Imunologia: Diferenciação de Linfócitos T, Transplante, Sensibilidades, Respostas contra microorganismos, Imunidade do trato gastrointestinal

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TH1
Resposta contra MO intracelulares
Contato com MHC II da DC
DC e macrófago secretam IL-12
NK secreta IFN gama
LT - Castaca de sinalização: SAT4, STAT1 + T-bet
LT secreta IFN gama, amplificando sistema e inibindo diferenciação das outras subpopulações
IFN gama ativa macrófagos clássicos = Mais ROS, NO, enzimas lisossomais, MHC, coestimuladores, citocinas (mais inflamação) - Associada a formação de granulomas
IFN gama aumenta produção de IgG2a e IgG2c = Mais opsonização 
TH2
Resposta contra helmintos
Contato com MHC II da DC
Mastócitos e eosinófilos secretam IL-4
LT - Cascata de sinalização GATA3 e STAT6
LT secreta IL-4, amplificando sistema e inibindo a diferenciação das outras subpopulações
LT secreta IL-4, IL-5 e IL-13
IL-4 estimula LB para produzir IgE (via troca de isotipo, para degranulação de mastócitos com porção FcREI) e IgG4 
IL-4 e IL-13 ativam macrófagos alternativos e estimulam secreção de muco e peristaltismo do trato gastrointestinal
IL-5 ativa eosinófilos
TH17
Resposta contra bactérias extracelulares e fungos
Contato com MHC II da DC
DC secreta IL-6 e IL-1 + outra fonte para TGF-beta
LT - Cascata de sinalização: STAT3 e RORgamat
LT secreta IL-21, amplificando sistema e inibindo a diferenciação das outras subpopulações
DC secreta IL-23 e completa diferenciação
LT secreta IL-17 e IL-22
IL-17 estimula leucócitos e células epiteliais, gerando resposta inflamatória (PMN) e peptídeos antimicrobianos
IL-22 estimula células epiteliais, gerando peptídeos antimicrobianos e melhorando a função de barreira
Regulação de macrófagos: IFN-I, IFN-II, TNF, IL-10
CD8
Ativação de células naive para células citotóxicas dependente de CD4
IL-2 faz proliferação e diferenciação da CD8
IL-12 e IFN estimulam diferenciação
IL-15 é importante na sobrevivência de células de memória CD8
IL-21 induz formação de CD8 de memória e previne exaustão
Exaustão: Indução de menos respostas (menos IFN gama para estimular resposta Th1 e mais PD-1 e CTLA-4 para competir com B7)
Importância: evitar dano tecidual secundário à resposta inflamatória crônica e mecanismo de sobrevivência de alguns vírus (HIV) e tumores
TOLERÂNCIA
Para LB, é possível inibir a ativação das LT por meio da conjugação de hapteno com possicarideo, barrando a formação de Ig - Anergia
Ativação de Tregs e aumento de secreção de IL10, IL 4 e TGFb - Ação antiinflamatória
Bactérias extracelulares
Mecanismo de patogenia: Indução de inflamação e produção de toxinas
Imunidade Inata: Complemento, fagocitose e resposta inflamatória
Imunidade Adaptativa: Humoral (neutralizar toxinas), amplificação dos mecanismo inatos
Sepse - Inicialmente: IL-6, IL-1, IL-12 e IFNg
Complicações humorais tardias: Cruzadas (vide reumática)
Bactérias intracelulares
Imunidade Inata: Fagocitose e NK
Imunidade Adaptativa: Imunidade Celular
Controle de infecção ao longo dos dias: TH1 (IL-12/IFNg)
Cooperação CD4 CD8
Fungos
Extracelulares ou intrafagócitos
Imunodeprimidos e rejeição de órgãos
Vírus
Imunidade Inata: Produção de IFNs, NK infectadas, complement
Imunidade adaptativa: Anticorpos (neutralização), CTL, formação de memória
IFN-1: Ativa transcrição de fatores de resistência, sequestra linfócitos nos linfonodos (aumenta probabilidade de encontrar Ag), melhora citotoxicidade de NK e CD8, aumenta expressão de MHC I
Infecções possivelmente latentes
Parasitas
Imunidade Inata: Pouco eficaz, ação do complemento, fagocitose (com várias possibilidade de evasão)
Imunidade adaptativa: Muito variável; protozoários ativam TH1 e helmintos TH2. 
Superantígenos
Ativação maciça de LT, gerando liberação absurda de citocinas, gerando síndrome inflamatória sistêmica
IMUNIDADE INATA NO TRATO GASTRINTESTINAL
IECs = Células Epiteliais Intestinais 
Barreira Física/Bioquímica bactérias comensais/patogênicas 
Mediadores homeostasia intestinal (secretoras de citocinas) 
Secretoras de Muco, Células M, Células de Paneth 
Junções de oclusão 
Perda da barreira: Ativação imune sistêmica progressão de infecções doenças metabólicas
Linfócitos intraepiteliais - maioria CD8+
Linfócitos na lâmina própria - maioria CD4+ efetoras 
Placas de Peyer e folículos linfóides isolados - maioria CD4+, incluindo LTfh e Treg
Trato GI com maior parte das células linfóides do corpo
Células M (micropregas) 
microvilos irregulares 
Aumentam captura Ag 
Não se empenham no processamento 
Transportam partículas, moléculas por meio de vesículas endocíticas 
Algumas bactérias como Salmonela typhimurium são citotóxicas para as células M
Invasão (da salmonela no caso): entram e matam células M, penetram nos dendritos das DC e?
Imunidade humoral 
Evita que organismos comensais e patógenos colonizem e invadam 
IgA, IgG e IgM secretados para o lúmen 
IgA no colostro e leite materno 
Predominante células Th17 
Controle da resposta imune: Treg suprimir continuamente respostas imunes potenciais aos antígenos alimentares e microrganismos comensais
Propriedades de homing dos linfócitos intestinais 
 LT e LB - homing intestinal
Mudança nas moléculas de adesão e receptores de quimiocinas α4β7 
Específicos no intestino α4β7 - ligante MadCam (migração do lúmen para lâmina própria); CCR9 – ligante CCL25 (quimiocina)
Tecidos mucosos CCR10 – CCL28 em geral (inespecífico ao intestino)
DC fornecem sinais para homing 
Dependente da secreção de ácido retinóico (metabólico da vitamina A via RADLH).
Fica no lâmina própria principalmente as CD4+ efetoras
Componente secretório impede ação enzimática digestiva no lúmen sobre a IgA
IELs = Linfócitos intraepiteliais (CD8 maioria)
Descreveram associação entre menor diversidade no microbioma e doenças do cólon, como a doença de Crohn.
Mecanismo vacinal básico
A maioria das vacinas em uso trabalha induzindo imunidade humoral. 
Neutralização
Eliminação do microrganismo antes dele se estabelecer. 
Estabelecimento de plasmócitos de vida longa. 
Mais recentemente: geração de genes mutantes sensíveis a temperatura ou por deleção são usados para tornar o vírus/bactéria inativo 
Maior preocupação: segurança. Pólio - Casos RAROS o vírus é reativado (Poliomelite paralítica)
Vacinas de Ag atenuados ou inativados: engenharia genética insere por exemplo genes sensíveis a temperatura, costumam das boas respostas (mas podem invadir células e induzir dano mesmo atenuadas). Boa eficácia para atenuadas. Uso de subunidades de toxinas ou de MO com adjuvantes evita a reativação. Conjugada liga proteínas do Ag (hapteno) a polissacarídeos (carreador), induzindo resposta timodependente, sendo portanto mais eficaz na formação de memória. 
Vacinas de Antígeno Purificado (a partir de microrganismos ou toxinas inativadas) que são administradas com adjuvante - Polissacarídeos – Ag timo independente. Evitam o problema da reativação que há com material atenuado.
Vacinas de antígenos sintéticos: Identificação dos epítopos microbianos mais
imunogênicos – sintetizar no laboratório. Tecnologia de DNA recombinante. Vacinas: Hepatite, Herpes Simples, HPV, Rotavírus.
Vacinas de DNA: cDNA – codificando antígeno protéico – resposta imune celular e humoral pois sensibiliza TLRs 9 das DCs. Podem ser eficazes mesmo sem adjuvante. Não tem sido eficazes quanto o esperado em ensaios clínicos. 
Apenas dois adjuvantes aprovados: Hidróxido de alumínio (ativa mais LB) e Squalene (formulação lipidica que ativa mais fagócitos) - melhoram resposta inata e coestimulam crescimento de diferenciação de LT.
Alternativa para adjuvantes: Administração conjunta de substâncias que estimulem resposta como DNA ou Citocinas (IL-12) - Citocinas não são adjuvantes
Hipersensibilidades
É inerente a todo processo inflamatório ter lesão de células saudáveis, o lance é o custo benefício
Hipótese da higiene - todo indivíduo tende a ser Th2, mas a exposição a MO tende a tornar mais prevalente a resposta Th1. 
Tipo I
= imediata = alergia = atopia
Liberação de IgE - precisa de Th2 (DC detecta Age libera IL-4) para ter troca de isotipo (LTCD8 capta e expressa via MHC II, dá segundo sinal para Th2/LTfh) - precisa ser Ag proteico - Precisa de sensibilização prévia
IgE liga no FcERI dos mastócitos - Porção Fab precisa de ligação cruzada (1 Ag para 2 Fab simultâneos) - Secreção de muita histamina e alguns mediadores inflamatórios lipídicos e citocinas - Passadas horas, padrão de secreção muda, havendo aumento das citocinas para Th2 e mediadores inflamatórios lipídicos - Muito recrutamento de macrófagos alternativos e eosinófilos - Inflamação cronifica
Possível dessensibilização mediada principalmente por Treg
Tipo II
Mediada por Ig contra célula fixa com Ag tecidual - auto Ig contra auto Ag
Doença não sistêmica - órgão/tecido específico
Auto Ig faz opsonização e ativa complemento = + opsonização e mais inflamação (C3a e C5a)
Alteração tecidual a nível funcional (ex para Graves e miastenia graves)
Possível indução por infecção (febre reumática)
Tipo III
Mediado por imunocomplexos - Auto Ig contra Ag interno ou externo
Auto Ig circulante mal direcionado, acaba depositando nos tecidos - porção Fc livre atrai resposta imune - lesão tecidual
Ação sistêmica - onde deposita = onde tem muito fluxo e sem grandes dificuldades de acesso (vs barreira hematoencefálica)
Doença do soro ao receber soro exógeno - Problema então é do Ig exógeno + Ig produzido pelo corpo
Arthus - microvasculite por repetição de vacina - sem relevância clínica
Tipo IV
Mediada por células - citocinas de CD4 ou destruição por CD8
Tipo Tardio - após desafio
CD4 - liberação de citocinas para resposta Th1 e Th17 - recrutamento de leucócitos - auto reatividade ou ação exagerada
CD8 - ação absurda sobre principalmente vírus, que muitas vezes nem tem tanto potencial patogênico (a exemplo de algumas hepatites) ou então vírus com peptídeos similares aos tissulares dando reação cruzada (DM tipo 1A)
Transplantes 
Expressão de aloantígenos é codominante
Doador autólogo - mesmo indivíduo
Singênico - geneticamente idênticos
Alogênico - mesma espécie
Xenogênico - diferentes espécies
Alorreconhecimento direto - APC do doador. Restrição do MHC já era. Ideais: aparentemente todo TCR tem uma afinidade pela MHC, os milhares de MHCs por APC aumentam a chance de formar ligação, muitos peptídeos diferentes do doador podem disparar resposta alogênica, podendo ativar diferentes clones de células T. Nota-se que as APCs do doador apresentam altas quantidades de coestimuladores, afinal, há disparo de resposta; motivo: durante o transplante, há leve isquemia tecidual, liberando DAMPs no sistema, o que estimula a expressão por exemplo de B7. Como as CD8 reconhecem as APCs estranhas, elas conseguem matar diretamente o enxerto
Alorreconhecimento indireto - APC do receptor. Pode haver apresentação cruzada para MHC I, formando atividade CD8. Como as CD8 reconhecem os peptídeos do enxerto através das APCs do próprio, elas não conseguem matar diretamente o enxerto.
Rejeição hiperaguda - trombose enorme por Ig-Ag já circulantes. Sistema ABO (já circulante devido ao contato com MO da flora intestinal), IgG fruto de exposições anteriores que deram reação cruzada (gravidez, patógenos, transfusões, transplantes…)
Rejeição aguda - resolve com imunossupressão. Atividade das LT (Th1 e 17) contra o endotélio do enxerto
Rejeição crônico - espessamento dos vasos por hiperplasia dos leiomiócitos para adaptação a ação alorreativa das LT
Imunossupressão - contra IL-2, antimetabólitos (matam LT), contra LT (inibem LT), CTLA-4, plasmaferese, corticoide
Doença enxerto hospedeiro - órgão com medula com muitas células T maduras. LT do doador cria atividade contra o hospedeiro (não costuma ser contra o MHC)
Repovoamento no caso de transplante de medula - como a medula do doador é basicamente células tronco, não há células imunocompetentes a serem manipuladas, o que evita bem a doença do enxerto hospedeiro.