Transcrição de Síntese de Ácidos Graxos e Lipogênese

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SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO E LIPOGÊNESE
A síntese lipídica acontece a partir do desvio metabólico do ciclo de Krebs, o desvio é de citrato. Então quando o fígado está em estado pós-prandial, vai está recebendo tanto triglicerídeo como glicose e aminoácido na dieta, logo ele consegue suprir a sua necessidade energética. 
Então o que vai desencadear a síntese de lipídio é o estado energético do fígado e a sinalização por insulina.
No caso energético do fígado a gente vai ter aumento da quantidade de ATP que caracteriza o supervit energético e de NADH. A relação NADH e NAD+ vai está favorável, ou seja, eu estou oxidando muitas substâncias produzindo muito NADH e isso vai gerar um excesso e esse excesso vai inibir o ciclo de Krebs, ao nível do citrato, de maneira que o citrato acumule.
Então no estado pós-prandial eu vou ter um acúmulo de citrato, fazendo com que ele saia da mitocôndria para sintetizar ácidos graxos e esteroides, assim como, no estado de jejum a gente vai ter a saída do oxalacetato para fazer glicose pela gliconeogenese.
Logo adrenalina e glucagom estimula o desvio do oxalacetato e insulina e o superávit energético do fígado estimula o desvio do citrato.
NADH e ATP vão ser importantes fatores do ciclo de Krebs, de inibição do ciclo de Krebs. Como o fígado está energeticamente bem então vai desencadear a saída do citrato para que se inicie a síntese de lipídios. Essa saída é mediada pela lançadeira de elétrons, que leva elétrons da oxidação da glicose para dentro da mitocôndria, glicose é oxidada no citosol, logo NAD+ se transforma em NADH no citosol, mas esse NADH tem que entrar na mitocôndria, como NAD não entra, então quem vai entrar é só o par de elétrons. 
Na lançadeira de elétrons eu tenho NADH no citosol doando elétrons para oxalacetato se transformar em malato, malato entra na mitocôndria e lá dentro volta a ser oxalacetato entregando os elétrons para o NADH dentro da mitocôndria. Isso também é acoplado com a saída de citrato.
Em que condição metabólica NADH vai está sendo produzido do lado de fora da mitocôndria, quem produz esse NADH: Glicólise. 
Na glicólise eu vou ter glicose-> piruvato, com isso eu tenho NAD+ se transformando em NADH. Quando o fígado vai ter excesso de glicose: Em situação pós-prandial. No mesmo momento que o fígado está fazendo glicose mais intensamente e produzindo NADH no citosol, é exatamente quando vai ter excesso de NADH dentro da mitocôndria também, bloqueando o ciclo de Krebs.
 O ciclo de Krebs vai ter oxalacetato virando citrato condesando com acetil do acetil-CoA, até se transformar novamente em oxalacetato, só que como eu tenho superávit energético ou seja excesso de NADH que está vindo de vários lugares, inclusive da via glicolítica no fígado, bloqueia o ciclo. Eu vou ter excesso de citrato e o citrato sai da mitocôndria. Bem parecido com o que acontece no ciclo de Krebs. O citrato que foi formando pela condensação do oxalacetato com acetil quando ele sai da mitocôndria através de um transportador especifico de citrato, do lado de fora vai ocorrer a reação contraria. Então eu tinha citrato sintase e agora eu vou ter citrato liase que vai quebrar o citrato de volta em acetil-CoA e oxalacetato. Então esse mesmo oxalacetato que vai voltar na forma de malato pela lançadeira de elétrons. E isso fecha o ciclo, sai na forma de citrato, volta na forma de malato, transportando acetil para fora e elétrons para dentro, pois do lado de dentro tem excesso de citrato e do lado de fora excesso de elétrons na forma de NADH. 
A beta oxidação é um processo oxidativo produz NADH e FADH2. Para sintetizar ácidos graxos agora eu preciso reduzir, a coenzima que está envolvida nesse processo de redução é NADPH, que está envolvida no processo de biossíntese e combate ao estresse oxidativo. Células que fazem biossíntese de lipídios como fígado, tecido adiposo vão produzir NADPH para sustentar essa biossíntese.
 O NADPH vem da via das pentose-fosfato, então tem duas formas que o hepatócito tem para produzir NADPH: Uma é via das pentose fosfato que vai está acontecendo muito nessa situação, porque tem muita glicose, se tem muita glicose tem muitas vias pentose fosfato. Então é mais uma via que acontece favorecendo a biossíntese de lipídios.
 Além disso a própria lançadeira de elétrons também produz NADPH, como: O citrato sai da mitocôndria produz acetil do lado de fora, volta a ser oxalacetato, o oxalaceto vira malato aproveitando o potencial redutor do NADPH e o malato volta para mitocôndria. Só que se nesse momento a célula estiver precisando de mais NADPH porque está fazendo muita biossíntese de lipídios o que pode acontecer é que ao invés do malato entrar na mitocôndria, ele vai se transformar em piruvato por uma enzima chamada de enzima málica que é uma outro fonte principal de NADPH da célula.
A enzima málica vai transformar malato em piruvato e ao mesmo tempo vai reduzir NADP+ em NADPH. Então ao invés de voltar como malato volta como piruvato, entra na mitocôndria como piruvato e produz NADPH no citosol que vai ajudar a na síntese de ácido graxo.
Se o fígado não está precisando de energia, então por que ele vai jogar esses elétrons de NADH para dentro da mitocôndria: O NADH que ele está jogando para dentro da mitocôndria está sustentando ele mas começa a ser excedente, pois estamos nos alimentando de glicose demais, então se tem excesso de glicose, o fígado já está suprido de NADH, então esse NADH que está sendo produzido na glicólise pode se transformar em NADPH. Quando oxalacetato se transforma em malato, NADH se transforma em NAD+, depois o malato se transforma em piruvato, NADP+ se transforma em NADPH. Logo estou trocando elétrons de NADH para NADPH. Elétrons que seriam utilizados para obter energia que o fígado não está precisando são trocados por elétrons para sintetizar lipídios que o fígado está precisando. Então é uma forma de aproveitar a energia que veio da glicose sem precisar jogar ela para mitocôndria e depois ela voltar na forma de citrato.
Tudo isso acontece ao mesmo tempo, várias moléculas de glicose são oxidadas, várias vão dá origem a NADH, várias vão utilizar malato que vai entrar na mitocôndria para fornecer energia e várias vão se transformar em piruvato para que a energia seja aproveitada no próprio citosol na síntese de ácido graxo.
É tudo sempre equilibrado para quando o fígado tiver em superávit energético ele vai diminuir um pouco a rota (pontilhada do slide) na qual malato ia entrar na mitocôndria e NADH se transforma em NAD+ e vai aumenta a que o malato se transforma em piruvato e NADP+ em NADPH com saída de uma molécula de CO2. Se ele começar a sair do superávit energético começar a ter uma carência de energia acontece o contrário. Tudo isso vai sendo regulado para que o fígado esteja sempre energeticamente bem e que a síntese lipídica esteja sempre abastecida. Até o momento que a glicemia volta a baixar e a gente sai do estado pós prandial e começa a entrar em jejum. 
 Então quando tem excesso de glicose vai ser desviado para produzir substâncias citrato e NADPH para que a gente possa produzir ácido graxo com excesso dessa glicose.
Glicose-> piruvato entra na mitocôndria se transforma em oxalacetato e citrato e sai para virar lipídio. Por que o piruvato não se transforma direto em acetil-CoA no citosol mesmo e já vira lipídio: O processo de evolução fez com que as enzimas existissem apenas na mitocôndria, pois a evolução é um processo que ocorre ao acaso, mas o acaso vai sendo selecionado segundo uma lógica de eficiência, o mais eficiente é privilegiado e nesse caso a ideia é que o que vai se transformar em lipídio é o excedente energético que o fígado recebe, então se ele tiver um excedente energético isso vai ser desviado para síntese de ácido graxo. Como a célula pode saber que há um excedente energético: Ele tem que primeiro levar essas substâncias para dentro da mitocôndria e aí dentro da mitocôndria vai ter a dosagem do excedente energético, pela concentração de ATP, NADH e isso que vai direcionar o excedentea voltar, então realmente só vira lipídio o que for excedente. Mas isso, é umas coisas que por exemplo depõe contra pensamento criacionistas.
A evolução seleciona o mais eficiente e para selecionar as enzimas dentro da mitocôndria seria mais inteligente o piruvato se transformar em acetil-CoA no citosol, só que por tentativa e erro, as enzimas que são produzidas na mitocôndria que vão produzir energia para célula e somente quando essas enzimas detectar que a energia está excedente que o citrato pode sair para gerar ácidos graxos e lipídios, ou seja, para que a célula desvie o excedente energético para sintetizar lipídios ela tem que saber que aquilo é um excedente energético e a única forma de saber é indo para mitocôndria, encontrando o excesso de NADH e ATP e aí se tiver excesso o citrato sai, se não tiver é consumido no ciclo de Krebs.
 A mitocôndria tem que dosar se tem excedente ou não, afinal o fígado tem que ficar energeticamente bem. Então o fígado suprido que vai desviar o excedente para síntese de ácido graxo.
Quando a gente se alimenta de glicose engorda, pois a glicose além de sinalizar insulina, a própria célula recebendo um aporte grande de glicose vai ao final do processo desviar essa glicose para citrato e assim para ácido graxo e lipídio. A mesma coisa ocorre no adipócito, é capaz de captar glicose e transformar o excedente em lipídio.
 Ao mesmo tempo que dosar o excedente vai ter a síntese de NADPH, então se a gente olhar no estado pós-prandial o fígado precisa de NAPDH para fazer síntese de ácido graxo e esse NADPH basicamente vem da via das pentose-fosfato e a enzima málica que está associada a lançadeira de elétrons. Enzima málica vai funcionar principalmente na lançadeira de elétrons, ou seja, quando a célula tiver tendo aporte de glicose no estado pós-prandial e a via das pentoses fosfato que também vai ocorrer quando a célula tiver um aporte grande de glicose.
 Enzima málica transforma malato em piruvato.
 Fora da mitocôndria citrato vai se transformar em acetil e oxalacetato pela citrato liase, oxalacetato vira malato e volta para mitocôndria e o acetil se liga a uma nova coenzima A no citosol que produz acetil-CoA. A síntese de ácido graxo vai ser feita em blocos de acetil, ou seja, bloco de dois carbonos. Isso justifica porque existe na natureza uma abundância de ácido graxo com número par de carbonos. E na beta oxidação a gente viu que os ácidos graxos são oxidados de 2 em 2 carbonos e eles também são sintetizados de dois em dois. Então 99% do ácido graxo na natureza são de cadeia par de carbono. Os blocos de síntese são de acetil-CoA de 2 em 2 carbono.
 Para fazer a síntese do ácido graxo existe um passo limitante como é uma biossíntese envolve uma ligação carbono-carbono, então eu preciso preparar e energizar essa molécula para que essa reação seja o mais favorável do ponto de vista energético. Então ao invés da reação se iniciar com acetil-CoA, o que vai acontecer é a introdução de um 3 carbono produzindo malonil-CoA. Então as enzimas vão primeiro carboxilar o acetil, tirando CO2, virando malonil-CoA, logo esse é o passo limitante da síntese de ácido graxo, se inicia pela carboxilação do acetil, pela enzima acetil-CoA carboxilase, pois no momento que ela forma essa ligação carbono-carbono fica mais fácil polimerizar o malonil num outro acetil, formando ligação carbono-carbono.
Logo energeticamente é mais favorável carboxilar e no momento que juntar um segundo acetil, o CO2 sai. Então você troca uma ligação carbono-carbono por outra carbono-carbono. Logo é uma forma de preparar a molécula para que a biossíntese ocorra de maneira mais favorável do ponto de vista energético.
Resumindo acetil-Coa carboxilase vai ser o passo limitante com a síntese de ácido graxo, logo vai ser também o passo regulado. Então ele que vai sofrer ação do glucagon e adrenalina inibindo a acetil-Coa carboxilase, pois glucagom e adrenalina sinalizam os estados catabólicos, de jejum, onde isso não vai está acontecendo. A sinalização por insulina vai ser estimulando. Citrato ativa, citrato fora da mitocôndria ele começa a ativar acetil-CoA carboxilase para que esse processo possa acontecer. E ao mesmo tempo se eu tenho excesso de lipídio, palmiltoil-CoA que é um ácido graxo de 16 carbonos que é o produtor final da biossíntese de ácido graxo, se ele tiver em excesso ele inibe a enzima lá no seu início, no exemplo de inibição alostérica como a do citrato. Sendo então o passo limitante e comprometido para produção de acetil-CoA.
 Quando você tem acetil-CoA se transformando em malonil, malonil-CoA não vai dá origem a nenhum outro produtor ao não ser palmitoil-CoA. 
 Málica transforma NADP+ em NADPH e a ácido graxo sintase NADPH de volta a NADP+.
Se tiver NADPH suficiente o malato tende a entrar, se não tiver NADPH suficiente ele se transforma em piruvato.
Se eu tenho NADPH suficiente para fazer ácido graxo que eu preciso, não preciso transformar malato em piruvato, malato pode entrar direto. Isso é regulado pela enzima málica. Então a enzima málica vai ser ativada pela NADP+, se começa a sobrar NADP+ e faltar NADPH, ela começa a funcionar mais rápido e a puxar mais malato, mas se começa a sobrar NADPH ela vai funcionar mais devagar e o malato começa a sobrar e entrar na mitocôndria. É uma regulação alostérica. Tudo isso é regulado por balanço químico.
Malonil-CoA vai ser então produzido e depois vai ser a fonte da polimerização que vai fazer a unidade de 2 em 2 carbonos, sendo polimerizados até chegar em palmitoil-CoA.
Em mamíferos não conseguimos produzir ácido graxo com menos de 16 carbonos.
 A carboxilação envolve uma vitamina chamada biotina, essa vitamina a gente precisa ingerir porque não produzimos. A biotina primeiro vai ser carboxilada utilizando bicarbonato, então apesar de a reação final produzir CO2, mas esse CO2 vem do bicarbonato e como é uma reação da formação de uma ligação química necessita de energia, logo tem gasto de ATP. O primeiro ATP vai ser gasto para carboxilar a biotina, a biotina fica ligada a uma proteína carreadora de biotina. A biotina ela se liga fortemente a uma proteína chamada avidina. Quando cozinhas o ovo desnaturamos a avidina, aproveitando os aminoácidos dela, mas a biotina é resistente a temperatura. 
Quando a gente se alimenta do ovo cru a biotina se liga na avidina com uma afinidade muito alta, isso impede a absorção da biotina no intestino. Comer ovo cru emagrece, porque falta biotina para fazer biossíntese de lipídios. 
Depois que a biotina é carboxilada ela transfere o CO2 para o acetil se transformar em malonil. 
Ácido graxo sintase vai ser responsável pela síntese do ácido graxo desde do malonil até o palmitoil-CoA. Então, malonil vai se ligar na enzima e vai permanecer ligado fazendo várias reações de polimerização sem se desligar da enzima até se transformar em 16 carbonos. Por isso ela tem vários domínios enzimáticos. É uma enzima multifuncional, porque um único gene, uma única cadeia polipeptídica e numa mesma cadeia polipeptídica tem várias subunidades enzimáticas, vários sítios enzimáticos uma mesma proteína o que chamamos de proteína multifuncional. Essas subunidades vão fazer as reações necessárias para síntese dos ácidos graxos.
 A beta oxidação é composta por quatro estágios: 
Oxidação: Oxido o carbono beta utilizando FADH2 como receptor de elétrons. Põe água e quebra.
Hidratação: Entra água.
Oxidação: Utilizando NAD como receptor de elétrons.
Quebra tirando pedaço de dois carbonos.
Síntese com redução: contrário da beta oxidação: Eu vou ter: Juntar, reduzir, tirar água, reduzir e formar ácido graxo.
Condensação
Redução
Desidratação
Redução
Na síntese tudo feito ligado na mesma enzima, então significa dizer que o acetil ou malonil tem que viajar entre os sítios ativos, ele viaja ligado nessa proteína: proteína carreadora de acila(ACP), essa proteína ela está ligada com uma outra coenzima que fosfopanteteína que é derivada do ácido pantotenico que é uma vitamina. Logo precisamos ingerir ácido pantotenico para podertransformar em fosfopanteteína que vai ser um braço(guindache) ligada a essa proteína carreadora levando ao transporte entre os sítios ativos, transporte de ácido graxo. 
Como funciona essa enzima: Malonil-CoA vai se ligar na ACP, ligado a ACP, ele vai se sintetizar com o acetil-CoA que também vai está ligada no grupamento proteico, e ele vai fazer o que condensação no passo I, o acetil entrou atrás do malonil e o CO2 saiu, depois tem redução, desidratação e redução novamente e forma um ácido graxo de 4 carbonos. Logo, tenho malonil e um acetil juntando formando um de quatro carbonos e um sai na forma de CO2.
Temos malonil ligado na ACP e um acetil ligado no grupamento proteico, aí eu vou condensar uma com a outra, o malonil vai se ligar ao acetil e o CO2 vai sair, eu troco uma ligação carbono-carbono por uma outra ligação carbono-carbono.
O precursor de 4 carbonos é levado pelo guindache para os sítios das enzimas e ele vai sofrer uma redução, ele se reduz de uma cetona para um álcool e os elétrons que transformam cetona em álcool vem do NADPH que se transforma em NADP+.
Aí o guindache leva para sítio ativo da próxima enzima que vai fazer a desidratação, saindo H2O, formando uma dupla ligação. Aí o guindache leva para o sítio ativo da outra enzima que faz uma outra redução, onde essa dupla ligação vai ser desfeita, então NADPH doa elétrons e hidrogênio de novo, gerando uma ligação simples e eu tenho aqui o ácido graxo de 4 carbonos
Começou com malonil e acetil, fez as quatro rodadas eu passo a ter um ácido graxo de 4 carbonos.
Primeira parte da beta oxidação é contraria a primeira parte da síntese de ácido graxo. 
Como na beta oxidação tem outra rodada e começa tudo de novo, na síntese de ácido graxo também tem outra rodada e começa tudo de novo.
Esse ácido graxa agora com 4 carbonos é transferido para o grupamento proteico e um novo malonil-CoA vai se ligar na ACP e começa tudo de novo.
Resumindo: Malonil se liga no acetil forma ácido graxo de 4 carbonos, é transferido para grupamento proteico um novo malonil se liga na ACP fazendo todos os passos de novo e formando ácido graxo de 6 carbonos, transfere ele para o grupamento proteico e outro malonil se liga na ACP, fazendo os passos novamente até formar ácido graxo de 8 carbonos até chegar no 16 carbono. A mesma enzima vai fazer todas as reações liberando CO2 e ela não libera o ácido graxo até chegar em 16 carbonos, por isso não temos capacidade de produzir ácido graxo com menos de 16 carbonos.
Como fazemos para ter ácido graxo com mais de 16 carbonos: Conseguimos elongar eles depois, mas não a partir dessa enzima. Mas não conseguimos fazer com menos. O ACP pega o ácido graxo, malonil-CoA se liga, o ACP faz a condensação do domínio, depois leva para o outro domínio até fechar a rodada, então ele fica conduzindo o ácido graxo através do sítio ativo da enzima, então a enzima tem vários sítios ativos, isso torna a reação mais eficiente, pois os intermediários estão dentro da mesma enzima conduzidos pelo guindache. 
O ácido graxo de 4 carbonos formado novo malonil se liga há condensação saindo CO2 formando intermediário de quatro carbonos. Depois vou reduzir, desidratar e reduzir novamente.
Feito o ácido palmítico de 16:0, significa 16 carbonos com 0 insaturações. 
Se a gente precisar de ácidos graxos mais longos ou insaturados a gente vai liberar o ácido palmítico e outras enzimas, normalmente essas enzimas estão no retículo endoplasmático liso que vão ser responsáveis pelo elongamento e pela insaturação desse ácido graxo são chamadas de elongases e desaturases. Por exemplo, se eu faço o elongamento do ácido palmítico eu produzo ácido esteárico(18:0), ácido oleico faço uma insaturação com 18:1uma insaturação delta nove, significa que no nove tem a insaturação. 
A gente consegue introduzir insaturações pelas desaturases sempre ou até o carbono 9. A gente não consegue introduzir duplas ligações além do carbono 9. Mas, a gente precisa, por exemplo, de ácido aracdoineo que é 24 e tem insaturação em 5,8,11 e 14, linoleico 6,9,12, como conseguimos essas insaturações, se a gente não consegue insaturar: teremos que nos alimentar deles, pois as desaturases que fazem insaturação a cima de delta 9 estão presentes em plantas, então para transformar ácido oleico em ácido linoleico eu preciso de vegetal.
Ácidos graxos essenciais: Linoleato e alfa-linolenato, pois precisamos de ácido graxo polinsaturado, principalmente, ácido aracdoineco, que é um precursor de prostaglandina, leucotrinas e tromboquicanos, são extremamente importante para homeostase celular, só que só conseguimos ácido aracdoineco se a gente se alimentar de vegetais, de ácido graxo insaturados em vegetais e mesmo assim não é qualquer fonte, normalmente, gordura insaturada de grãos vai ser pobre em ácido graxo polinsaturado, sendo soja, milho, girassol, são consideradas gorduras de baixa qualidade, pois apesar de ser insaturados, eles tem pouca insaturação em 12 e 15, que são necessários para que possa fazer polinsaturados, inclusive o ácido aracdoineco. Vamos encontrar maior concentração desses ácidos graxos: oliva, palma, dendê, peixe de água fria, aparece peixe, ele não produz ácido graxo insaturado em 14 e 15 e sim acumula, assim como nos ele come vegetais, a diferença é que peixes de água fria precisam manter a gordura e a gordura de reserva precisa ser polinsaturado.
 Então ao contrário da gente que reserva gordura na forma de ácido graxo saturado, esses peixes reservam na forma de ácido graxo insaturado. Todos nós temos no nosso organismo ácidos graxos insaturados só que em pequena quantidade, pois estão presentes lá nas membranas plasmáticas. A gordura que acumulamos mesmo em grande quantidade é a saturada. Então o porco, a vaca, o milho, girassol vão produzir e acumular saturados, agora os animais de água fria quando se alimentam tendem a usar essa mesma gordura para armazenagem, por isso que em quantidade grande dessa gordura vai ser polinsaturado em 12,14 e 15. 
O que acontece com nosso organismo: Não é que a gente não consiga saturar além de 9, recentemente descobriu que é uma questão um pouco diferente. Eu tenho aqui um ácido oleico (18:1 delta 9), a gente consegue instaurar até 9, só que na verdade o que a gente não consegue é insaturar em carbonos mais próximos do final da cadeia, então normalmente se conta o número do carbono primeiro para último, só que a limitação das nossas enzimas é insaturar do último para o primeiro. Quando a gente conta de trás para frente utilizamos a nomenclatura ômega, então é ômega 1,2,3,4,5,6,7,8,9 e a nossa limitação é insaturar em ômega 9.
Nosso organismo não é capaz de insaturar ácido graxo no carbono menor que ômega 9, por isso só conseguimos fazer o ácido oleico e não o linolêico que é delta 9 e 12, logo é ômega nove e ômega 1,2,3,4,5,6. 
Não conseguimos fazer, nem transformar linoleico em linolênico e o que acontece com os cereais, grãos, é que ele são ricos em linoleico mas são pobre em linolênico. Então precisamos nos alimentar dos dois, por exemplo aceite de oliva, palma e peixe rico em linolênico, porque além do ômega 9 e 6, ele tem ômega 1,2,3. Então precisamos ter na nossa dieta tanto o linolênico quanto linoleico, para poder ter as nossas fontes de ômega 3 e ômega 6. Se a gente só tem um deles, eu vou ter um desbalanço. 
Então não basta a gente ter ácido graxo insaturado na dieta, mas a gente precisa ter um equilíbrio entre as quantidades ingeridas de linolênico e seus derivados como ômega 3 e ômega 6. Podem ser outros também, pois por exemplo se ao invés de ser 18:3 ômega 3,6,9, se eu tiver 20,3; 22,3 também serve desde que seja ômega 3,6. 
Como a nossa dieta normalmente é pobre nesses compostos, principalmente depois da industrialização que utilizamos muita gordura de óleo vegetal, então a gente deixou de utilizar gordura animal, para começar utilizar gordura vegetal que a extração é muito mais barata, então temos óleo de soja que é barato, só que isso fez com que nossa alimentação fosse desbalanceada entre ômega 3 eômega 6. Logo a solução é fazer suplementação com ômega 3. Mas se a nossa deita já contemplasse uma dieta com peixes e óleos vegetais que não são produzidos por grãos a gente teria essa quantidade.
Normalmente quem tem uma dieta que já tem quantidade adequada de peixe, principalmente de água fria, não precisa fazer essa suplementação, pois a relação ômega 3 e ômega 6 já está suprida.
O excesso de ômega 6 além de gerar falta de ácido linolenico, tem trabalhos mostrando que a regulação no metabolismo de lipídios, dos processos inflamatórios, eles são dependentes dessa relação, para manter vários processos de homeostase celular. Então quando a gente fala de obesidade, diabetes, tudo isso está envolvido quando a gente fala de metabolismo de lipídio e inflamação. Uma vez o ácido graxo sendo sintetizado, se eu estou falando de fígado, o fígado vai fazer triglicerídeo, estando no estado pos-prandial vai armazenar esse ácido graxo. Se eu estiver falando de tecido adiposo ele também vai produzir triglicerídeo mas já está no tecido adiposo para ser armazenado.
A lipogênese propriamente dita é a esterificação do ácido graxo com glicerol para formar fosfolipídio de membrana ou triglicerídeos de reserva, de armazenamento. Isso se dá a partir do colesterol, o colesterol ele pode vim diretamente da glicose, então eu estou me alimentando de glicose no estado pós-prandial eu consigo transformar pela via glicolítica glicose em di-hidroxiacetonafosfato em gliceraldeido-3-fosfato que são intermediários da via glicolítica e depois converter isso em glicerol fosfato que vai ser o precursor para biossíntese do lipídio, vai se esterificado com o ácido graxo.
Posso fosforilar diretamente o glicerol se na minha alimentação tiver o glicerol e principalmente a alimentação industrializada, todo alimento congelado tem lá um glicerol e apesar dele ser relativamente toxico em grande quantidade, mas a gente consegue aproveitar esse glicerol para forma glicerol fosfato por fosforilação com ATP. E aí o glicerol fosfato vai receber o ácido graxo para formar monoacilglicerol fosfato, depois mais um ácido graxo entra formando diacilglierolfosfato(chamamos de ácido fosfatidico molécula base do fosfolipídio) para transformar ele em fosfolipídio basta um grupamento polar, eu tenho dois ácidos graxos, um glicerol, fosfato e um grupamento polar que vai se ligar aqui formando um fosfolipídio de membrana.
Dependendo se a célula vai precisar de fosfolipídio de membrana ou de triglicerídeo de armazenamento, ele vai fazer um ou outro. Situação que a célula vai precisar de mais fosfolipídio de membrana: Em mitose, então se a célula está proliferando precisa fazer fosfolipídio de membrana, então todas as células vão receber ácido graxo, esterificar e fazer o fosfolipídio de membrana ou receber o fosfolipídio pronto em lipoproteínas. Tecido adiposo no pós-prandial vai está fazendo triglicerídeos. Então se a célula está proliferando ou armazenando, vai ter diferença e as duas coisas são o que: a apartir do ácido fofatidico a célula vai retirar o fosfato produzindo diacilglicerol e pendurar um terceiro ácido graxo fazendo triacilglicerol para reserva ou vai simplesmente pendurar um grupamento polar como serina, colina, etolanamida no fosfato produzindo fosfolipídio que seria fosfatidilcolina, fosfatilcerina, fosfatidiletolanamida, que são principais fosfolipídios de membrana. Vai ser estimulado por insulina, tanto que a célula está recebendo ácido graxo e glicerol. 
Carboidrato e proteína da dieta são consumidos na forma de aminoácidos e glicose, insulina vai estimular não só a eles se transformarem em acetil-CoA como também através da acetil-Coa carboxilase vai ativar a síntese de ácido graxo. Insulina vai estimular tanto em glicose como em aminoácido se transformarem em triglicerídeos, por isso que insulina sinaliza um estado pós-prandial.
Glicose secreta insulina, aminoácido secreta insulina e isso vai direcionar para triglicerídeo. Quando a pessoa tem diabetes, então problema na sinalização de insulina ou porque não consegue produzir ou porque os receptores não são adequados, de qualquer forma o que acontece é que a sinalização por insulina é precária, logos os processos não vão ser estimulados pela insulina e a tendência é que o acetil-CoA se transforme em corpos cetônicos mesmo no estado pós-prandial. Por isso o diabético tem a cetoacidose diabética. Isso explica porque o diabético tende a emagrecer, principalmente o diabético tipo I, que normalmente apresenta a doença independente de ser obeso ou não. Tipo II apresenta obesidade ou sobrepeso, ele vai ter uma perda de peso, porém menos perceptível.
Quando a gente está no estado pós-prandial acetil-CoA nunca vai se transformar em corpos cetônicos porque insulina vai direcionar para síntese de triglicerídeo. Então uma pessoa que tenha a sinalização por insulina adequada não produz corpos cetônicos no estado pós-prandial, pelo contrário produz no jejum.
Ciclo de triacilglicerol entre fígado e tecido adiposo que acontece o tempo todo.
No estado pós-prandial eu tenho produção do ácido graxo, a esterificação desse ácido graxo que é lançado no sangue, o tecido adiposo capta esse ácido graxo através da lipase lipoproteica transforma de novo em triacilglicerol, quebra o triacilglicerol de novo em ácido graxo, jogando o ácido graxo para o sangue. O fígado capta de novo esse ácido graxo, esterifica de novo e joga através de lipoproteína para o sangue novamente. Então isso aqui é um ciclo de triacilglicerol que existe no sangue o tempo inteiro, esteja a gente em jejum ou em estado pós-prandial. Esse ciclo existe, pois para que a gente possa manter concentração de ácido graxo circulante no sangue que vai servir de combustível para os tecidos, principalmente para o músculo numa situação de luta e fuga, então uma forma de manter o teor de ácido graxo independente se a gente está falando do estado pós-prandial ou do jejum. Uma quantidade de ácido graxo que seja acessível para servir de combustível para o organismo.
É claro que quando a gente está no estado pós-prandial essa parte da via é privilegiada, eu tenho mais triglicerídeo sendo levado por lipoproteínas para o tecido adiposo e se transformando em lipídio no tecido adiposo, quando estou no estado de jejum, mais triglicerídeo é quebrado no tecido adiposo e ácido graxo jogado no sangue para servir de combustível e ser recaptado pelo fígado. Isso acontece o tempo todo. Mas isso denota dá importância de uma via metabólica principalmente no tecido adiposo que é a capacidade do tecido adiposo de retirar o ácido graxo do sangue e de manter esse ácido graxo dentro da célula, então mais ácido graxo fica dentro e menos é jogado no sangue, pois excesso de ácido graxo no sangue faz com que esse ácido graxo acabe se depositando em outros tecidos que não são tecido adiposo.
Diversos problemas vasculares e metabólicos é o excesso de ácido graxo no sangue que acontece principalmente quando tecido adiposo não consegue transformar glicerol fosfato em triglicerídeo. Se ele consegue fazer bem isso, o ácido graxo não é liberado no sangue, caso contrário o ácido graxo se acumula e é liberado no sangue.
O ácido graxo é crítico por uma série de motivos, mas o principal deles é porque o ácido graxo em excesso no sangue, ele acaba indo para outros tecidos, infiltrando por exemplo: tecido muscular, o próprio fígado e acaba produzindo tecido adiposo nesses tecidos, então você tem infiltração de tecido adiposo no músculo, nas vísceras isso o que a gente chama de tecido adiposo equitópico, porque a gordura localizada ele está formada por tecido adiposo nas regiões que ele é normalmente produzido.
Quando ácido graxo começa a se soltar do tecido adiposo em grande quantidade ele começa acumular, se infiltrar no músculo e gera tecido adiposo no músculo, nas vísceras e gera o que a gente chamada de tecido adiposo equitópico ou gordura equitópica fora do local onde ela deveria estar e essa gordura equitópica ela é extremamente inflamatória, ela produz compostos inflamatóriosem quantidade muito maior que o tecido adiposo localizado e isso vai desencadear problemas metabólicos e vasculares, formando placa de ateroma, fragilidade muscular, diabetes, por isso a formação de triacilglicerol no tecido adiposo é muito importante.
Nossos adipócitos devem ser capazes de engordar, pois se são capazes de engordar, eles fazem bem a produção de triglicerídeo e para que eles sejam capazes de engordar eles precisam ser magros, porque se eu já tenho um tecido adiposo inchado, a tendência é jogar a gordura para fora, essa gordura acaba acumulando no tecido equitópico.
Normalmente o tecido adiposo mais magro tem uma capacidade melhor de engordar e de manter o ciclo, sem liberar ácido graxo.
Recentemente algumas drogas estão sendo desenvolvidas para melhorar a capacidade do adipócito de produzir glicerol, pois quanto mais glicerol você tiver, você consegue manter ácido graxo dentro do tecido adiposo. Uma das decorrências disso é que se a gente avalia o efeito de glicocorticoides na expressão da enzima que produz glicerol no tecido adiposo e no fígado, no tecido adiposo ele vai inibir a síntese de glicerol e no fígado vai ativar a síntese de glicerol. Isso significa que se glicocorticoide inibe a produção de glicerol no tecido adiposo, ele diminui a capacidade do tecido adiposo de resintetizar gordura, então ao invés de pegar o ácido graxo e transformar em triglicerídeo, tecido adiposo acaba liberando esse ácido graxo para o sangue gerando gordura equitópica. Por isso que glicocorticoides gera uma formação de gordura equitopica em grande quantidade, principalmente em uso prolongado, inclusive que usa por muito tempo tem uma perda na forma do corpo, devido à redistruibuição dessa gordura. 
E ao mesmo tempo no fígado ela aumenta a esterificação, então o excesso de acido graxo que está saindo está indo para fígado e gerando hesteatosse hepática, gerando acumulo de lipídio no fígado. Então algumas drogas que interferem na atividade dessas enzimas aumentando a capacidade do adipócito de sintetizar gordura. O adipócito se torna mais capaz de captar ácido graxo e transformar em triglicerídeo, então isso diminui a liberação do acido graxo para o sangue e diminui o desenvolvimento de processos inflamatório, placa de ateroma, diminui o teor de ácido graxo circulante.
Forma natural de reduzir a concentração de acido graxo no sangue: Exercício físico. Se você aumenta o consumo desse ácido graxo pelo músculo, não para acumular, mas para consumir, você retira acido graxo da circulação. Quanto mais acido graxo o musculo consumir menos vai se acumular na gordura equitópica, no fígado ou em qualquer outra região do organismo.
 A gente tem outro lipídio que vamos falar um pouco menos da biossíntese em si, a regulação se dá parecido com a biossíntese de ácido graxo e ele vai ser produzido também a partir do acetil-CoA. A diferença é que os passos a partir da acetil-CoA são outros, ao invés de formar malonil-CoA ele forma mevalonato, depois no isopreno ate chegar no escaleno e formar o colesterol. Temos de importante a regulação do colesterol, que envolve uma enzima que é responsável pela produção do mevalonato, essa enzima é o passo comprometido, limitante e regulado com a síntese de colesterol, então a regulação da HMGCoAredutase(enzima) vai responsável pela balanço da produção de colesterol. Se a gente olha insulina ativando a produção de colesterol: Isso faz sentido e o glucagom inibindo, baixa de ATP inibindo e a gente tem que colesterol intracelular também é capaz de inibir essa enzima, ou seja, quando a gente tem colesterol, o colesterol é capaz de gerar uma inibição de sua própria produção. Mas essa inibição faz com que a gente tenha uma regulação da síntese endógena de colesterol que depende da quantidade de colesterol ingerido. 
Quanto mais colesterol eu vou ingerir mas eu vou ter inibição da síntese endógena e quanto menos colesterol ingerir menos inibição da síntese endógena, isso são os responsáveis por a gente não ter uma relação direta entre a quantidade de colesterol consumida e a quantidade colesterol presente no sangue. Porque eu tenho uma via endógena e uma exógena(que é quando o colesterol é absorvido e é convertido sais biliares e o sais biliares são secretados novamente no intestino. Então se eu tenho aumento do consumo de colesterol, eu tenho duas coisas: Primeiro o aumento da produção de saias biliares e um aumento da excreção de colesterol e ao mesmo tempo uma diminuição da síntese endógena. Entao o aumento na dieta acaba sendo compensado pelo aumento da excreção e pela diminuição na síntese endógena e diminuição da dieta acaba sendo compensado pela diminuição na excreção e pelo aumento na síntese endógena. Por isso que o colesterol foi retirado da lista de alimentos prejudiciais à saúde, pois não há uma relação comprovada entre o aumento do consumo e o aumento de colesterol circulante.
As pessoas que tem hipercolinesteronemia familiar elas precisam reduzir o colesterol circulante, então dá para diminuir a dieta para diminuir o aporte de colesterol e o uso de medicamentos que inibam a enzima HMGCoAredutase( faz síntese endógena).