RESUMO FARMACOLOGIA 2

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RESUMO FARMACOLOGIA – CASO 02
ANTIDEPRESSIVOS
O desenvolvimento de fármacos com o intuito de tratar das desordens mentais criou o campo da psicofarmacologia. Os psicofármacos ou outras classes farmacológicas com efeitos psicológicos, geralmente, agem na modificação das emoções e da cognição. 
Os psicotrópicos podem ser divididos em 4 categorias principais, os ansiolíticos-sedativos, os antidepressivos, os estabilizadores de humor e os antipsicóticos ou neurolépticos. 
As diversas classes de psicofármacos selecionam a capacidade de modificação dos sintomas das respectivas doenças mentais. 
Os distúrbios cognitivos possuem processos de acometimento diferentes e por isso suas definições ajudam muito na melhor escolha terapêutica para cada situação em específico. As síndromes de distúrbios cognitivos de delírio e demência estão, geralmente, associadas a alterações neuropatológicas, metabólicas ou tóxicas que são definidas por confusão, desorientação, distúrbios da memória e comportamentais. As psicoses as quais estão entre os distúrbios mais graves, além de apresentarem um comprometimento acentuado do comportamento, também apresentam incapacidade grave de pensar coerentemente e compreender a realidade ou perceber anormalidades, podendo apresentar delírios e alucinações. Algumas psicoses se caracterizam por desordem crônica do pensamento, retração emocional, delírios e alucinações como a esquizofrenia ou apresentam quadros relativamente isolados como a paranoia Os distúrbios maiores do humor são caracterizados por desorganização do funcionamento autônomo e do comportamento e anormalidades persistentes do humor e incluem a depressão maior e o distúrbio bipolar. Os distúrbios psiquiátricos são considerados distúrbios associados à ansiedade que possuem a capacidade de compreensão mantida resultando em sofrimento e incapacidade que podem ser graves, incluindo sintomas de alterações de humor e anormalidades limitadas do pensamento ou do comportamento. Têm-se também os distúrbios de personalidade que possuem padrão de evitação, perfil antissocial, paranoide, introjetado e dependentes ou intáveis. 
A depressão maior é caracterizada por depressão do humor, comprometimento funcional, distúrbios de ansiedade em geral e em alguns casos mais graves até mesmo psicose com ou sem alterações secundárias de humor. A depressão grave pode cursar com quadro de insônia, hipersonia, alterações alimentares, anorexia, perda de peso e diminuição de energia e da libido. Boa parte dos antidepressivos age sobre o metabolismo de neurotransmissores monoamínicos e seus receptores. 
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (MAO)
A MAO é uma enzima que possui flavina e está localizada na membrana das mitocôndrias das terminações nervosas, no fígado, na mucosa intestinal e etc. A MAO tem função reguladora de catecolaminas e serotonina no SNC ou em tecidos periféricos e podem funcionar de modo irreversível ou reversível. 
*A MAO hepática possui um papel muito importante na degradação de monoaminas circulantes como a tiramina. 
A MAO tem dois subtipos, a MAO-A e MAO-B, sendo ambas encontradas no cérebro e no fígado, sendo a MAO-A presente também no intestino e a MAO-B nas plaquetas. 
A MAO-A tem como inibidor a clorgilina e a MAO-B a selegilina. Em linhas gerais os IMAO (inibidores de MAO) são inibitórios tanto para o subtipo A quanto para o B. A MAO-A apresenta melhor efeito para o tratamento da depressão e também apresenta mais efeitos colaterais. A selegilina pode inibir também a MAO-A quando em doses mais altas, apresentando maior efeito antidepressivo. 
Os IMAO são de ligação irreversível e dirigido para o local de ação, atacando o radical proteico flavina após a sua oxidação, impedindo a degradação das aminas biogênicas, fazendo elas serem rearmazenadas e liberadas novamente na fenda sináptica. A inibição máxima é feita após alguns dias de uso do medicamento, embora os efeitos só apareçam semanas após, bem como é preciso cerca de 2 semanas para as novas enzimas serem produzidas sem a ligação dos IMAO. Porém, são necessárias doses diárias para o funcionamento correto do medicamento. 
A ação antidepressiva das IMAO é por aumento da disponibilidade de neurotransmissores monoamínicos no SNC ou no sistema nervoso simpático.
Farmacocinética: Os IMAOs são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, sofrem biotransformação hepática rápida por oxidação e possivelmente têm metabólitos ativos. O início de ação se dá entre 7 a 10 dias com doses apropriadas em alguns pacientes, mas pode levar de 4 a 8 semanas para atingir o efeito terapêutico pleno. Em média são necessários 10 dias para que a atividade da MAO se recupere, já que em 5 a 10 dias os IMAOs irreversíveis inibem as MAOs A e B de forma permanente. Elas voltam a ser produzidas em uma a duas semanas, mas nesta fase o paciente continua vulnerável ao desencadeamento de crises hipertensivas pelo aumento da concentração de aminas provenientes da dieta ou de medicamentos aminérgicos A eliminação é renal, inclusive dos metabólitos.
*A Fenelzina ainda não possui mecanismo de ação esclarecido e suas bases farmacocinéticas e farmacodinâmicas tendem a seguir as características dos medicamentos inibidores de monoanimoxidase.
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA
O entendimento do mecanismo de ação desse grupo de drogas é um pouco turvo, não sendo possível determinar alguns dos seus principais aspectos. 
Esses medicamentos bloqueiam o transporte de serotonina pelo neurônio, aumentando a disponibilidade sináptica da serotonina que estimula os vários receptores 5-HT, contribuindo também para o aparecimento dos efeitos adversos.
Os receptores 5-HT1 suprimem os neurônios serotoninérgicos inibindo a triptofano hidroxilase e a liberação de serotonina pelo neurônio. Entretanto, a continuidade do tratamento causa um feed-back de dessensibilização dos autorreceptores, com posterior retorno de atividade e liberação sináptica e até contribuindo com efeitos antidepressivos. 
Pode haver uma adaptação tardia ao tratamento repetido com esses inibidores, chagando até a causar uma adaptação nuclear e celular. 
Farmacocinética: Estes ISRSs diminuem seu metabolismo por ação inibitória dose-dependente das isoenzimas do citocromo P450 (CYP), o que significa que aumentos na dose administrada levam a aumentos desproporcionais nos níveis plasmáticos, meias-vidas e possivelmente efeitos colaterais. Os ISRSs são rapidamente absorvidos, sofrem menos efeito do metabolismo de primeira passagem, se ligam fortemente a proteínas plasmáticas, todos deslocam outras drogas da ligação proteica, aumentando seu nível plasmático. Metabolizados primariamente pelo fígado, todos os ISRSs afetam as enzimas metabolizadoras do citocromo P-450 e podem comprometer o metabolismo de outras drogas metabolizadas por este sistema. 
*Outros aspectos farmacocinéticos são mais particulares de cada droga em específico. 
-FLUOXETINA
Absorção e distribuição: A fluoxetina é bem absorvida após administração oral. Concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 6 a 8 horas. A fluoxetina se liga firmemente às proteínas do plasma e se distribui largamente. Concentrações plasmáticas estáveis são alcançadas após doses contínuas durante várias semanas e, após doses prolongadas, são similares às concentrações obtidas em 4 a 5 semanas.
 Metabolismo e excreção: A fluoxetina é extensivamente metabolizada no fígado à norfluoxetina e em outros metabólitos não identificados, que são excretados na urina. A meia-vida de eliminação da fluoxetina é de 4 a 6 dias e a de seu metabólito ativo é de 4 a 16 dias.
*A Fluoxetina não deve ser usado em combinação com um IMAO ou dentro de 14 dias da suspensão do tratamento com um IMAO. Deve-se deixar um intervalo de, pelo menos, cinco semanas por risco de Síndrome Serotoninérgica.
SÍNDROME SEROTONINÉRGICA
É uma reação adversa, que pode ser fatal, causada pela administração de medicamentos pro-serotoninérgicos ou pela combinação de dois ou mais fármacos. A síndrome serotoninérgica apresenta-secomo uma tríade de sintomas: mudança do status mental, anormalidades neuromusculares e hiperatividade autonômica. 
Os sinais e sintomas associados a SS são: confusão, desorientação, agitação, irritabilidade, coma, ansiedade, hipomania, letargia, convulsões, insônia, alucinações, tontura, mioclonus, hiperreflexia, rigidez muscular, tremor, ataxia, descoordenação, arrepio, nistagmo, sinal de Babinski (bilateral), hipertermia, diaforese, taquicardia sinusal, hipertensão, taquipnéia, dilatação de pupilas, pupilas não reativas, rubor facial, hipotensão, diarréia, câimbra abdominal, salivação. 
Não existem testes laboratoriais que confirmem essa síndrome. A apresentação clínica é rápida e ocorre dentro de minutos a horas. Espasmos induzidos, espontâneos e oculares são os mais importantes achados para estabelecer o diagnóstico. 
*Síndrome maligna neuroléptica, “toxidrome” anticolinérgica e hipertermia maligna possuem algumas características similares à síndrome serotoninérgica.
O tratamento consiste em: 
 -Retirada do medicamento suspeito de ter desencadeado a	síndrome; 
 -Fornecimento de cuidado de suporte 
 -Administração de fluidos intravenosos 
 -Correção dos	sinais	vitais 
 -Controle de agitação com benzodiazepínicos; 
 -Administração de antagonista serotoninérgico; 
 -Controle da instabilidade autonômica; 
 -Controle da hipertermia.
A prevenção pode ser feita pela investigação farmacogenética, educação dos profissionais de saúde, modificação nas práticas de prescrição e o uso de tecnologias avançadas, bem como evitar a combinação de dois medicamentos pró-serotoninérgicos e monitorizando-se o surgimento dos primeiros sintomas.