Fármacos ansiolíticos e hipnóticos - RESUMO GOODMAN ( BÁSICO )

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RENAN FREITAS – MEDICINA UFGD 2019 
 
Fármacos ansiolíticos e hipnóticos 
 
 Nas últimas décadas também se usa o Buspirona – agonista dos receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT), que não tem efeito 
hipnótico. 
 Bdz são ansiolíticos eficazes, mas causam efeitos secundários como amnésia, tolerância e dependência física. Não são 
eficazes para depressão. 
 No entanto, os antidepressivos e a buspirona requerem três ou mais semanas para mostrarem efeito terapêutico e têm 
que ser tomados continuamente, enquanto os benzodiazepínicos podem ser utilizados em pacientes que necessitam de um 
tratamento agudo já que reduzem a ansiedade em 30 minutos e podem ser tomados em uma “base de SOS”. 
 
 Fármacos usados para tratar a ansiedade 
 Antidepressivos (Cap. 47 para detalhes). Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (5-HT) (ISRSs; p. ex., fluoxetina, 
paroxetina e sertralina) e inibidores da recaptação da serotonina/norepinefrina (ISRSNs; p. ex., venlafaxina e duloxetina) são 
efetivos no tratamento do distúrbio de ansiedade generalizada, fobias, distúrbio da ansiedade social e distúrbio do estresse pós-
traumático. Outros antidepressivos (antidepressivos tricíclicos [ADTs] e inibidores da monoamino-oxidase [IMAO]) são também 
eficazes, mas um perfil de efeitos secundários mais baixo favorece o uso dos ISRSs. Esses agentes têm a vantagem adicional de 
reduzir a depressão, que está frequentemente associada à ansiedade. 
 • Benzodiazepínicos. Utilizados para tratar a ansiedade generalizada. Aqueles usados para tratar a ansiedade têm uma 
meia-vida biológica longa (Tabela 44.1). Eles podem ser usados durante a estabilização de um paciente que utiliza ISRSs. Existe 
alguma evidência de que, no distúrbio de pânico, a combinação de um benzodiazepínico com um ISRS parece ser melhor que um 
ISRS isoladamente. 
 Buspirona. Esse agonista do receptor 5-HT1A é eficaz no distúrbio da ansiedade generalizada, mas ineficaz no 
tratamento das fobias e no distúrbio da ansiedade social. 
 Gabapentina, pregabalina, tiagabina, valprosto e levetiracetam, fármacos antiepilépticos são também eficazes no 
tratamento do distúrbio da ansiedade generalizada. 
 Alguns antipsicóticos atípicos, tais como olanzapina, risperidona, quetiapina e ziprasidona, podem ser eficazes em 
algumas formas de ansiedade, incluindo o distúrbio da ansiedade generalizada e o distúrbio do estresse pós-traumático. 
 • Antagonistas β-adrenorreceptores (p. ex., propanolol; Cap. 14). Esses são usados para tratar algumas formas de 
ansiedade, particularmente quando sintomas físicos, tais como sudação, tremor e taquicardia. 
 Benzodiazepínicos e fármacos associados 
 Clonazepam mostrou atividade anticonvulsivante com efeitos sedativos menos acentuados 
 
RENAN FREITAS – MEDICINA UFGD 2019 
 
 Os benzodiazepínicos atuam seletivamente nos receptores GABAA, aumentam a resposta do GABA ao facilitar a abertura 
dos canais de cloro ativados pelo GABA. 
 Os benzodiazepínicos não afetam os receptores para outros aminoácidos, tais como a glicina ou o glutamato 
 
 Antagonistas dos benzodiazepínicos e agonistas inversos 
 Flumazenil – usado se a respiração estiver muito deprimida. Ou reverter efeito do midazolam, pós procedimento 
cirúrgico. Age rápido , mas dura apenas 2 horas seu efeito. Pode acontecer convulsão em pacientes , tratados com Flumazenil, 
que usam antidepressivos tricíclicos. Melhora o estado mental de pacientes com doença hepática grave. 
 
 O termo agonistas inversos é aplicado a fármacos que se ligam aos receptores dos benzodiazepínicos e exercem o efeito 
oposto ao dos benzodiazepínicos convencionais, produzindo sinais de aumento da ansiedade e convulsões. 
 Os agonistas dos benzodiazepínicos (p. ex., diazepam) são postulados que se ligam preferencialmente à conformação [A], 
desviando, assim, o equilíbrio em favor de [A] e aumentando a sensibilidade ao GABA. Os agonistas inversos ligam-se 
seletivamente a [B] e têm o efeito oposto. Os antagonistas competitivos ligam-se igualmente a [A] e [B] e, consequentemente, 
não interferem no equilíbrio conformacional, mas antagonizam o efeito dos agonistas e dos agonistas inversos. 
 
 Os principais efeitos dos benzodiazepínicos são: 
• redução da ansiedade e da agressão; 
• indução do sono (seção nos fármacos hipnóticos, pág. 544); 
• redução do tônus muscular; 
• efeito anticonvulsivante; 
• amnésia anterógrada. 
 
 BDZ não tem efeitos antidepressivos, com exceção do Alprazolam. BDZ podem causar aumento de irritabilidade e agresso 
em alguns indivíduos. Mais pronunciado no triazolam. 
 Agressão tem a ver com a abstinência em fármacos de ação curta. 
 
 São bons pra ansiedades antes de cirurgias, médicas ou odontológicas. 
 Midazolam induz anestesia. 
 Redução do tônus muscular por ação no GABAa, ( ansiedade causa aumento do tônus, dor muscular e cefaleia) 
 Todos tem efeitos anticonvulsivantes ( Clonazepam, diazepam e Lorazepam são usados para epilepsia ) 
 Flunitrazepam (mais conhecido pelo o público em geral por seu nome comercial, Rohypnol®) é conhecido como droga do 
estupro, uma vez que é utilizado nessas violações e as vítimas frequentemente têm dificuldade em recordar exatamente o que 
aconteceu durante o ataque. 
 Maioria oral, mas diazepam ( atk epilepsia e midazolam cirurgia são Intravenosos). 
 Duração curta não dão ressaca ao acordar e são bons hipnóticos. Ação longas são melhor para ansiolíticos. 
 Pessoas mais velhas tendem a ter uma maior respostas aos bdz , com aumento de sonolência e confusão mental. 
 Os principais efeitos secundários dos benzodiazepínicos são sonolência, confusão, amnésia e descoordenação, o que 
dificulta consideravelmente as habilidades manuais, como desempenho ao volante. 
 Devem ser retirados gradualmente 
 
 Buspirona 
 Ansiedade generalizada, pouco eficaz para ataques de pânico ou ansiedade grave. Reduz a depre relacionada a ansiedade 
 Agonista parcial do 5-HT 
 Demora dias a semanas para produzir efeito 
 Inibe neurônios noradrenérgicos e interfere nas reações de excitação 
 Não causa sedação, nem incoordenação motora 
 Não tem a reação pos retirada dos BDZ. 
 
 Para além dos mecanismos do GABA e da 5-HT descritos anteriormente, muitos outros transmissores e hormônios estão 
implicados na ansiedade e nos distúrbios do pânico, particularmente a noradrenalina, glutamato, fator liberador da 
corticotrofina, colecistoquinina (CCK), substância P, neuropeptídeo Y, galanina, orexinas e neuroesteroides. Os fármacos 
ansiolíticos focados nesses alvos estão em desenvolvimento 
 
 Fármacos utilizados para tratar a insônia (fármacos hipnóticos) 
 BDZ de curta duração – Lorazepam e Temazepam 
 Zalepron, Zolpidem 
 Clometiazol – modulador alostérico do GABAa 
 Melatonina e Ramelteon - bom para idosos e crianças autistas. 
RENAN FREITAS – MEDICINA UFGD 2019 
 
 Anti-histamínicos : difenidramina e prometazina 
 
 Os benzodiazepínicos diminuem o tempo para adormecer e aumentam a duração total do sono, apesar de o último efeito 
ocorrer apenas em indivíduos que dormem menos de 6 h por noite 
 Quando começa-se a tirar os dbz há um aumento na irritabilidade e ansiedade, pois afeta a o sono REM. Redução das 
ondas lentas. 
 
 
 Fármacos antiepilépticos ou anticonvulsivantes 
 Caracterizada por convulsões, pode ser por trauma, AVE, infecção.. 
 Inibem a despolarização neuronal. 
 Três mecanismos de ação principais parecem ser importantes: 
 1. Potencialização da ação do GABA. 
 2. Inibição da função dos canais de sódio. 
 3. Inibição da função dos canais de cálcio. 
 
 Principais exemplos de fármacos são: valproato e o topiramato 
 
 Potencialização da ação do GABA 
 vigabatrina atua inibindo irreversivelmente a enzima GABA transaminase, responsável pela inativação do GABA 
 
 Inibição da função dos canais de sódio 
 Que inibe os canais que geram potenciais de ação 
 
 Inibição dos canais de cálcio 
 Reduz a entradana membrana plasmática de cálcio , reduzindo a liberação de neurotransmissores e moduladores 
 
 Mecanismo de ação dos antiepilépticos 
 • Acredita-se que os principais antiepilépticos atuem principalmente por três mecanismos: 
 – Reduzindo a excitabilidade elétrica das membranas celulares, principalmente através do bloqueio uso dependente dos 
canais de sódio 
 – Potencializando a inibição sináptica mediada pelo GABA; isso pode ser obtido por potencialização da ação pós sináptica 
do GABA, por inibição da GABA transaminase ou pela inibição da captura de GABA nos neurônios e células gliais. 
 – Inibindo os canais de cálcio do tipo T (importantes no controle das crises de ausência). 
 
 Carbamazepina 
 Mais usado e relacionada com os fármacos antidepressivos tricíclicos. 
 Eficaz em epilepsia psicomotora, dor neuropática e doença maníaco depressiva 
 Mv 30 horas 
 
 EFEITOS ADVERSOS – Sonolência, tontura e ataxia e retenção hídrica e, por isso, hiponatremia. Bem com alguns 
gastrointestinais e cardiovasculares. 
 A carbamazepina é poderoso indutor de enzimas microssômicas hepáticas e, desse modo, acelera o metabolismo 
de muitos outros fármacos, como a fenitoína, contraceptivos orais, varfarina e corticosteroides, bem como dela própria 
 
 Início do tratamento com doses baixas, para evitar ataxia , a medica que a ocorre indução enzimática( aumento de 
excreção de outras/ela mesma) eleva-se as doses. 
 
 Fenitoína 
 Boa ligação plasmática, mas compete com salicilatos, fenilbutazona e valproato que inibem sua ligação, 
aumentando a concentração de fenitoína , mas aumenta também sua depuração hepática. 
 
 Valproato 
 É eficaz em muitos tipos de epilepsia, sendo particularmente útil em certos tipos de epilepsia infantil, nos quais sua baixa 
toxicidade e sua falta de ação sedativa são importantes. 
 Também é usado em afecções psiquiátricas, como doença depressiva bipolar igual o carbamazepina. 
 MEIA VIDA 15 hrs. 
RENAN FREITAS – MEDICINA UFGD 2019 
 
 O valproato causa adelgaçamento e encrespamento dos cabelos em cerca de 10% dos pacientes. O efeito adverso mais 
grave é a hepatotoxicidade 
 valproato é um potente teratogênico, causando espinha bífida e outros defeitos do tubo neural. 
 
 Fenobarbital 
 Os usos clínicos do fenobarbital são virtualmente os mesmos que os da fenitoína, mas é raramente utilizado porque 
provoca sedação. 
 Bem absorvido, eliminado lentamente, ¼ na urina e inalterado. 
 Por ser um ácido fraco, se a urina for alcalinizada ele é excretado mais rápido. 
 Causa alteração no comportamento e hipercinesias em crianças. 
 fenobarbital é um potente indutor das enzimas CYP hepáticas, e diminui a concentração plasmática de vários outros 
fármacos (p. ex., esteroides, contraceptivos orais, varfarina, antidepressivos tricíclicos) em magnitude tal que chega a ser 
clinicamente importante 
 Como outros barbitúricos, não pode ser usado em pacientes com porfiria. Na sobredosagem, o fenobarbital deprime as 
funções do tronco cerebral, produzindo coma e falência respiratória e circulatória, tal como todos os barbitúricos. 
 
 Benzodiazepínicos 
 Os benzodiazepínicos podem ser utilizados para o tratamento tanto de convulsões agudas, especialmente em crianças – 
diazepam, geralmente administrado por via retal – quanto para o estado de mal epiléptico (afecção potencialmente fatal, na qual 
ocorrem crises epilépticas quase sem interrupção) para o qual agentes como o lorazepam, diazepam ou clonazepam são 
administrados de forma intravenosa, O clonazepam é único entre os benzodiazepínicos em que em adição à sua atuação sobre o 
receptor GABAA, ele também inibe os canais de cálcio do tipo T. Tanto ele quanto o composto relacionado clobazam são 
considerados relativamente seletivos como antiepiléptico 
 
 Antiepilépticos mais modernos 
 
 Vigabatrina - No homem, a vigabatrina aumenta o conteúdo de GABA no líquido cérebro-espinhal. Embora sua meia-vida 
plasmática seja curta, produz efeito prolongado porque a enzima é bloqueada irreversivelmente, e pode ser administrada por via 
oral, uma vez ao dia. Relata-se que a vigabatrina é eficaz em proporção substancial de pacientes resistentes aos fármacos 
clássicos. Pode causar depressão e problemas visuais. 
 
 Lamotrigina – lamotrigina tem perfil terapêutico mais amplo que os fármacos mais antigos, com eficácia significativa 
contra crises de ausência (também é usada para tratar alterações psiquiátricas não relacionadas) 
 
 Felbamato – seu uso recomendado limita-se a uma forma de epilepsia intratável (p. ex., em crianças com síndrome de 
Lennox-Gastaut), não responsiva a outros fármacos 
 
 Topiramato – topiramato é um fármaco que aparenta fazer um pouco de tudo, bloqueando canais de sódio e potássio, 
potencializando a ação do GABA, bloqueando os receptores AMPA e, em boa medida, inibindo fracamente a anidrase carbônica. 
A sua efetividade clínica assemelha-se à da fenitoína, e alega-se que ele produza menos efeitos adversos graves, além de ser 
desprovido das propriedades farmacocinéticas que causam problemas com a fenitoína. Atualmente, é utilizado principalmente 
como terapêutica adjuvante nos casos refratários de crises parciais e generalizadas. 
 
 Levetiracetam – análogo ao piracetam, mas tem atividade antiepilética. 
 
 Zonisamida – causa supressão do apetite e perda de peso, usado para está fim muitas vezes. 
 
 Estiripentol – O estiripentol possui alguma eficácia como terapia adjunta em crianças. Ele aumenta a liberação de GABA e 
prolonga os eventos sinápticos mediados por GABA de maneira semelhante ao fenobarbital 
 
 Foi comprovado que os antiepilépticos têm aplicações clínicas muito mais amplas do que originalmente se considerava, e 
os ensaios clínicos têm demonstrado que muitos deles são eficazes nas seguintes afecções: 
 • disritmias cardíacas (p. ex., fenitoína – não usada clinicamente, contudo; 
 • transtorno bipolar (valproato, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina topiramato; 
 • profilaxia da enxaqueca (valproato, gabapentina, topiramato,); 
 • transtornos de ansiedade (gabapentina;); 
 • dor neuropática (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, lamotrigina 
 
 Fármacos antiepilépticos e gravidez 
RENAN FREITAS – MEDICINA UFGD 2019 
 
 Existem inúmeras implicações importantes para uma mulher que utilize fármacos antiepilépticos. Por induzirem as 
enzimas hepáticas CYP3A4, alguns fármacos antiepilépticos podem aumentar o metabolismo do contraceptivo oral, reduzindo, 
portanto, a sua eficácia. Acredita-se que a utilização de fármacos como a fenitoína, carbamazepina, lamotrogina, topiramato e 
valproato durante a gravidez produza efeitos teratogênicos. 
 
 Espasmo muscular e relaxantes musculares 
 Existem certos fármacos que atuam centralmente e possuem o efeito de reduzir o tônus basal do músculo, sem afetar 
seriamente sua capacidade de contrair-se transitoriamente sob controle voluntário. 
 O baclofeno (Cap. 38) é um derivado clorofenílico do GABA, originalmente preparado como agente lipofílico semelhante 
ao GABA, com a finalidade de auxiliar na penetração da barreira hematoencefálica, que é impermeável ao próprio GABA. O 
baclofeno é agonista seletivo dos receptores GABAB (Cap. 38). A ação antiespástica do baclofeno é exercida principalmente na 
medula espinhal, onde inibe a ativação mono e polissináptica dos neurônios motores. É eficaz quando administrado por via oral e 
é usado no tratamento da espasticidade associada à esclerose múltipla ou traumatismo medular. No entanto, não tem efeito na 
espasticidade cerebral causada por lesão neonatal. O baclofeno produz vários efeitos adversos, particularmente sonolência, falta 
de coordenação motora e náuseas, e também pode ter efeitos comportamentais. Não é útil na epilepsia. 
 A tizanidina é um agonista dos receptores α2-adrenérgicos que alivia a espasticidade associada à esclerose múltipla e à 
lesão à espinha dorsal