Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Jéssica N. Monte Turma 106 P2 Imunologia IMUNIDADE ESPECIALIZADA A imunidade especializada é composta pelas barreiras epiteliais e pelos tecidos imunolo- gicamente privilegiados. Os sistemas imunes regionais têm funções regulatórias, prevenindo respostas indesejá- veis. CARACTERÍSTICAS GERAIS DA IMUNI- DADE NAS BARREIRAS EPITELIAIS A barreira epitelial do sistema imune cutâ- neo é formada por uma camada epitelial ex- terna e pelo tecido conjuntivo subjacente, o qual contém os linfonodos drenantes. O tecido conjuntivo subjacente é composto pela derme (no caso da pele) e pela lâmina própria (no trato gastrintestinal). É nesse lo- cal que se encontram os linfócitos, macrófa- gos, células dendríticas e mastócitos. Uma vez que um linfócito é ativado em um linfonodo drenante ou na MALT, ele deve ir para o sangue e retornar ao órgão que foi o local de entrada para o antígeno. Muitas características descritas para a mu- cosa gastrintestinal são compartilhadas pela imunidade da mucosa do sistema respirató- rio, do sistema geniturinário e da conjuntiva. IMUNIDADE NO SISTEMA GASTRINTESTINAL O trato gastrintestinal possui uma mucosa com mais de 200 m² e apresenta 500 espé- cies de bactérias, as quais totalizam 10^14 células (dez vezes mais que o número de cé- lulas do nosso organismo). IMUNIDADE INATA NO TGI A imunidade inata do sistema gastrintestinal é formada por barreiras físicas e químicas e pelas células epiteliais intestinais. CARACTERÍSTICAS Em indivíduos saudáveis, as células dendríti- cas e os macrófagos da lâmina própria ini- bem a inflamação e servem para manter a homeostase. Os macrófagos secretam citocinas anti-infla- matórias, como a IL-10. No TGI, a expressão de TLR4 é mais baixa que em outros tecidos. CÉLULAS EPITELIAIS INTESTINAIS CÉLULAS DE PANETH – produzem peptí- deos antimicrobianos chamados de defensi- nas. CÉLULAS M – fazem o transporte de antí- genos que estão no lúmen para a lâmina própria. CÉLULAS CALICIFORMES – são produto- ras de muco, que atua como barreira física. CÉLULAS EPITELIAIS ABSORTIVAS – atuam na produção de citocinas que man- tém a resposta imune. PRINCIPAIS COMPONENTES MUCINAS – são proteínas extensamente glicosiladas que formam uma barreira física viscosa, impedindo o contato entre o micror- ganismo e as células do TGI. As mucinas MUC2, MUC5 e MUC6 são secre- tadas pelo TGI. Elas atuam como moléculas chamariz, pois se ligam às proteínas adesivas usadas pelas bactérias para ligar-se ao hospedeiro. As mucinas MUC1, MUC3A, MUC3B, MUC12, MUC13 e MUC14 estão presentes no glico- cálice da superfície celular. DEFENSINAS – são proteínas que atuam contra bactérias luminais. Defeitos na produção de defensinas propi- ciam a invasão de bactérias e a doença infla- matória intestinal. TLR ’S E NLR ’S – promovem resposta imune a patógenos invasores. São regulados para limitar a resposta infla- matória a bactérias comensais. Aumentam a função de barreira por meio da reorganização das zonas de oclusão e do au- mento da motilidade e proliferação das cé- lulas epiteliais intestinais. CÉLULAS LINFOIDES INATAS – contri- buem para a defesa e para a função de bar- reira. Não tem memória nem TLR, mas produzem citocinas semelhantes aos linfócitos da imu- nidade adquirida. PLACA DE PEYER – é um tecido linfoide as- sociado a mucosa (GALT) muito presente do epitélio. É diferente dos linfonodos, pois não apre- senta encapsulamento dos folículos. Jéssica N. Monte Turma 106 P2 Imunologia IMUNIDADE ADAPTATIVA NO TGI Para que ocorra a resposta imune adapta- tiva, é necessário a participação das placas de Peyer e dos folículos isolados (onde ocorre a apresentação de antígenos e a dife- renciação de células), além das células linfoi- des inatas que produzem citocinas. A atuação de células T reguladoras é impor- tante para impedir as respostas imunes in- desejadas. IMUNIDADE CELULAR – há um predomí- nio da diferenciação em células Th17. Essas células produzem IL-17 e IL-22, as quais aumentam a função de barreira, man- tendo as células epiteliais mais unidas, e es- timulando a produção de defensinas. As células Th17 normalmente estimulam in- flamação neutrofílica, mas no TGI existem mecanismos de inibição desses neutrófilos, garantindo as funções de barreira. IMUNIDADE HUMORAL – há a produção de IgA, que é a imunoglobulina mais produ- zida pelo organismo, mas que está em baixas quantidades no sangue. ANATOMIA FUNCIONAL DO SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO NO TGI As respostas imunes adaptativas são inicia- das em conjuntos organizados de linfócitos e de células apresentadoras de antígenos que estão intimamente associadas ao reves- timento mucoso e aos linfonodos mesenté- ricos. Os tecidos linfoides MALT e GALT represen- tam até 30% dos linfonodos do corpo, sendo que a cadeia GALT contém as placas de Pe- yer. PLACAS DE PEYER – estão presentes prin- cipalmente no ílio distal. Têm estrutura de folículos linfoides com cen- tros germinativos. Os centros germinativos são circundados por células B foliculares virgens (que produ- zem IgM) e contêm linfócitos B e Th, células dendríticas e macrófagos foliculares. A cúpula das placas de Peyer fica entre os folículos e o epitélio. As áreas parafoliculares são ricas em linfóci- tos T. No tecido linfoide GALT a proporção entre células B e células T é 5 vezes maior do que nos linfonodos. A principal via de distribuição de antígenos do lúmen para o GALT ocorre através de cé- lulas especializadas no interior do epitélio in- testinal, as chamadas células M. CÉLULAS M – estão localizadas no epitélio da cúpula ou em associação ao folículo. São distinguidas por um tênue glicocálice, microvilosidades curtas (micropregas) e grandes fenestrações em suas membranas. Realizam transporte transcelular através da barreira epitelial para as células dendríticas presentes na lâmina própria Fazem fagocitose ou endocitose. Podem se tornar rota de invasão pela bar- reira mucosa, devido à produção de lectinas específicas. As bactérias se ligam a elas e exercem citotoxicidade, promovendo a for- mação de lacunas e permitindo a invasão de mais microrganismos. LINFONODOS MESENTÉRICOS – cole- tam antígenos trazidos pela linfa que drena os intestinos. São os locais de diferenciação de linfócitos efetores e reguladores que retornam para a lâmina própria. TONSILAS LINGUAIS E PALATINAS – são estruturas linfoides não encapsuladas que atuam como o sítio das respostas imunes da cavidade oral. São separadas da cavidade oral por múlti- plas camadas de células epiteliais escamo- sas. Apresentam respostas por anticorpos (espe- cialmente IgA) aumentadas e vigorosas. PROPRIEDADE DE “HOMING” NOS LINFÓCITOS DO INTESTINO Pode-se considerar como “homing” a capa- cidade do linfócito de sair da placa de Peyer e ir para a lâmina própria, onde irá exercer suas funções efetoras. O fenótipo de localização intestinal das cé- lulas produtoras de IgA e das células T efe- toras é determinado pelas células dendríti- cas e pela ação do ácido retinoico durante o processo de ativação das células T. A célula dendrítica emite sinais, que depen- dem da secreção de ácido retinoico, para au- mentar expressão de α4β7 e CCR9 na super- fície dos linfócitos B e T efetores. Jéssica N. Monte Turma 106 P2 Imunologia A secreção do ácido retinoico é possibilitada pela presença da enzima RALDH no GALTe nos linfonodos mesentéricos, a qual trans- forma vitamina A em ácido retinoico. A molécula de superfície α4β7 se liga à pro- teína MadCAM-1, que é expressa nas células endoteliais da lâmina própria. A molécula CCR9 é um ligante da quimiocina CCR25, produzida pelas células epiteliais. A expressão de MadCAM-1 e de CCR25 é restrita aos intestinos. A localização das células B para o cólon re- quer também a expressão de CCR10 e da quimiocina CCR28. IMUNIDADE ADAPTATIVA HUMORAL A principal função da imunidade humoral no trato gastrintestinal é a neutralização dos microrganismos luminais. Essa função é mediada principalmente pela IgA, que é produzida no GALT e transportada para o lúmen através do epitélio mucoso. A IgA secretada é transportada através das células epiteliais para o lúmen por um recep- tor Fc específico para IgM e IgA, chamado de Poli-Ig. Esse receptor executa transcitose e li- bera a IgA no lúmen por clivagem proteolí- tica. TROCA DE CLASSES PARA IGA – a pro- dução local de TGF-β e de óxido nítrico esti- mulam essa mudança. Além disso, há contri- buição também da produção da citocina APRIL (característica do TGI) e da produção de ácido retinoico. A mudança de classe para IgA pode ocorrer por um processo T-independente ou T-de- pendente. No processo T-independente, as células dendríticas reconhecem um PAMP por meio de TLRs e passam a produzir a citocina APRIL, o óxido nítrico (NO) e o TFG- β. Esses fatores fazem com que a célula B se di- ferencie em plasmócito secretor de IgA. Já no processo T-dependente, a célula T in- terage com a célula dendrítica e com a célula B, levando os plasmócitos a produzirem IgA. IMUNIDADE ADAPTATIVA CELULAR As células T são encontradas no interior da camada epitelial do intestino, espalhadas pela lâmina própria e pela submucosa, nas placas de Peyer e em outras coleções orga- nizadas de folículos. Diferentes subpopulações de células T são induzidas, predominando as células Th17 e Th2. As células Th17 atuam no aumento da fun- ção de barreira do epitélio. As células T reguladoras são abundantes do GALT e atuam prevenindo as reações infla- matórias contra microrganismos comensais no intestino. Citocinas como TGF-β, IL-10 e IL-2 atuam na manutenção da homeostase do sistema imune do intestino. TOLERÂNCIA ORAL A tolerância oral é a tolerância imune sistê- mica aos antígenos que são ingeridos ou ad- ministrados oralmente. Atua na prevenção de respostas imunes po- tencialmente perigosas às proteínas prove- nientes de alimentos e às bactérias comen- sais. PAPEL DA MICROBIOTA COMENSAL Os organismos comensais estimulam a ex- pressão de mucinas e de peptídeos antimi- crobianos. Os ácidos graxos de cadeia curta das bacté- rias comensais atenuam inflamações neutro- fílicas. Fragmentos de peptideoglicanos de bacté- rias comensais aumentam a capacidade mi- crobicida dos neutrófilos. Antígenos bacterianos comensais ativam a resposta de IgA dependente de células T es- pecíficas para esses antígenos; induzem a expressão de fatores necessários para a troca de classes para IgA; são necessários para o acúmulo de células Th17 no intestino; contribuem para o desenvolvimento de cé- lulas T reguladoras. DOENÇAS RELACIONADAS ÀS RES- POSTAS IMUNES DO INTESTINO DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL É um grupo heterogêneo de distúrbios ca- racterizados por inflamação remitente crô- nica nos intestinos causada por respostas mal reguladas a bactérias comensais. Jéssica N. Monte Turma 106 P2 Imunologia As mais comuns são a doença de Crohn, quando atinge toda a espessura do tecido, e a colite ulcerativa, quando ocorre na mucosa colônica. SINTOMAS – dor abdominal, vômitos, diar- reia e perda de peso. TRATAMENTO – anti-inflamatórios, anta- gonistas de TNF e anti-metabólitos. CAUSAS – defeitos na imunidade inata aos organismos comensais do intestino, respos- tas anormais de Th1 e Th17 e função defei- tuosa das células T reguladoras. DOENÇA CELÍACA É uma doença inflamatória da mucosa do in- testino delgado causada por respostas imu- nes contra as proteínas do glúten ingeridas e presentes no trigo. Leva a uma atrofia das vilosidades, com má absorção e consequentes deficiências nutri- cionais que induzem manifestações extra in- testinais. O organismo produz anticorpos específicos para o glúten e auto-anticorpos para a trans- glutaminase 2A, que é responsável pela di- gestão e pelo metabolismo do glúten. SISTEMA IMUNE CUTÂNEO A epiderme fornece uma barreira física à in- vasão microbiana. Ela é formada por um epitélio estratificado com queratinócitos que produzem peptí- deos antimicrobianos e citocinas. Há uma barreira impermeável rica em lipí- dios e queratina, o chamado extrato córneo. Populações de células dendríticas estão pre- sentes na pele e contribuem para as respos- tas imunes inata e adaptativa. A pele humana normal contém muitas célu- las T, e 95% delas possuem fenótipo de me- mória. As células T da pele expressam moléculas de “homing” que direcionam a sua migração para fora dos microvasos da derme. A vitamina D na pele possui papel seme- lhante à vitamina A no intestino. A forma ativa da vitamina D atua sobre as células efetoras e de memória na derme re- gulando positivamente a expressão do re- ceptor de quimiocinas CCR10, promovendo a migração de células T para a epiderme. PROPRIEDADES DE “HOMING” NOS LINFÓCITOS DA PELE As propriedades de “homing” dos linfócitos efetores na pele são adquiridas nos linfono- dos drenantes, onde sofrem diferenciação a partir de precursores inativos. Os raios UVB agem no 7-diidrocosterol, for- mando a pré-vitamina D3. As células dendrí- ticas a convertem na forma ativa da vitamina D, que por sua vez aumenta a expressão de CCR10. A IL-12 induz a expressão do ligante de E- selectina, o antígeno do linfócito cutâneo (CLA). Outros sinais induzem a expressão de CCR4, CCR8 e CCR10. DOENÇAS RELACIONADAS ÀS RES- POSTAS IMUNES DA PELE PSORÍASE A psoríase é um distúrbio inflamatório crô- nico da pele caracterizado por placas esca- mosas vermelhas. É causada por respostas imunes desregula- das, tanto inatas quanto mediadas por célu- las T, que são desencadeadas por estímulos ambientais. Traumas ou infecções induzem a produção de catelecidina LL-37 pelos queratinócitos, formando complexos com DNA do hospe- deiro e ativando células dendríticas plasmo- citoides, o que leva à proliferação persistente de queratinócito. DERMATITE ATÓPICA A dermatite atópica é uma doença crônica inflamatória da pele caracterizada por erup- ções pruriginosas. É causada por resposta dos linfócitos Th2 a antígenos ambientais e ocorre em indivíduos geneticamente suscetíveis. Existem defeitos na função de barreira da epiderme associados com mutações na fila- grina. Jéssica N. Monte Turma 106 P2 Imunologia TECIDOS IMUNOLOGICAMENTE PRIVILEGIADOS OLHOS O desvio imunológico associado à câmara anterior dos olhos é um fenômeno no qual a introdução de antígenos proteicos estranhos na porção anterior do olho induz ativamente uma tolerância sistêmica àquele antígeno. Antígenos próprios nos olhos são isolados pelo sistema imune e a tolerância sistêmica não é induzida. Isso não é um problema, a menos que um trauma exponha os auto-an- tígenos, chamados de antígenos sequestra- dos. CARACTERÍSTICAS ANATÔMICAS Junções deoclusão. Resistência ao extravasamento de líquido dos vasos sanguíneos para os tecidos adja- centes à câmara anterior do olho (barreira hemato-ocular). Natureza avascular da córnea. Ausência de vasos linfáticos drenantes na câ- mara anterior. Presença de fatores solúveis imunossupres- sores no humor aquoso – neuropeptídios, TGF-β e indolamina 2,3-dioxigenase. CÉREBRO Ausência de drenagem linfática convencio- nal. Escassez de células dendríticas. Barreira hematoencefálica. Ação de neuropeptídios. Limiar de ativação mais alto da micróglia. TESTÍCULO Seu privilégio imunológico serve para limitar a inflamação que pode prejudicar a fertili- dade masculina e para prevenir a autoimuni- dade. Possui barreira hemato-tecidual formada pelas células de Sertoli. Os hormônios andrógenos têm ação anti-in- flamatória. Há a produção de TGF-β local. FETO DE MAMÍFEROS A localização anatômica do feto é um fator crítico na sua ausência de rejeição. As células dos trofoblastos falham em ex- pressar moléculas de MHC paternas (de classe II). A presença de HLA-G protege o trofoblasto de células NK. A decídua uterina é um local no qual as res- postas imunes são funcionalmente inibidas. A tolerância materna ao feto pode ser medi- ada por células T reguladoras. As respostas imunes ao feto podem ser re- guladas por concentrações locais de tripto- fano e de seus metabólitos na decídua.
Compartilhar