação de sinais, sintomas e achados 
laboratoriais. Para isso, devem estar presentes pelo menos 4 de 11 critérios em 
qualquer momento durante a evolução da doença. 
 
 
Achados Laboratoriais no LES: Anemia normocrômica, normocítica 
(associada a mielossupressão), leucopenia (diminuição da taxa sanguínea de 
leucócitos), trombocitopenia (baixa quantidade de plaquetas no sangue); Anemia 
hemolítica (anemia devido à ruptura/destruição das hemácias) ocorre em menos de 
15% dos pacientes. No exame de urina pode-se detectar hematúria (presença de 
sangue na urina), proteinúria (presença de proteínas na urina) e cilindros renais. 
Além disso, têm-se redução do complemento hemolítico total e de componentes do 
complemento e aumento dos testes de atividade inflamatória: PCR. Há ainda, 
presença de anticorpos antinucleares (ANA, FAN): A detecção destes é feita por RIFI 
(e mais recentemente em microscópio comum), o substrato utiliza linhagem de 
células humanas (HEp2), podem estar presentes em pacientes acima de 60 anos com 
mononucleose infecciosa e hepatite autoimune. Vale lembrar que os padrões de 
anticorpos antinucleares (ANA, FAN) obtidos por imunofluorescência podem estar 
presentes em outras doenças autoimunes. 
O Tratamento depende do tipo de acometimento. Artrite é o principal sintoma 
da doença e pode ser tratado com aspirina em altas doses ou outro anti-inflamatórionão esteroide; Pele deve ser tratada com antimaláricos (hidroxicloroquina ou 
cloroquina) e corticosteróides tópicos. Se a doença é sistêmica, indica-se também o 
uso de antimaláricos. No entanto, caso a doença se agrave, indica-se o uso de 
corticosteróides sistêmicos, no entanto, se não houver melhora ou houver efeitos 
colaterais graves, parte-se para terapia imunosupressora com agentes citotóxicos. 
 
Artrite Reumatóide 
É uma doença inflamatória crônica multisistêmica que afeta principalmente as 
articulações periféricas  Frequentemente verifica-se deformidade. As manifestações 
extra articulares são vasculite, nódulos subcutâneos, atrofia da pele e músculos, 
novamente afeta predominantemente as mulheres (3:1) com pico entre 40-60 anos. 
Patogenia imunológica: A doença resulta de resposta a um evento ambiental 
(infecção??) em indivíduo susceptível. Os agentes infecciosos são frequentemente a 
Borrelia burgdoferi e EBV(??). Essa susceptibilidade é dada por alelos do HLA de 
classe II. 
O gatilho para a doença ainda é desconhecido, por isso tantas ?? nos slides e aqui no resumo. Mas 
acredita-se que fatores genéticos (especialmente HLA-DR1 e HLA-DR4), tabagismo e possivelmente 
infecções parecem contribuir.  “Vírus e bactérias podem cair na corrente sanguínea e desencadear 
um desequilíbrio no sistema imunológico, resultando assim num quadro de artrite reumatoide”  
infecções urinárias, dores de dente e dores de garganta são alguns dos fatores. 
 
Além disso, ainda na patogenia, há um grande envolvimento de macrófagos 
(TNF-a e IL-1) que vão atuar causando destruição da cartilagem. As células B 
também vão ser ativadas, aumentando a produção de fatores reumatoides, onde o 
Imunocomplexo (FR – IgG) causará a amplificação do processo inflamatório. Os 
neutrófilos também secretarão EROs (espécies reativas de oxigênio) e proteases, 
agravando o processo. 
Manifestações: Tem início entre os 40 a 60 anos de idade e são gerais as 
manifestações articulares que conferem rigidez e dor articular, fatores que se 
agravam pela manhã (rigidez matinal). Na fase inicial há o acometimento de 
pequenas articulações das mãos e pés, de forma simétrica; em estágios mais 
avançados o acometimento passa a grandes articulações, sendo que até mesmo a 
coluna cervical pode estar afetada. Há presença de deformidades articulares como o 
desvio ulnar dos dedos, deformidade em casa de botão ou mesmo em pescoço de 
cisne. 
 
Algumas manifestações extra-articulares incluem os nódulos reumatóides 
(subcutâneos ou subperiósteos) em 20-25% dos pacientes; vasculite e síndrome de 
Sjögren (descritano LES, acima) que acomete em até 30% dos pacientes. 
Como achados laboratoriais temos anemia normocitica e normocrômica, 
trombocitose (número excessivo de plaquetas), elevação de proteínas de fase aguda 
(PCR). Aumento dos níveis do fator reumatóide (80% dos pacientes), mas deve-se 
levar em conta que o FR pode estar presente em várias outras doenças como LES, 
síndrome de Sjögren, hepatite C, processos malignos e em idosos. Frequentemente 
ele está ausente nas fases iniciais da doença. Além disso, temos presença de 
anticorpos antinucleares e presença de anticorpos anti-CCP (peptídeo citrulinado 
cítrico) que são uteis no diagnóstico de AR em pacientes com Fator Reumatóide 
negativo, estão presentse em 70% dos pacientes com AR nas fases iniciais da doença 
e predizem evolução mais agressiva da doença. 
Para o diagnóstico da artrite reumatoide segundo critérios o American College 
of Rheumatology – ACR -1987, são necessários 4 de 7 critérios para fazer 
diagnóstico de AR, sendo que os critérios 1-4 devem estar presentes por pelo menos 
6 semanas. 
Critérios: (1) Rigidez matinal: rigidez articular durando pelo menos 1 hora; (2) 
Artrite de 3 ou mais articulações ; (3) Artrite das articulações das mãos; (4) Artrite 
simétrica; (5) Nódulos reumatoides, (6) Fator reumatóide sérico e (7) Alterações 
radiográficas. 
Já segundo os critérios American College of Rheumatology/European League 
Against Rheumatism - ACR/EULAR – 2010, deve-se analisar os critérios tabelados, 
atribuindo pontos ao paciente. 
 
 
Nesse caso o paciente deve ter pontuação de pelo menos 6 em 10. 
É importante o diagnóstico nos primeiros 12 meses de sintoma ⇨ janela de 
oportunidade terapêutica, além disso nenhum teste isolado (laboratorial, de imagem 
ou histopatológico) confirma o diagnóstico. 
O Tratamento é principalmente medicação para aliviar o inchaço e dor articular 
 anti-inflamatórios não esteroidais como diclofenaco (Voltaren); 
corticosteroides em uso crônico associado a diabetes, hipertensão, osteoporose, 
catarata, necrose avascular. É utilizado também medicações modificadoras do 
curso da doença (DMCD) que previnem destruição articular, são indicadas no início 
do tratamento (3-6 primeiros meses), entre esses DMCDs estão o metotrexato que é 
o mais usado e melhor tolerado, sendo assim o fármaco padrão. Outras DMCD 
incluem a hidroxicloriquina mas que apresenta toxicidade ocular. 
Pode-se usar ainda agentes para terapia biológica como anticorpos anti-TNF 
ou anti-receptor de TNF ou anti-IL-1. Anticorpo anti CD 20 (depleção de linfócitos B). 
Como exemplo, tem-se o HUMIRA, um Ac monoclonal anti-TNF-alfa que é usado em 
pacientes com AR de moderada a grave. Seus efeitos colaterais incluem infecções 
graves (como tuberculose, infecções por bactérias e fungos) e câncer do tipo linfoma. 
Podem ocorrer reações alérgicas como eritema e dificuldade para respirar. 
 
Esclerose Múltipla 
Doença autoimune caracterizada por ataques recorrentes do sistema imune ao 
SNC, em que ocorre destruição da bainha de mielina que envolve os neurônios e dos 
oligodendrócitos (células produtoras de bainha de mielina). O início dos sintomas vai 
dos 30 aos 40 anos de idade, mulheres são mais afetadas que homens e é mais 
comum em caucasianos. 
A bainha de mielina é um invólucro constituído principalmente por lipídeos que 
funciona como isolante térmico e facilita a transmissão do impulso nervoso. Nos 
nervos lesados, pela falta da bainha, o impulso vai se deslocar muito mais 
lentamente. 
 
Epidemiologia: Fatores genéticos prevalentes indicam associação positiva 
entre EM e HLA – DR2 e fatores étnicos. Fatores ambientais e geográficos indicam um 
gradiente norte-sul de distribuição com maior prevalência nas regiões mais distantes 
da linha do Equador, em relação ao clima, são mais prevalentes em umidade e baixas 
temperaturas já que favorecem desenvolvimento de infecções respiratórias por vírus 
e bactérias. Os agentes possivelmente envolvidos como causa da EM são EBV, HTLV, 
vírus do sarampo e vírus da caxumba. Além, disso a baixa exposição à luz solar 
acarreta na redução dos níveis de vitamina D, o que levou à proposta de um 
neurologista da UNIFESP a tratar com super doses dessa vitamina. 
Quadro clínico: É caracterizado por surtos e remissões. Um surto é composto 
por alterações neurológicas subjetivas ou evidências destas ao exame neurológico, 
com duração mínima de 24 h, na ausência de febre ou aumento de temperatura 
corpórea. Uma remissão é caracterizada pela resolução total ou parcial das 
alterações neurológicas causadas pelo surto, com duração mínima de 1 mês. 
Sintomas iniciais: A EM pode ser monossintomática ou polissintomática. Entre 
os sintomas estão paresia (perda parcial da motricidade) em um ou mais membros, 
parestesia (sensações cutâneas como formigamento, pressão, frio ou queimação não 
causadas por estímulo exterior ao corpo), desequilíbrio na marcha (marcha atáxica  
deficiência na capacidade em coordenar os movimentos necessários para a 
caminhada normal), perda visual unilateral ou bilateral (neurite óptica),visão dupla, 
fadiga e fraqueza. Podem ocorrer sintomas de disfunção urinária e intestinal, bem 
como comprometimento sexual. 
Formas clínicas: Pode ser remitente-recorrente, onde há surtos e remissões 
com recuperação integral inicialmente e é a forma mais frequente, ou seja, vai haver 
um surto, as alterações vão cessar por parcialmente ou por completo por um tempo, 
e então haverá a um novo surto. 
 
A forma Secundariamente progressiva onde inicialmente é remitente-recorrente 
e algum tempo depois (5-10 anos) evolui de forma progressiva. 
 
Outra forma clínica, a Primariamente progressiva, é a forma menos frequente, 
no entanto mais comum quando a EM inicia ao redor dos 40 anos de idade; desde o 
início evolui lenta e progressivamente, com surtos leves e melhoras fugazes. 
 
E por fim, a forma benigna que é caracterizada por surto inicial e possivelmente 
apenas um surto adicional, que pode demorar 20 anos com recuperação total entre os 
episódios. 
 
 
Diagnóstico: É feito a partir de estudo de potenciais evocados auditivos e 
visuais. 
 
Um potencial evocado ou resposta evocada é um potencial elétrico registrado do sistema nervoso de 
um humano seguido da apresentação de um estímulo, distinto dos potenciais espontâneos detectados 
por eletroencefalografia (EEG), eletromiografia (EMG) ou outro método de registro de eletrofisiologia. 
 
Além disso, faz-se exame do líquido céfalo-raquidiano (LCR): que é positivo 
para altos níveis de IgG, pleiocitose (Presença de linfócitos em número excessivo no 
líquido cefalorraquidiano) leve, presença de 2 ou mais bandas de IgG oligoclonal na 
eletroforese; Ou, por fim, utiliza-se a ressonância magnética nuclear, onde se 
detecta a presença de lesões (placas) na substância branca em 95% dos pacientes. 
 
Tratamento: Quando sintomático deve-se focar no alívio dos sintomas (dores, 
fadiga, tremores). Quando de surto, objetiva-se reduzir o tempo e gravidade dos 
surtos, evitando danos aos axônios, para tal utiliza-se corticosteroides 
(metilprednisolona). Pode utilizar também um tratamento preventivo mediado por 
drogas imunomoduladoras a fim de reduzir o número de surtos, modificar o curso, 
a progressão da doença. Utiliza-se ainda interferon beta e acetamato de 
glatirâmer (injetável). Além disso, pode-se utilizar anticorpos monoclonais: 
Natalizumabe: impede entrada de células inflamatórias no cérebro; Alentuzumabe: 
depleção prolongada de linfócitos T; Fingolimode (oral): inibe migração de DC para 
órgãos linfoides e Suplementação de vitamina D. 
Prognóstico: Alguns fatores contribuem para um bom prognóstico, por 
exemplo o início em adulto jovem, surto inicial monosintomático, baixo índice de 
surtos nos primeiros 2 anos, intervalo longo entre os surtos, poucas alterações 
motoras, poucas alterações residuais após os surtos.