Genética sebenta

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1. Estrutura Molecular do Material Genético 
 
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1. Estrutura Molecular do Material Genético 
 
 Do ponto de vista genético, todas as células de um indivíduo são, teoricamente, iguais, possuindo, 
23 pares de cromossomas (com excepção dos gâmetas) 
Aquando da mitose, ocorrem pequenas mutações que, geralmente, não interferem com o 
funcionamento celular. Se ocorrem alterações funcionais da célula pode originar uma das duas situações: 
� A célula não é viável e morre; 
� A célula adquire novas características, podendo dar origem a células tumorais e/ou 
cancerígenas. 
 
1.1 Gene 
Gene é toda a sequência de nucleótidos que contêm informação para dar origem a uma molécula de 
RNA. 
 
1.2 Nucleótidos 
Há dois tipos major de nucleótidos: 
� Desoxiribonucleótidos, constituídos por um grupo fosfato, uma desoxirribose e uma base 
azotada; 
� Ribonucleótidos, constituídos por um grupo fosfato, uma ribose e uma base azotada. 
 
Nota: 
A diferença entre um desoxiribonucleótido e um ribonucleótido passa pela existência de um grupo –OH, 
situada no carbono 2’, do primeiro nucleótido. O facto de o DNA possuir esse grupo, e o RNA não, traduz-
se na elevada estabilidade desta molécula face ao RNA. A molécula de DNA é bastante mais estável, podendo 
conservar-se durante anos. 
 
Segundo as diferentes bases azotadas (adenina, guanina, citosina, timina/uracilo), há quatro tipos de 
nucleótidos. 
O grupo fosfato dos nucleótidos, que se encontra ligado ao carbono 5’ da ose, pode ter um, dois ou 
três fosfatos. 
 
 
Figura 1. Esquema de um nucleótido 
 
Se a base azotada for a adenina, que funciona como moeda energética, fica-se com: 
� Adenina + 1P = AMP 
� Adenina + 2P = ADP 
� Adenina + 3P = ATP 
 
O mesmo se passa com as restantes bases azotadas: 
� Guanina – GMP + 2P = GDP + P = GTP 
� Citosina – CMP + 2P = CDP + P = CTP 
� Timina – TMP + 2P = TDP + P = TTP 
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Notas: 
As ligações entre o fosfato e o açúcar denominam-se ligações fosfodiéster. 
Dentro do DNA, os nucleótidos encontram-se sob a forma de monofosfato. No entanto, para a introdução 
de novos nucleótidos na molécula de DNA é necessário que estejam na forma de trifosfato. 
 
As bases azotadas dividem-se em dois grupos: 
� Pirimidinas (bases com um anel): Citocina e Timina/Uracilo 
� Purinas (bases com dois anéis): Adenina e Guanina 
 
Para além do número de anéis, as bases azotadas não são iguais entre si, possuindo diversas 
diferenças: 
� Uracilo e Timina: a Timina é um Uracilo metilado1 
� Timina e Citosina: A Citosina é amina e não metilada2 
� Guanina e Adenina: A Guanina possui um grupo -NH2, que na adenina se situa num outro 
local. 
 
1.3 DNA 
O DNA é um polímero linear de nucleótidos que se organizam em cadeia dupla. 
A molécula de DNA cresce, com a intervenção da enzima DNA polimerase, através da adição de 
novos nucleótidos. A ligação entre elas ocorre através do seu grupo fosfato que, se por um lado está ligado ao 
carbono 5’ do seu nucleótido, por outro, liga-se ao carbono 3’ do nucleótido anterior. Deste modo a cadeia 
cresce na direcção 5’ � 3’. 
 
Nota: 
O terminal 5’ acaba com um fosfato livre, enquanto que o terminal 3’ termina com um grupo -OH. 
 
A forma normal do DNA é em cadeia dupla, em que a cadeia inicial emparelha com a cadeia 
complementar, tendo orientações opostas: 
5’ � 3’ 
3’  5’ 
 
Entre as duas cadeias há ligação entre as bases azotadas (ligações de Hidrogénio): 
� Guanina Citosina 
� Adenina = Timina 
 
Mas porquê este emparelhamento? Porque este tem de estabelecer entre uma purina e uma 
pirimidina, uma vez que a distância entre as cadeias tem de ser constante. 
 
 
1 As faltas de Ácido fólico, para alem do leque de malformações fetais, podem provocar cancro. Isto porque, quando há falta de ácido 
fólico, ocorre um défice de -CH3 que provoca erros no DNA celular. 
2 A desaminação das Citosinas é um processo natural de mutação que ocorre com a idade. Deste modo, as citosinas passam a Timinas 
podendo levar à formação de tumores. 
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Figura 2. Quando se liga duas purinas ou duas pirimidinas, a distancia constante não é mantida, originando 
involuções. 
 
Para ser estável, o DNA encontra-se na forma de dupla hélice, correspondendo deste modo à 
molécula básica de DNA. 
 
Figura 3. Dupla hélice do DNA 
 
É possível separar as duas cadeia, sendo esse processo denominado desnaturação. Enquanto que no 
nosso organismo é efectuado por enzimas, laboratorialmente é executado com aumento de temperatura. 
 
1.4 Cromossoma 
Um cromossoma é uma molécula de DNA. Logo, numa célula somática existem 46 moléculas de 
DNA. 
Quando ocorre mitose, os cromossomas estão duplicados, ou seja, em vez de 46 cromossomas, há 
92 cromossomas, havendo, por isso, cromatídeos irmãos. 
Os cromossomas organizam-se segundo determinados níveis: 
 
Figura 4. Organização dos cromossomas 
 
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1. O DNA está enrolado sobre proteínas denominadas de histonas (proteínas positivas importantes na 
regulação genica), adquirindo o nome de cromatina. 
2. Consoante a importância do gene, este pode esta mais ou menos acessível, sendo denominado de 
eucromatina e heterocromatina. 
3. Cromatina empacotada. 
4. Cromossoma. 
 
Quando se estuda os cromossomas e estes são corados, apresentam riscas devido à condensação do 
cromossoma. 
 
As bandas claras correspondem à eucromatina e as bandas escuras são heterocromatina (DNA 
condensado). 
A heterocromatina divide-se em dois sub-tipos: 
� Facultativa: Zonas do DNA em que os genes correspondentes não são importantes para a 
célula 
� Constitutiva: Zonas do DNA sem genes. 
 
1.5 Sistema de Coordenadas 
O centrómero é a zona de ligação de cromatídeos irmãos, servindo também de ligação ao fuso 
acromático. 
Os cromossomas possuem dois braços: um pequeno (p) e um grande (q) 
Quanto ao tamanho dos braços os cromossomas podem ser classificados: 
� Metacêntricos p=q 
� Submetacêntricos p<q 
� Acrocêntricos p=0 (cromossomas 13, 14, 15, 21 e 22) 
 
Deste modo, os cromossomas possuem uma nomenclatura baseada no seu número e no braço onde 
se situa o gene: 
 
16 . p . 11. 2 
16 Cromossoma 
p Braço 
1 Região 
1 Banda 
2 Sub-banda 
 
1.6 Plano Genético 
O plano genético encontra-se organizado por tamanho (Cromossoma 1 é o maior e o 21 o menor). 
Os cromossomas 1 a 22 são autossómicos, enquanto que os cromossomas X e Y são cromossomas 
sexuais pois são responsáveis pelas características sexuais3. 
 
 
3 O cromossoma Y é o único de dimorfismo sexual. Todos os seres são, por defeito, mulheres, sendo necessária a presença de factores 
de transcrição existentes no cromossoma Y para que surjam as características sexuais masculinas. 
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Figura 5. Mapa genético 
 
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2. Genética Molecular 
 
2.1 Replicação do DNA 
A replicação do DNA corresponde à síntese de novas cadeias de DNA. 
Este processo é semi-conservativo, pois as cadeias de DNA que servem de molde para a replicação, 
são mantidas como constituinte das novas duplas cadeias. 
É também bi-direccional, sendo que aDNA polimerase é a enzima que alonga as cadeias de DNA 
na direcção 5’ � 3’. 
 
 
Figura 5. Replicação do DNA 
 
A replicação varia consoante a cadeia a ser replicada. Uma é replicada continuamente, enquanto que 
a outra é replicada descontinuamente. Mas a que se deve esta diferença? A cadeia nova de DNA surge de 5’ 
� 3’, o que significa que a cadeia molde que tenha a direcção 5’ � 3’ (da esquerda para a direita, de acordo 
com a Figura 5) irá ter um crescimento continuo. Já a cadeia de baixo, 3’ � 5’ (da esquerda para a direita, do 
acordo com a Figura 5) irá ter um crescimento descontinuo, pois a origem da replicação, que nunca é só uma, 
surge no meio da cadeia, o que torna impossível o crescimento de uma das cadeias de modo continuo. O 
crescimento das cadeias encontra-se resumido no quadro seguinte: 
 
Cadeia 
Continua 
Colocação de um primer 
Alongamento da cadeia 
Cadeia 
Descontinua 
Diversos primers 
Alongamento das “mini-cadeias” 
Degradação dos primers de RNA 
Substituição dos mesmos por DNA 
Ligação dos fragmento de Okazaki, ou seja, dos fragmentos da cadeia 
Enzimas 
envolvidas 
Helicase (desenrola e desfaz as ligações de hidrogénio) 
Topoisomerase (revela a dupla hélice, facilitando a quebra de pontes de hidrogénio e 
cortando as cadeias de DNA) 
Exonuclease (degrada o extremo do ácido nucleico) 
RNA primase (forma os primers) 
DNA polimerase (alonga o DNA) 
Ligase (liga os fragmento de Okasaki) 
 
2.2 Expressão Génica 
A expressão génica corresponde à transferência de informação do DNA em proteína 
As proteínas existentes numa determinada célula definem qual o seu tipo 
Este processo é constituído por três fases: Transcrição, Processamento do RNA e Tradução. 
 
transcrição processamento tradução
DNA transcripto primário mRNA proteína
transcrição processamento tradução
DNA transcripto primário mRNA proteína 
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2.2.1 Transcrição (núcleo) 
A RNA polimerase é o enzima envolvida e tem três sub-tipos: 
1. RNA polimerase que dá origem a RNA ribossómico (rRNA) 
2. RNA polimerase que dá origem a RNA mensageiro (mRNA) 
3. RNA polimerase que dá origem a RNA transferência (tRNA) e outras pequenas 
moléculas de RNA, como as que estão envolvidas no processo de splicing 
 
A RNA polimerase polimeriza a cadeia até ao final do local de transcrição, em que o produto final é 
uma cadeia simples de DNA 
 
É necessário existir sequências reguladoras que determinem o início, o final da transcrição, entre 
outras. 
 
Enhances Sequências reguladoras (200-300bp) TATAAT
90.000bp
Enhances Sequências reguladoras (200-300bp) TATAAT
90.000bp 
 
O promotor é uma sequência de nucleótidos (50bp) existente antes da região de transcrição. O 
TATAbox é um promotor típico, rico em adeninas e timinas. 
Os Enhances são locais onde também se ligam factores de transcrição permitindo um aumento da 
transcrição do gene. 
Já os factores de transcrição, ao reconhecerem as sequências reguladoras e ao ligarem-se às mesmas, 
recrutam a RNA polimerase. 
 
2.2.2 Processamento (núcleo) 
Esta etapa consiste na transformação do transcripto primário da polimerase 2 em mRNA. 
Divide-se em três acções diferentes: 
a) Adição do 5’cap (adição e 7-metil-guanosina ao terminal 5’ do RNA) 
b) Adição da cadeia de poli A (adição de 100-200 adeninas no terminal 3’)4 
c) Splicing (que é a remoção dos intrões e união dos exões) 
 
O splicing é executado pelo spliceossoma (composto por SuRNA, que reconhece a TATAbox, e 
U1,U2, U3, U4, U5 e U6) que conhece a fronteira intrão-exão. 
 
 
Figura 6. Splicing 
 
O splicing alternativo é um processo que corresponde à remoção de determinados exões, para além 
dos intrões, levando à formação de diferentes proteínas: 
 
4 Com excepção se as proteínas a serem formadas forem histonas 
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Proteína A – exão1-exão2-exão3-exão4 
Proteína B – exão1-exão3-exão4 
Proteína C – exão2-exão-3-exão45 
 
Exemplo de um caso de splicing alternativo: gene da tropomiosina(?) constituído por 9 exões e presente 
nas células musculares. Para cada tipo de célula produz uma proteína diferente. 
 
2.2.3 Tradução (citoplasma) 
Corresponde à leitura do mRNA pelo ribososma 
Cada sequência de três bases designa-se por codão, havendo quatro bases diferentes, é possível obter 
64 codões diferentes (ver figura 7. Código Genético). 
Há aminoácidos que são codificados por mais que um codão. 
Há três codões “STOP”: UAA, UAG, e UGA 
Num codão, as duas primeiras bases são mais específicas de um determinado aminoácido: 
CGx=arginina e CUx=leucina. 
 
 
Figura 7. Código Genético 
 
O RNA de transferência, ou tRNA, é a molécula que reconhece os codões, por complementaridade, 
com os seus anticodões, e transporta os aminoácidos. Esta molécula é constituída por aproximadamente 60-
70bp com várias regiões complementares, tendo forma de trevo. O aminoácido encontra-se na extremidade 
3’. 
 
O ribossoma (que se desloca no sentido 5’ � 3’) é constituído por duas sub-unidades 
(RNA+proteína), que se encontram isoladas no citoplasma, ligando-se apenas quando activas: 
� Sub-unidade pequena (uma molécula de RNA de 18s e 33 proteínas) 
� Sub-unidade grande (duas moléculas de RNA de 5s e 28s e 50 proteínas) 
 
No interior do ribossoma há três locais importantes: 
� Local A: Reconhecimento do codão onde o tRNA carregado entra 
� Local P: Ligação peptídica 
� Local E: onde a cadeia são do ribossoma 
 
5 Sendo que o exão 1da proteína A é igual ao exão 1 da proteína B,o exão 2 da proteína A é igual ao exão 3 da proteína C, os exões 3 e 4 
da proteína A são iguais aos exões 3 e 4 da proteína B e da proteína C. 
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A tradução tem três fases: 
1. Iniciação: a sub-unidade pequena é recrutada pelos factores de iniciação, trazendo já o 
aminoácido de metionina (AUG é o codão de iniciação) e scaneia a molécula à procura 
desse mesmo codão. Formam-se então dois complexos: o complexo de pré-iniciação, que 
corresponde à Sub-unidade pequena mais tRNA, e o complexo de iniciação, que é 
constituído pelo codão de pré-iniciação mais o codão de iniciação AUG. 
2. Alongamento, em que o tRNA recruta os aminoácidos seguintes com gasto de GTP na 
ligação 
3. Terminação: Quando aparece um codão STOP, ocorrendo depois a hidrólise da ligação 
tRNA-proteína, pela acção do RF1 (factor de libertação 1) 
 
3. Ciclo Celular 
 
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3. Ciclo Celular 
 
3.1 Objectivo da Divisão celular 
O grande objectivo da divisão celular é a segregação dos cromossomas de igual forma. 
 
3.2 Fases Anteriores ao Ciclo Celular 
Existem quatro fases anteriores ao ciclo celular, comuns tanto à mitose como à meiose: fase G0, fase 
G1, fase S e fase G2. 
 
Fase G0 
Corresponde à fase em que a célula acabou de “nascer” ou está estável 
 
Fase G1 
Nesta fase, ocorre a síntese de diversos componentes celulares, levando a um aumento do tamanho 
da célula 
 
Fase S 
É nesta fase que se dá a replicação do material genético (ver capítulo 2) 
No final desta fase, a quantidade de DNA na célula é 4x: 46 cromossomas (ou seja, 23 cromossomas 
duplos) x 2 = 96 cromossomas irmãos ligados pelo centrómero (por questões de nomenclatura designam-se 
por 46 pares de cromossomas) 
Uma acção de extrema importância ocorre nesta fase: os check points, que são pontos em que acélula verifica o seu conteúdo. Se estiver tudo bem, a divisão celular avança; se houver algum erro, a célula 
entra em apoptose. 
 
Fase G2 
É a fase pré-mitótica ou pré-meiótica, caracterizada pela síntese de RNA e proteínas. 
 
3.3 Mitose 
A mitose é uma divisão somática, em que a célula se divide em duas célula-filhas. 
 
Profase 
Condensação do DNA 
Desaparecimento da membrana nuclear e dos nucléolos 
Início do fuso acromático, que tem origem nos microtúbulos, cujos filamentos Se ligam aos 
centrossomas. 
Metafase 
Máximo de Condensação dos cromossomas 
Período mais propício para se efectuar um estudo citogénico 
Organização dos cromossomas na placa equatorial 
Os microtúbulos encontram-se já ligados ao centrómero, um de cada lado 
Anafase 
Divisão dos centrómeros e consequente migração dos cromatídeos irmãos para pólos 
opostos 
Telofase 
Descondensação da cromatina 
Formação dos dois núcleos 
Se houver cromossomas perdidos forma-se um micronúcleo, que é destruído mais tarde 
Citocinese Divisão do citoplasma 
 
3. Ciclo Celular 
 
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Figura 8. Mitose 
 3.4 Meiose 
 O seu objectivo é produzir gâmetas. 
A meiose é um processo evolutivo da mitose, sendo necessário a existência de duas fases. A 
variabilidade genética vem do crossing-over e da fecundação. 
O saldo deste processo é de 4 espermatozóides do homem e um oócito com um segundo corpo 
polar na mulher. 
 
Profase I 
Dá-se a sinapse: ligação e emparelhamento de um cromatídeo de um dos cromossomas 
homólogos com um cromatídeo de outro. Quando não há correspondência faz-se um 
loop 
A sinapse permite o crossing-over: troca de informação entre os cromossomas homólogos 
Estes dois processos permitem uma maior variabilidade 
Nota: Os gâmetas femininos encontram-se parados nesta fase, o processo é retomado 
mensalmente, após a menarca 
Metafase I 
Formação do fuso acromático 
Posicionamento dos cromossomas homólogos na placa equatorial 
Anafase I Migração dos cromossomas homólogos para pólos opostos 
Telofase I Formação dos núcleos 
Citocinese 
Homens: Divisão do citoplasma equitativamente 
Mulheres: Divisão desigual do citoplasma (um pré-óocito e um corpo polar) 
Profase II 
Metafase II 
Mensalmente as mulheres param nesta fase, seguindo o seu desenvolvimento apenas se 
houver fecundação 
Anafase II 
Telofase II 
3. Ciclo Celular 
 
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Citocinese 
Homens: Divisão do citoplasma equitativamente 
Mulheres: Divisão desigual do citoplasma (um óocito e 2º corpo polar) 
 
 
Figura 9. Meiose 
 
Mosaico 
É um indivíduo que, por defeito, teve origem em diferentes linhas celulares: 
1. Após quatro divisões, uma das células teve uma mutação, que pode ter graves 
consequências dependendo do sítio para onde vai migrar 
2. Por fecundação do óvulo e do 2º corpo polar. Como não se separam, assumem que já se 
encontram divididos. Aqui há problema se o óocito e o 2º corpo polar forem fecundados 
por espermatozóides de cariótipo sexual diferente, podendo dar origem a hermafroditismo. 
 
4. Mutação Génica 
 
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4. Mutação Génica 
 
 4.1 Mutação 
Uma mutação é uma alteração permanente no sequência de DNA. No momento em que surge é 
possível ser corrigida 
 
Por questões de nomenclatura divide-se em: 
� Cromossómica (grandes alterações) 
� Génica (pequenas alterações) 
 
Classifica-se em: 
� Somática (quando afecta células que não entram na fecundação) 
� Germinal (quando afecta os gâmetas) 
 
Quanto à sua origem, classifica-se em: 
� Espontânea (surge de um modo natural e é importante em termos evolutivos) 
� Induzida (causada por agentes externos) 
 
Sempre que há desvios no emparelhamento A=T e G=C, a célula detecta esse desvio como sendo 
uma mutação. 
 
 4.2 Mutação Génica 
Há dois tipos de Mutação Génica: 
a) Substituição em que há troca de uma base por outra 
Solução: Substituição da base errada ou fixação da mutação, podendo haver alteração da 
informação 
 
 
Figura 10. Substituição 
 
b) Quebras simples ou duplas 
Solução: União dos dois segmentos por meio de enzimas, podendo haver delecção de um 
dos segmentos. 
 
As nossas células possuem enzimas que rapidamente corrigem estes erros. O problema só é mais 
grave se a mutação se der imediatamente antes da replicação, havendo fixação da mutação. 
 
4.2.1 Erros de Replicação 
� Mutação Espontânea 
� Ocorre cerca de um em cada 105 bases, mas a maioria é corrigido, ficando somente cerca 
de um em cada 109 bases. 
4. Mutação Génica 
 
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� Esta mutação ocorre devido a um mau emparelhamento por parte da DNA polimerase e as 
correcções são feitas por um gene que lhe pertence. 
 
 
Figura 11. Erros de Replicação 
 
 4.2.2 Depurinação 
� Mutação Espontânea 
� Processo pelo qual há saída de purinas 
� Quebra de ligação entre a desoxiribose e a base G ou A, ocorrendo por um mecanismo de 
hidrólise pela água 
� É corrigido na maioria dos casos 
� Ocorrem cerca de 3x10-9 depurinações por minuto 
� A consequência, temporária ou permanente, é a delecção 
 
 
Figura 12. Depurinação 
 
4.2.3 Mudanças Tautoméricas 
� Mutação Espontânea 
� Deve-se à existência de isómeros dos nucleótidos que diferem nas posições dos átomos e 
das ligações entre eles 
� Esta diferença deixa os seus e- mais expostos e susceptíveis a saírem da sua nuvem e 
entrarem na orbital de outra, aumentando ou diminuindo o número de possíveis pontes de 
hidrogénio 
� Quando se dá a replicação, a base tautomérica volta ao normal emparelhando 
correctamente com a sua base complementar, havendo fixação da mutação. 
 
 
4. Mutação Génica 
 
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Figura 13. Mudanças Tautoméricas 
 
4.2.4 Desaminação 
� Mutação Espontânea 
� Perda do grupo amina das Citocinas 
� Citocina desaminada = Uracilo 
� Citocina metilada = Timina 
 
 
Figura 14. Desaminação 
 
4.2.5 Análogos de Bases 
� Mutação induzida por agentes químicos 
� Moléculas semelhantes aos nucleótidos que são incorporados na replicação 
� Podem ser mutagénicos ou letais 
� Podem ter origem em drogas terapêuticas ou experimentais 
� As mudanças tautoméricas nestas moléculas são extremamente frequentes 
 
 
Figura 15. Análogos de Bases 
 
4.2.6 Agentes Alquilantes 
� Mutação induzida 
� Agentes que modificam as bases, mas não são incorporados no DNA 
� Adiciona grupos –alquil às bases 
� Exemplo: Etil-metanossulfito (EMS); adiciona um grupo metil 
 
4. Mutação Génica 
 
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Figura 16. Agentes Alquilantes 
 
 4.2.7 Agentes Desaminantes 
� Mutação induzida 
� Agentes que modificam as bases, mas não são incorporados no DNA 
� Retiram o grupo amina à Citocina e à Adenina 
� Exemplo: Ácido Nitroso 
 
 
Figura 17. Agentes Desaminantes 
 
4.2.8 Agentes de Depurinação 
� Mutação induzida 
� Agentes que modificam as bases, mas não são incorporados no DNA 
� Removem a base deixando o esqueleto intacto 
� Promovem delecções 
� Exemplo: Aflotoxina 
 
 
Figura 18. Agentes de Depurinação 
 
4.2.9 Agentes Intercalantes 
� Mutação induzida 
� Agentes que modificam as bases, mas não são incorporadas no DNA 
� Semelhantes a pares de bases que se introduzem no DNA 
� Provocam delecções ou inserções 
� Exemplo: Acridina, Proflavina 
 
4. Mutação Génica 
 
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Figura 19. Agentes Intercalantes4.2.10 Radiação Ultravioleta 
� Mutação induzida 
� Agente físico 
� Provoca a formação de dímeros de pirimidinas (principalmente Timinas) 
� Origina paragem de transcrição e de replicação 
� Pode provocar substituição de bases 
� Fotoreactivação para voltar ao normal 
 
 
Figura 20. Radiação Ultravioleta6 
 4.2.11 Radiação Ionizante 
� Mutação induzida 
� Agente físico 
 
Raios X 
Quebras em cadeia simples 
Alteração de bases 
Raios γ Quebras em cadeias simples e dupla 
Partículas α Quebras em cadeia simples e dupla 
 
4.3 Tipos de mutação 
As mutações podem ser agrupadas em duas classes: 
I. Mutação Pontual (Substituição, Delecção, Insercção) 
II. Rearranjos de sequência de DNA (Inversão, Translocação, Fusão de genes)7 
 
Nota: 
As consequências das mutações dependem do local onde ocorre: 
- Se ocorrer no promotor do gene, pode não haver síntese proteica. 
- Em homozigotia é letal. 
- Se ocorre na junção intrão-exão pode não haver diferenciação desta zona aquando do splicing, sendo o exão 
removido do gene ou o intrão incluído. 
 
4.3.1 Substituição Sinónima 
Há substituição de uma base por outra que codifica o mesmo aminoácido. Apenas traz problemas se 
o novo codão existir em menor quantidade no nosso organismo, dificultando a síntese proteica. 
 
 
6 Os raios UV excitam os electrões das duas timinas adjacentes formando ligações entre si. Como consequência dá-se a apoptose. Na 
doença Xeroderma, este mecanismo de correcção não funciona. 
7 Capítulo 6. Mutações Cromossómicas 
4. Mutação Génica 
 
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Figura 21. Substituição Sinónima 
 
4.3.2 Substituição Não Sinónima 
Há substituição de uma base por outra que não codifica o mesmo aminoácido. Pode ser de dois 
tipos: 
4.3.2.1 Missence: a substituição origina um aminoácido diferente 
 
4.3.2.2 Nonsence: 
� A substituição origina um codão STOP, levando à formação de proteínas truncadas 
� Se esse codão STOP for colocado no codão 2, não há proteína 
� Se o codão STOP for colocado imediatamente antes do verdadeiro codão STOP, não há 
problema 
� Se o codão STOP for colocado a meio, as proteínas são mais pequenas, sendo inibidoras e 
tóxicas. 
 
4.3.3 Inserção/Delecção 
Ocorre a inserção ou delecção de uma ou mais bases, alterando todos os aminoácidos da proteína. A 
situação com menos impacto corresponde àquela em que há inserção/delecção de um tripleto completo. Leva 
a uma mutação frameshift. 
 
 
Figura 22. Frameshift 
 
4.3.4 Mutação Pontual em Regiões Reguladoras 
Pode ser por substituição, inserção ou delecção, pondo em risco o processo de síntese proteica. 
 
4.3.4 Mutação Pontual na Junção exão/intrão 
Pode levar ao aumento ou à diminuição do mesmo 
 
4.4 Natureza da Mutação 
Dominante 
Heterozigóticos (Aa) e Homozigóticos (AA) 
Ganho de função (efeito de dosagem genica ou aumento da actividade enzimática) 
Aquisição de uma nova função 
Proteína mutada com efeito tóxico 
Recessivo 
Homozigóticos (aa) 
Perda de função 
Dominante Heterozigóticos 
4. Mutação Génica 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 19 
Negativo Ocorre em proteínas multiméricas 
 
 4.5 Reparação do DNA 
Nota: 
A célula não corrige mutações mas sim lesões no DNA. Consoante o tipo de erro, a célula activa um dos 
vários mecanismos de reparação de DNA. 
 
4.5.1 Reparação por excisão de base (BER) 
1. Local apurínico ou apurimidico 
2. Remoção desse nucleótido por uma endonuclease ou uma fosfodiesterase 
3. Colocação de um novo nucleótido (DNApolimerase) 
4. Ligação dos dois segmentos de DNA (DNAligase) 
 
4.5.2 Reparação por excisão de nucleótidos (NER) 
1. Reconhecimento de um mau emparelhamento 
2. Remoção da lesão com uma margem de erro por acção de endonucleases 
3. Reposição da cadeia excisada 
 
4.5.3 Reparação de erros de emparelhamento (MMR) 
(normalmente associados às fases de meiose/mitose) 
1. Reconhecimento de um mau emparelhamento 
2. Remoção da cadeia recém sintetizada por uma endonuclease 
3. Síntese da nova cadeia de DNA (DNApolimerase) 
 
4.5.4 Reparação de quebras da cadeia de DNA 
Quebra em cadeia simples 
1. Fácil de reparar 
2. Reparação por BER 
Quebra em cadeia dupla (É problemática se houver muitas “pontas” soltas e a reparação por 
recombinação) 
1. Recombinação homóloga: a célula tenta reconhecer as pontas correctas por comparação ao 
cromossoma homólogo 
2. Ligação de terminais: união das extremidades, podendo provocar novas mutações 
 
4.6 Doenças Humanas Associadas a Défice de Reparação de DNA 
 
4.6.1 Xeroderma Pigmentosa 
� Mutações em genes de NER 
� Existem 7 genes e basta um não funcionar 
� Hereditariedade Autossómica Recessiva 
� Sensibilidade aos UV’s, com morte prematura 
4.6.2 HNPCC – Cancro Hereditário do Cólon Sem Polipose 
� Mutação em genes MMR 
� Vários genes 
� Hereditariedade Autossómica Dominante 
� Há uma maior probabilidade de desenvolver cancro do cólon 
 
4. Mutação Génica 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 20 
4.6.3 Síndrome de Bloom 
� Mutação em genes de reparação de quebras de DNA 
� A DNAligase não funciona muito bem 
� Hereditariedade Autossómica Recessiva 
� Aumento da susceptibilidade para leucemias e linfomas 
 
5. Tipos de Hereditariedade 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 21 
5. Tipos de Hereditariedade 
 
5.1 Heredograma 
� Representação esquemática de um conjunto de indivíduos com ligações de parentesco 
entre si 
� Permite: 
Diagnóstico pré-sintomático 
Prevenção (aconselhamento genético) 
Diagnóstico mais correcto 
Prognóstico mais preciso 
Determinação do tipo de hereditariedade 
 
Nota: 
Propositus (homem), proposita (mulher) ou probando – indivíduo em estudo, a partir do qual se elabora o 
heredograma 
 
5.2. Normas para a Elaboração de um Heredograma 
� Cada geração ao mesmo nível 
� Indivíduos ordenados por data de nascimento 
� Pai à esquerda e Mãe à direita 
� A cada geração atribui-se um número romano 
� A cada indivíduo atribui-se um algarismo 
 
5.2.1 Símbolos 
 
Figura 23. Símbolos dos heredogramas 
5.2.2 Determinação do Caracter 
� Monogénico ou Mendeliano: Se é devido a um único gene 
� Poligénico: Se é devido a vários genes 
� Multifactorial: Interacção entre vários grupos e factores ambientais 
 
5. Tipos de Hereditariedade 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 22 
5.3 Conceitos 
� Locus (loci): Região do cromossoma 
� Alelo: Forma alternativa do gene (mutação ou polimorfismo) 
Dominante: A expressão ocorre na presença de uma cópia 
Recessivo: A expressão ocorre na presença de duas cópias 
� Genótipo: Combinação de alelos de um determinado locus 
Homozigotia: dois alelos iguais 
Heterozigotia: dois alelos diferentes 
Hemizigotia: cromossoma X no homem 
� Fenótipo: Expressão de determinado genótipo 
� Princípio de Mendel: Segregação independente de Alelos 
 
5.4 Tipos de Hereditariedade 
 
5.4.1 Hereditariedade Autossómica Dominante 
� Genes em cromossomas autossómicos 
� Doente: AA ou Aa 
� Saudável: aa 
� Exemplos: Distrofia miotónica; Hipercolestrolémia familiar; Polipose cólica familiar; 
Síndrome de Marfan 
� Critérios: 
- Os dois sexos são afectados de igual forma 
- Indivíduos do sexo masculino e feminino transmitem a doença quer a filhos quer 
a filhas 
- Não há saltos de geração 
- Filhos doentes têm pelo menos um progenitor doente 
- Pais saudáveis têm filhos saudáveis 
 
 5.4.2 Hereditariedade Autossómica Recessiva 
� Genes em cromossomas autossómicos� Doente: aa 
� Saudável: AA ou Aa 
� Exemplos: Albinismo; Drepanocitose: Fenilcetonúria; Fibrose quística; Talassémia 
 
� Critérios: 
- Os dois sexos são afectados de igual forma 
- Indivíduos do sexo masculino e feminino transmitem a doença quer a filhos quer 
a filhas 
- Pode saltar gerações 
- A taxa de consanguinidade dos pais de crianças afectadas é habitualmente mais 
elevada que na população em geral 
- Ambos os pais doentes têm os filhos sempre doentes 
 
5.4.3 Hereditariedade Ligada ao X Recessiva 
� Genes localizados no cromossoma X 
� Doente: Xa Xa ou Xa Y 
� Saudável: XA XA ou XA Y 
5. Tipos de Hereditariedade 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 23 
� Exemplos Daltonismo; Deficiência de G6PD; Distrofia muscular de Duchene; Hemofilia 
A e B 
� Critérios: 
- Homens mais afectados que as mulheres 
- A transmissão aos filhos homens é feita pela mulher portadora 
- Pode saltar gerações de homens 
- Filhas de mães doentes são todas doentes 
- Filhas de pais doentes são, pelo menos, portadoras 
- Não há transmissão Pai-Filho (homem) pois o pai transmite o Y 
Nota: 
Em virtude da lionização (acto de incapacitarem um dos seus cromossomas X, para não expressarem duas 
vezes a mesma informação), por vezes as portadoras (mulheres) manifestam alguns sinais da doença. A 
hemofilia e a displasia ectodérmica são alguns exemplos. 
 
5.4.4 Hereditariedade Ligada ao X Dominante 
� Genes localizados no cromossoma X 
� Doente: XA XA, XA Xa ou XA Y 
� Saudável: Xa Xa ou Xa Y 
� Exemplos: Amielogenese imperfeita; Raquitismo vitamina-resistente; Síndrome de Rett 
� Critérios: 
- As mulheres são mais afectadas que os homens 
- Um pai doente transmite a doença a todas as filhas e todos os filhos são normais 
- Não salta gerações 
- Não há transmissão pai-filho porque o pai transmite o Y 
 5.4.5 Hereditariedade Ligada ao Y 
� Genes localizados no cromossoma Y 
� Não existe actualmente nenhuma doença definitivamente ligada ao Y 
� Critérios: 
- Só os homens portadores da mutação exprimem e transmitem o gene, que se 
manifesta sempre 
- Todos os filhos homens recebem o alelo do pai 
 
5.4.6 Hereditariedade Mitocondrial 
� Genes localizados no DNA mitocondrial8 
� Exemplos: doenças degenerativas no cérebro e músculo estriado esquelético cardíaco como 
a Encefalopatia Mitocondrial Familiar e Neuropatia Óptica de Leber 
� DNA circular com várias cópias por mitocôndria e várias mitocôndrias por célula: 
- Homoplaisa: cópias de DNA todas iguais (normal ou mutado) 
- Heteroplasia: cópias de DNA misturadas (normal e mutado) 
� Por divisão de mitocôndrias com heteroplasmia podem surgir: 
- Linhas celulares com homolasmia (normais) 
- Linhas celulares com homoplasmia (mutadas) 
- Linhas celulares com heteroplasmia (iguais à original) 
� Critérios: 
- Doença transmitida sempre por via materna 
 
8 As mães transmitem a totalidade das mitocôndrias aos filhos 
5. Tipos de Hereditariedade 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 24 
- Todos os filhos de uma mãe doente são doentes 
- Pode haver heterogeneidade nos indivíduos afectados (expressividade variável 
entre irmãos devida à heteroplasmia) 
 
5.5 Dificuldades na Identificação das Condições Mendelianos 
 
5.5.1 Mutações Letais 
� Genótipos letais ‘in útero’ ou que não permitem que o individuo cresça e se reproduza, 
nunca se detecta um heredograma 
� Exemplos: Incontinentia pigmenti tipo II (Letal para mulheres XAXA e homens XAY), 
Síndrome de Rett (letal para homens) 
 
5.5.2 Mutações “de novo” 
� A mutação não está presente no progenitor e aparece no descendente (dominante) 
� A mutação de novo pode ocorrer na gametogénese (nos progenitores) no início da 
embriogénese (individuo) 
� Para se manifestar tem de ocorrer em condições dominantes ou então ligadas ao X 
recessiva (e manifesta-se nos homens) 
� Exemplos: Acondroplasia e Neurofibromatose tipo II 
 
5.5.3 Mosaicismo Gonadal 
� Indivíduo formado por mais que uma linha celular 
� Há duas hipóteses: 
� Pessoa saudável com mutação nas gónadas, têm filhos doentes 
� Pessoa mutada com gónadas saudáveis, com filhos saudáveis 
� É diferente das quimeras, que têm origem em duas fecundações que originam um 
indivíduo. 
 
5.5.4 Polialelismo 
� Existência de diferentes alelos com fenótipos diferentes 
� Se ocorrer uma mutação no gene, não se sabe ao certo qual a consequência 
� Exemplo: Hipercolestrolémia familiar 
 
5.5.5 Heterogeneidade Genica 
� Existência de fenótipos clinicamente idênticos provocados pela expressão de mutação em 
diferentes genes 
� Exemplos: Fenilcetonúria (níveis elevados de fenilalanina); Cancro Colo-rectal Sem 
Polipose – síndrome de Lynch; Surdez 
� Nos casos de hereditariedade genica para caracteres recessivos podem surgir filhos 
saudáveis de progenitores doentes, demonstrando a existência de vários genes 
(Complementação) 
 
5. Tipos de Hereditariedade 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 25 
 
Figura 24. Heterogeneidade Génica 
 
5.5.6 Pleiomorfismo 
� A mutação de um só gene tem reflexo na expressão de vários fenómenos em diferentes 
órgãos 
� O indivíduo pode ter todas ou só uma manifestação 
� Exemplo: gene da proteína do tecido conjuntivo com consequências a nível 
ocular,cardiovascular e esquelético 
 
5.5.7 Penetrância Incompleta (em doenças catalogados como incompletas) 
� É a frequência de expressão de um alelo numa população, dada pela proporção de 
indivíduos portadores do alelo que manifestam a doença 
� Penetração Completa: Quando o alelo se manifesta em 100% dos portadores 
� Penetração Incompleta: apenas uma parte dos portadores do alelo expressam a doença 
� A penetrância pode ser influenciada pela presença de outros genes ou por factores 
ambientais 
� Exemplo: Fenilcetonúria 
 
5.5.8 Expressividade Variável 
� Refere-se à intensidade (severidade) com que um gene é expresso, podendo variar nos 
indivíduos de uma mesma família 
� Pode-se não detectar a doença no progenitor, por ter uma baixa expressividade, mas no 
descendente ser elevada (severidade da doença) 
� Pode dever-se a: 
Interacção genica (efeito de genes modificadores) 
Heterogeneidade alélica (diferentes mutações num gene podem mesmo originar 
diferentes patologias) 
Factores ambientais 
 
5.5.9 Epistasia 
� Interacção dos produtos de diferentes alelos de diferentes loci para a expressão de um 
determinado fenótipo 
 
5.5.10 Influência do sexo 
� A expressão é dependente do sexo 
� Pode-se exprimir como dominante um sexo e recessivo no outro (calvície) 
� Pode não se exprimir num sexo, embora seja transmitido pelos dois sexos 
(desenvolvimento mamário na mulher e da barba no homem) 
 
 
5. Tipos de Hereditariedade 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 26 
5.5 Hereditariedade Poligénica 
� Não é mendeliana 
� O fenótipo resulta do efeito parcial e aditivo de múltiplos genes de forma independente do 
meio ambiente 
� Exemplos: cor dos olhos, cor da pele, altura, impressões digitais 
 
5.6 Hereditariedade Multifactorial 
� Caracteres ou doenças que resultam do efeito aditivo dos produtos de vários genes e da sua 
interacção com o ambiente 
� A combinação de factores ambientais e genéticos determina a susceptibilidade de cada 
indivíduo para desenvolver a doença ou caracter 
� Hereditabilidade: percentagem do efeito fenotípico devido à componente genética numa 
condição multifactorial 
� Exemplos: cancro, Diabetes Mellitus, Hipertensão arterial, Obesidade 
 
6. Mutações Cromossómicas 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, SaraMarques 27 
6. Mutações Cromossómicas 
 
 6.1 Citogenética 
A citogenética corresponde ao estudo do cariótipo. Para se visualizar o cariótipo é necessário: 
� Adicionar o tecido e estimular a mitose 
� Incubar 2 a 3 dias 
� Parar as células em metafase (por inibição do fuso mitótico ou por inibição da 
despolimerização do fuso, deixando os cromossomas alinhados na placa equatorial) 
� Transferir as células, centrifugá-las e fixá-las 
� Transferir as células para uma lâmina e fixá-las 
� Fotografar os cromossomas 
� Montar 
 
Representa-se o cariótipo pelo número total de cromossomas, seguido do sexo e das possíveis 
anomalias 
� 46, XX 
� 47, XY + 21 
 
6.2 Colorações 
 
6.2.1 Bandas G 
� Coloração com Giemsa após hidrólise das proteínas 
� Bandas Claras: Ricas em GC 
� Bandas Escuras: Ricas em AT 
 
6.2.2 Bandas R 
� Coloração com Giemsa após desnaturação térmica 
 
6.2.3 Bandas Q 
� Coloração com marcador fluorescente 
� Bandas Escuras: Ricas em GC (heterocromatina) 
� Bandas Brilhantes: Ricas em AT (eucromatina) 
 
6.2.4 Bandas C 
� Coloração da região contromérica 
 
6.2.5 Bandas NOR 
� Coloração das regiões organizadoras nucleolares 
6.2.6 FISH 
� Coloração de zonas específicas nos cromossomas 
 
6.3 Alterações Numéricas 
 
6.3.1 Euploidia 
� Cariótipo normal 
� Espécie humana – 46 cromossomas (46XX ou 46XY) 
6. Mutações Cromossómicas 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 28 
 
6.3.2 Poliploidia 
� Alterações no número de cromossomas que envolve o total do número haplóide 
� É incompatível com a vida humana 
� Deve-se a: 
Dupla fecundação (3n) 
Ausência de redução meiótica do espermatozóide/óvulo (3n ou 4n) 
Duplicação cromossómica sem meiose 
 
6.3.3 Aneuploidia 
� Alteração do número de cromossomas, ou seja, ganho ou perda de cromossomas de um 
número diferente do número diplóide. 
 
Tipos de Aneuploidia: 
� Nulossomia: perda de duas cópias dos cromossomas, inviável 
� Monossomia: perda de uma cópia de um par de cromossomas, inviável excepto de for no 
cromossoma X 
� Trissomia: ganho de um cromossoma de um dos pares 
 
Ocorre por dois mecanismos: 
Atraso na migração meiotica 
Metade dos gâmetas não ter cromossomas levando a monossomia 
Meiose I: 2 células afectadas de 4 
Meiose II: 1 célula afectada de 4 
Não disjunção9 meiotica 
Os cromossomas não se separam 
Meiose I: 2 gâmetas monossómicos e 2 trissómicos 
Meiose II: 2 gâmetas normais, 1 trissómico e 1 monossómico 
 
 
 
9 6 Também pode ocorrer na mitose resultando em: 1. Células inviáveis, 2. Só a célula trissómica é viável, 3. Só a célula monossómica é 
viável, ou 4. São as duas células viáveis: mosaico 
6. Mutações Cromossómicas 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 29 
Figura 25. Aneuploidia 
 
As aneuploidias mais frequentes são: 
Somáticas 
Trissomia do 21 ou Síndrome de Down 
Trissomia do 18 ou Síndrome de Edwards 
Trissomia do 13 ou Síndrome de Patan 
Sexuais 
Monossomia X ou Síndrome de Turner (45, X) 
Trissomia XXY ou Síndrome de Kleinefelter (47, XXY) 
Trissomia XXX 
 
6.4 Alterações Estruturais 
O problema destas quebras reside na sua localização e na altura do ciclo em que ocorrem. 
 
6.4.1 Quebras simples no cromatídeo 
Leva à delecção da porção quebrada do cromatídeo. 
 
6.4.2 Quebras simples nos cromatídeos 
Como há duas pontas que se quebraram, esta situação poderá ter diversas soluções. Entre elas, pode 
se dar a perda das porções quebradas, ou a união incorrecta das porções, ou ainda a união das duas porções 
que contêm o centrómero, levando à formação de um cromossoma dicêntrico. 
 
Figura 26. Cromossoma dicêntrico 
 
Quando houver mitose, a ligação entre a e b vai impedir a divisão, pois haverá um centrómero a ser 
puxado para um pólo da nova célula e outro centrómero a ser puxado para o pólo oposto, havendo uma 
ponta entre as duas novas células filhas. 
 
 
Figura 27. Divisão de um cromossoma dicêntrico 
 
Para solucionar este problema vai haver uma quebra (aleatória) do cromossoma dicêntrico, podendo 
ocorrer num local com ou sem genes, levando a perda dos mesmos ou à delecção/duplicação da informação 
das células filhas. 
 
6.4.3 Quebras Duplas no Mesmo Cromossoma 
Solução 
� União correcta 
� E–H com delecção do F-G 
� EFGH (inversão do FG com ou sem delecção do H*) 
 
Ocorre problemas se afectar as células germinais: 
 
6. Mutações Cromossómicas 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 30 
 
Figura 27. Inversão paracêntrica 
 
Aquando do crossing-over, se este ocorrer na zona de inversão, há perda/ganho de informação. 
Para que o crossing-over ocorra é necessário haver um correcto emparelhamento dos genes, 
sujeitando um dos cromossomas a um loop (ver figura 28). 
 
 
Figura 28. Crossing-over num cromossoma com inversão paracêntrica 
Leva à formação de um gâmeta dicêntrico (A) e de um gâmeta acêntrico (B) 
 
 Mas a inversão poderá ser também pericêntrica, ou seja, envolver o centrómero: 
 
 
 
Figura 29. Inversão Pericêntrica 
Leva à formação de dois gâmetas com duplicação e perda de informação. No entanto é menos desastroso que 
a inversão paracêntrica. 
 
6.4.4 Quebras Duplas em Cromossomas Diferentes 
Se não houver quebra de genes, ocorre uma translocação simples 
6. Mutações Cromossómicas 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 31 
 
Há três tipos de segregação: 
Segregação Adjacente 
I 
Os centrómeros alongam-se e migram para pólos opostos. Ambas as células vão 
ter um cromossoma normal e um cromossoma translocado. 
Segregação Alternada 
Os centrómeros homólogos migram para pólos opostos. Uma célula leva dois 
cromossomas normais e outra leva dois cromossomas translocados. 
Segregação Adjacente 
II 
Os cromossomas homólogos vão para o mesmo pólo. Ambas as células levam um 
cromossoma normal e um cromossoma homólogo. 
 
Por norma leva à formação de células inviáveis, a não ser que a parte translocada seja pequena. 
O grande problema das translocação recíprocas é a duplicação ou delecção de partes de um 
cromossoma 
 
6.4.5 Quebras Centroméricas 
São importantes nos cromossomas acrocêntricos (braço pequeno muito menor que o braço grande) 
Também denominadas de translocações robertsianas. A mais frequente é t 14:21 
Não se perde informação porque o braço mais pequeno corresponde a cópias de genes de rRNA. 
 
 
Figura 30. Translocação Robertsiana 14:21 
 
 
Figura 31 Segregação Adjacente I 
 
 
Figura 32. Segregação Alternada 
 
 
Figura 33. Segregação Adjacente II 
 
Após fecundação de um 
� Óvulo normal: 
� Trissomia 14 (Inviável) 
� Monossomia 21 (Inviável) 
� Trissomia 21 
� Normal 
� Monossomia 14 (inviável) 
� Normal Portador 
7. Oncogenética 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 32 
7. Oncogenética 
 
7.1 Neoplasia 
� Massa de tecido que cresce sem coordenação em relação ao tecido normal que a envolve 
 
7.1.1 Neoplasias Beningnas 
� Bem definidas 
� Bem localizadas 
� Crescimento lento 
� Expansão localizada a partir da zona central do tumor 
� Perigosas quando cimprimem os tecidos circundantes 
 
7.1.2 Neoplasias Malignas 
� Sem margens bem definidas 
� Invadem tecidos adjacentes 
� Capazes de crescimento rápido 
� Capacidade de metastizar10 
 
7.2 Desenvolvimento Tumoral 
O corpo humano tem aproximadamente 30 triliões de células, na sua maioria em constante 
renovação 
Surgem neoplasias devido: 
� Maior capacidade de proliferação11 
� Alteraçõesa nível da estabilidade do genoma. 
 
Uma célula tumoral desenvolve-se quando são afectados genes que controlam o ciclo celular, a 
diferenciação, a reparação de DNA, a apoptose, etc. 
 
Este genes podem ser afectados por: 
� Factores epigenéticos: Metilação do DNA, Transição heterocromatina/eucromatina 
� Factores Genéticos: Mutação pontual, Delecção, Amplificação, Translocação 
 
7.3 Genes Responsáveis pelo Desenvolvimento Tumoral 
 
7.3.1 Proto-Oncogenes 
� Estimulam a proliferação 
� Mutações de ganho de função 
 
Quantitativo (sobre-expressão do gene) 
Amplificação genica 
Translocação 
Hipometilação 
Qualitativo (proteína alterada) Mutação Pontual 
 
10 A célula perde a capacidade de adesão ao tumor primário, “viaja” até outra zona do organismo e readquire a capacidade de adesão num 
outro local 
11 Por falha do funcionamento de checkpoints, pois estes são promovidos por uma série de proteínas, que, quando mutadas, levam a que 
este sistema de controlo fique afectado, promovendo a proliferação de células mutadas. 
7. Oncogenética 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 33 
Translocação proteína quimérica 
 
Exemplos: 
� Receptores de membranas: quando ligados à sua molécula activam cascatas enzimáticas 
intracelulares por transferência de grupos fosfato 
� Factores de transcrição: regulam os níveis de expressão dos genes 
� Proteínas reguladoras da apoptose: moléculas que regulam negativamente a morte celular 
programada 
� Mensageiros de transdução do sinal: moléculas que participam em vias de transdução do 
sinal, conduzindo o sinal recebido nos receptores até ao núcleo de célula. 
� Telomerases12: enzimas que regulam o tamanho dos cromossomas, impedindo o seu 
encurtamento 
 
7.3.2 Genes Supressores de Tumor 
� Inibem a proliferação celular 
� Mutações de perda de função 
 
Quantitativo (sub-expressão do gene) 
Delecção 
Substituição 
Metilação do promotor 
Qualitativo (proteína não funcional) 
Mutação pontual 
Alteração cromossómica 
 
 Exemplos: 
� p53: encontra-se nos checkpoints do ciclo celular, em G1, para encontrar falhas/danos, no 
DNA 
� BRCA1 e BRCA2: codificam proteínas que participam na reparação de quebras de DNA 
provocadas por exposição a radiação ionizante, logo mutações nestes genes aumentam o 
risco de cancro da mama 
 
7.3.3 Genes de Reparação 
� Proteínas que corrigem as alterações genéticas, mantendo a taxa de mutação celular em 
níveis mínimos 
� Se inactivados, a probabilidade de ocorrência de mutações noutros genes é elevada 
 
7.4 Identificação de uma Mutação 
� Prevenção 
� Diagnóstico 
� Prognóstico 
� Tratamento 
� Previsão de resposta à terapia 
� Identificação de novos alvos terapêuticos 
� Farmacogenética 
 
 
12 Os telómeros, parte final do cromossoma, vão sendo sucessivamente encurtados em cada ciclo da divisão celular. 
A telomerase, ao ligar-se às células, confere-lhes imortalidade. 
8. Aplicações na Saúde 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 34 
8. Aplicações na Saúde 
 
8.1 Testes de Diagnóstico 
O seu objectivo consiste no diagnóstico precoce de determinadas anomalias 
Exemplos: 
� Fenilcetenúria (teste do pezinho) 
Fenótipo (só após n dias pois o Recém Nascido tem sempre níveis elevados) 
Genótipo (pode-se fazer logo mas é muito caro) 
Se for diagnosticado recomenda-se uma dieta sem fenilalanina até aos 18 anos 
� Doença de Huntington 
Doença do foro neurológico 
Sem tratamento nem cura 
Só se pode fazer o teste após 18 anos e com pedido do próprio, pois se a doença é 
diagnosticada é dada uma sentença de morte 
 
 Como diagnosticar precocemente? 
 Através da Fecundação Artificial (durante as fases de pré-concepção e pré-natal13), Ecografias (até ao 
nascimento) e Testes (desde o nascimento) 
 
8.2 Terapia Genética 
Após a identificação de um ou mais alelos mutados, arranja-se uma cópia do gene, cópia essa 
inserida no gene mutado que se vai alterar para normal 
 
8.3 Farmacogenética 
A resposta a determinados fármacos é variável de indivíduo para indivíduo 
 
8.4 Genética Forense 
� Identificação de vestígios biológicos 
� Testes de paternidade/maternidade 
 
8.5 Clonagem 
 
8.6 Organismos Geneticamente Modificados 
� Exemplos: milho, soja, algodão, batata 
 
13 Através de biopsias ao Líquido Amniótico, Sangue fetal do cordão umbilical, Placenta (vilosidades do córion), Feto (elevado risco) 
9. Anexo: Tabelas do Código Genético 
 
ESTeSL – APCT Diva Gregório, Sara Marques 35 
9. Anexo: Tabela do Código Genético 
 
 
Figura 34. Tabela do Código Genético