Genética do Sistema Auto-Imune

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Genética do Sistema Auto-Imune
Sistema imune: proteção contra patógenos.
Organismos superiores: podem distinguir entre o próprio (self) e o alheio (nonself) e combater este último. Essa reação é chamada resposta imune.
Tipos de sistema imune:
Sistema Imune inato: inclui fagócitos, sistema complemento, reconhece as características gerais de microorganismos invasores, e é uma parte inicial da resposta imune;
Sistema imune adaptativo: parte do sistema imune que se adapta às condições dos invasores, gerando uma resposta imune mais efetiva e especifica. Seus componentes principais são: linfócitos T e B;
O sistema de defesa está composto por 4 grandes componentes:
Defesa humoral: anticorpos;
Defesa através de linfócitos T e macrófagos;
Sistema complemento;
Sistema fagocitário dos granulócitos;
 A finalidade desse sistema é a defesa do organismo contra germes exógenos, parasitas e células cancerosas
 A resposta independe da expressão de genes do Complexo de Histocompatibilidade Principal (MHC), imunoglobulinas e receptores de antígenos das células T (RCTs).
Complexo de Histocompatibilidade Principal (MHC):
Grande grupo de genes (cerca de 80) localizados no braço curto do cromossomo 6 (6p21.3);
Três classes polimórficas (várias combinações de alelos são possíveis);
Classes I e II: antígenos leucocitários humanos (HLA);
Classe III: genes de proteínas que fazem parte do sistema complemento, uma serio de proteínas e receptores de membranas envolvidos na função imune;
Classe I:
Loci: HLA-B, HLA-C, HLA-A;
Funções: codificam antígenos que constituem a parte essencial da membrana plasmática das células nucleadas;
Atuação: quando o vírus se hospedam nas células, a molécula de classe I liga-se a peptídeos do vírus e os apresenta na superfície da célula hospedeira;
Com esta apresentação, células T (citotóxica ou T Killer) lançam substância química que destrói a célula infectada;
Estão envolvidos com a tolerância de enxertos ou transplantes;
Classe II:
Loci: HLA-D (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR);
Expressam-se na superfície das APCs (fagócitos e linfócitos B);
Atuação: na resposta humoral;
 Resposta Imune Humoral: 
Começa quando as células apresentadoras de antígenos (APCs), que incluem os macrófagos e células dendríticas, engolfam microorganismos e então apresentam peptídeos derivados deste micróbios em sua superfície celular;
O peptídeo é transportado para a superfície da APC por uma molécula da Classe II do MHC;
Assim, este complexo é conhecido pelo linfócito T Helper;
Os linfócitos T Helper secretam citocinas (proteínas sinalizadoras) que estimulam os linfócitos B;
Estas células B tornam-se plasmócitos que secretam imunoglobulinas na corrente sanguínea. Os anticorpos ligam-se aos antígenos da superfície do patógeno e os destroem;
A codificação de um antígeno da classe II é feito por genes situados no braço curto do cromossomo 6 e cromossomo 15;
Os antígenos HLA das classes I e II desempenham um papel critico no desencadeamento de uma resposta imune e especificamente na apresentação de antígenos aos linfócitos T, que não reconhecem e nem respondem a um antígeno que não esteja formando um complexo com uma molécula HLA;
Entre as classes I e II está situada a classe III. Alguns genes desta classe parecem não ter relação alguma com o sistema MHC. Ex: 21-hidroxilase;
Herança dos Haplótipos HLA:
Tipagem de HLA: realizada pelo uso de soros de mulheres multíparas, revelou uma variação considerável no perfil e frequência nas variantes do HLA em diferentes populações; 
Ex: HLA-A2 – mais frequente em todas as populações; HLA-24 – encontrado em brancos mas não em negros e asiáticos polimorfismo;
Polimorfismos são importantes pois aumentam a capacidade das pessoas e populações de responderam a uma gama muito variada de patógenos, o que diminui a chance de um patógeno infecioso se espalhar rapidamente na população;
As variantes HLA localizam-se muito próximos no braço curto do cromossomo 6 sendo transmitido através da gerações de forma ligada haplótipos;
Assim, os alelos são codominantes, cada genitor tem dois haplótipos e transmite um haplótipo dos dois para cada um de seus filhos;
Como consequência o genitor e o filho compartilham apenas um haplótipo e há uma chance de 25% a cada gestação de que dois irmãos herdem os mesmos haplótipos do HLA compatíveis;
Importantes para transplantes de órgãos: compatibilidade entre haplótipos HLA e sistema ABO;
Imunoglobulinas:
Anticorpos são imunoglobulinas suscitadas em resposta a um estimulo por um antígeno estranho, reconhecendo e ligando-se ao tal antígeno, facilitando sua eliminação;
Existem em duas formas:
Ligada à membrana nos linfócitos B;
Forma solúvel ou secretada (produzidos por plasmócitos, que originam-se de linfócitos B);
IGs: compõem-se de 4 cadeias de polipeptídeos:
Duas cadeias pesadas (H);
Duas cadeias leves (L)
Cadeias estão unidas por ligações dissulfetos;
Cadeias pesadas são divididas em 5 classes: IGg, IGa, IGm, IGd, IGe;
Todas as cadeias L e H apresentam uma parte constante c e uma parte variável v. A conexão entre estas cadeias ocorre por uma região de ligação j;
Os genes que codificam as cadeias:
Cadeias L: 2p13 e 22q11.12;
Cadeias H: 14q32.33;
Receptor de Antígenos da célula T e seus genes:
Células T Helper ativam linfócitos B que produzem anticorpos específicos;
Células T Killer destroem células infectadas por vírus;
Para a ativação, as células T devem receber um sinal (trazido das células que captaram o antígeno e apresentam ao linfócito T);
As células T só reagem ao antígeno em combinação ao MHC;
Para a apresentação às células T Helper: classe II do MHC;
Para as células T Killer: classe I do MHC;
Para aceitar o sinal, células T necessitam de receptores;
O receptor é uma glicoproteína transmembrânica composta de uma cadeia alfa e outra beta ou gama e delta. Nas células T da circulação periférica encontram-se cadeias alfa e beta;
Gene para beta: 7q35;
Gene para alfa: 14q11.2;
Função: reconhecimento de antígenos e atividade citotóxica das células T;
Sistema Complemento:
As proteínas deste sistema podem destruir diretamente agentes patogênicos perfurando suas membranas celulares e também podem atrair fagócitos revestidos até a superfície dos microorganismos;
Componentes do sistema complemento:
Série de pelo menos 10 fatores diferentes presentes no soro fresco;
O C1 é ativado por anticorpos que reagem com seus antígenos correspondentes (via clássica);
O funcionamento ocorre em cascata e, como resultado, ocorre danos à membrana celular portadora do antígeno e a lise celular;
O complemento também apresenta liberação de histamina: importante como mediador imunológico na defesa corpórea contra infecções microbianas;
Além da via clássica, há também a via alternativa:
Por esse via, o fator b (bf) ativa C3;
C2, C3 e C4 são polimórficos;
Loci de C2 e C4 a e b: estão situados na classe II, juntamente com o fator properdina b (alelos principais bff e bfs);
Alelos gênicos para C3 situam-se no cromossomo 19.