Aula 2 Ligação Fármaco Receptor

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INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
TIPOS DE LIGAÇÃO
TIPOS DE LIGAÇÃO: Ligação iônica
Ligação íon-dipolo
Ligação dipolo-dipolo
Ponte de hidrogênio
Interação hidrofóbica
Interação de Wan der Waals
Transferência de carga
EFEITO DO FÁRMACO – Reversível
Tempo limitado - A ligação F-R se desfaz e o efeito cessa quando diminui a
concentração do fármaco no meio extracelular
FORMAÇÃO DE LIGAÇÃO COVALENTE: R – R1
Efeito do fármaco ⇒ prolongado ou irreversível
Tipos de ligação não covalente que estabilizam a estrutura protéica
NH2
OO
O
H
OO
O
H
O
H
H2N NH2
OO
a
b
c
d
e
f
a: Ligação iônica; b: Ponte de hidrogênio
c: Interação hidrofóbica e transferência de carga
d: Interação de van der Waals
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Tipo de ligação Energia da interação 
(kcal/mol) 
Exemplo 
Ligação covalente − (40-100) CH3 −−−− OH 
Ligação iônica − 5 R4N
⊕ ..... ӨI 
Ligação íon-dipolo − (1-7) R4N
⊕ ..... :NR3 
Ligação dipolo-dipolo − (1-7) δ-O = Cδ+ ..... :NR3 
Ponte de hidrogênio − (1-7) −−−−OH ..... O=C 
Transferência de carga − (1-7) 
OH
C
C
 
Interação hidrofóbica − 1 
C
H2
H2
C
R
C
H2
H2
C
R
 
Interação de Wan der 
Waals 
− (0,5-1) 
C C.....
 
 
Tipos de interações fármaco-receptor – Força da ligação
LIGAÇÃO COVALENTE – Inseticidas organofosforados
O:
H
Ser
R1O
P
X
OR2
O
O
Ser
R1O
P
OR2
OX
O:
Ser
R1O
P
OR2
O
+ HXH
Reação de composto organofosforado com centro esterásico da colinesterase
N
CH3
N
O
H
H
O
Ser
R1O
P
OR2
O
:
N
CH3
N
O
H
P
OR2
O
R1O
OH
Ser
+
Pralidoxima ( Via IV) – Reativador da colinesterase
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LIGAÇÃO COVALENTE - Quimioterápicos Antineoplásicos
Agentes alquilantes
HN
N
N
H
N
H2N
O
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G
N
N NH
N
NH2
A
3
CH2H2C
N
H2C CH2 Cl
R
Cl CH2H2C
N
H2C CH2 Cl
R
+ Cl
Mostardas Nitrogenadas
R O
S
CH3
O
O
R CH2 + CH3SO2O
Sulfonato de alquila
HS
H2N
OP
O
OR
HO
C
O
..
..R1
N
Cl
R2
N
R2
R1
R1
N
R2
S
N
H
OP
O
OR
O
C
O
..
..
R1
N
R2
R1
N
R2
R1
N
R2
HO
R1
N
R2
O
Reação de agentes alquilantes com nucleófilos
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Ligação Iônica
♣ Receptor = proteina (aminoácidos)⇒ grupos ionizáveis
♣ Fármacos ⇒ Ex: carboxila e amino alifático
Carga = aniônica ou catiônica (maioria)
♣ Fármacos = Estimulantes e depressores do SNC
♣ Ligação fraca ⇒ Relativamente forte e estável 
♣ Interação aniônica-catiônica ⇒ duração rápida (seg)
♣ Reforçada ⇒ Dipolares, Ponte de hidrogênio, Interação hidrofóbica,
Transferência de carga, Interação de van der Waals
Interação íon-dipolo e dipolo-dipolo
R1
R2
O
OR2
O
R1
NHR2
O
R1δ+
δ+ δ+
δ
_
δ
_
δ
_
R1 O R2
δ+ δ+
δ
_
C NR
δ+ δ_
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Ponte de Hidrogênio
Formação: X–H …Y
X H Y
N
N
N
N
H
H
O
O H
R R
R R
R R
O
H
N
O
OR R
H R R
N
N
H
HO
R R O
Estrutura das proteinas
N
N
H3C
D
O
O
H N
N
NH
H
N
N
D
T A
N
N
D
O
N
N
N
N
N
D
C G
H
H
H
O
NH
H
Bases do DNA
Transferência de Carga
Baker – Complexo de Transferência de carga há duas classes de doadores 
e duas de receptores:
Doadores:
*Ricos em elétrons π: alquenos, alquinos e compostos aromáticos
*Par de elétrons não compartilhados: R3N: R2O: R2S: etc.
Receptores:
*Deficientes em elétrons π
*Átomos de Hidrogênio fracamente ácidos
OH
C
C
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Interação Hidrofóbica
Hidrocarbonetos – Apolares, insolúveis em água
C
H2
H2
C
R
C
H2
H2
C
R
Aproximação entre duas cadeias apolares 
reduz a interface pela retirada de água
Interação de Van der Waals
Chamada – Força de dispersão de London
Provém da polarização induzida por dois átomos não ligados entre si 
e que se aproximam mutuamente
Fraca 10A Muito Forte 5A
Cerca 4A
Equilibrada pela repulsão
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Ligação da procaina ao aceptor
H2N C
O
N
CH2
CH2 CH3
CH3O
H
δ+
δ
_
δ+
δ+
δ
_
Interação
aniônica
Ponte de Hidrogênio
OH
H OH
HH
N
OH
Receptor de área
plana
H3C +
H
H
*
X
Modelo de Beckett proposto para o receptor da
(R)-(-)-epinefrina
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C
a
b
c
d*
a
C
bc
d *
ESTEREOQUÍMICA DA INTERAÇÃO 
FÁRMACO-RECEPTOR
1) INTRODUÇÃO
- Estereoquímica → arranjo relativo dos átomos no espaço, 
estrutura tridimensional da molécula.
Fatores estéricos do fármaco e do receptor → complexo F-R 
→ Ação medicamentosa
- Exigências estéricas do receptor
→ diferenças na atividade farmacológica entre estereoisômeros.
- Estereoisômeros → isômeros que diferem pelo arranjo dos 
átomos no espaço.
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2) FATORES ESTRUTURAIS E ATIVIDADE 
BIOLÓGICA
- Isomeria Óptica x Atividade Farmacológica
- Isomeria Geométrica x Atividade Farmacológica
- Isomeria Conformacional x Atividade Farmacológica
 ♣Compostos assimétricos → quiralidade
C
a
b
c
d*
a
C
bc
d *
*Centro quiral
Configuração R ou S
2.1) ISOMERIA ÓPTICA
- Isômeros Ópticos → desviam o plano de luz polarizada
• Dextrógicro (+) – Direita
• Levógicro ( - ) – Esquerda 
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- Enanciômeros → 
isômeros que diferem apenas na rotação da luz;
são imagem um do outro no espelho plano;
não são sobreponíveis;
possuem propriedades físicas iguais;
possuem propriedades químicas iguais;
arranjo espacial → diferença na atividade 
biológica
nomenclatura – R e S → grupos prioritários
- Diastereoisômeros →
não são imagem um do outro no espelho plano;
possuem propriedades físicas diferentes;
possuem propriedades químicas semelhantes;
propriedades físicas → diferença na atividade 
biológica
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2.2) ISOMERIA ÓPTICA E ATIVIDADE FARMACOLÓGICA
DROGA SELETIVIDADE 
DA MEMBRANA
METABOLISMO 
SELETIVO
RESPOSTA RECEPTOR DA 
DROGA
RECEPTORES NÃO 
ESPECÍFICOS
Diferenças na atividade biológica de isômeros ópticos:
•Diferença na distribuição dos isômeros
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•Diferença nas propriedades da combinação fármaco-receptor
PAR DE ENANTIÔMEROS ⇒⇒⇒⇒ RESPOSTAS BIOLÓGICAS
DIFERENTES
N
O
O
H N
O
O
**N
O
O
H
O
O
N
(S)-Talidomida
Teratogênica
(R)-Talidomida
Sedativa
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2.3) ISOMERIA GEOMÉTRICA
• Isômeros Geométricos 
– Diastereoisômeros resultantes da rotação impedida de ligações 
duplas
- Carbonos da dupla com ligantes diferentes
(grupos prioritários) Z - mesmo lado
E - lado oposto
Configurações – CIS - mesmo lado
TRANS - outro lado
C
C
HCl
HCl
C
C
H
ClH
Cl
C
C
HH3C
ClBr
C
C
H
BrCl
H3C
CIS TRANS Z E
1,2 dicloroeteno 1-bromo-1-cloropropeno
p.e. 60 ºC p.e. 48 ºC
p.f. –80 ºC p.f. –50 ºC
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2.4) ISOMERIA GEOMÉTRICA E ATIVIDADE 
FARMACOLÓGICA
• Diastereoisômeros ⇒ diferentes propriedades físicas ⇒
distribuição nos sistemas biológicos
Diferenças na reatividade
• Distâncias interatômicas dos grupos essenciais à obtenção da 
resposta
OH
HO HO
OH HO
C C
OH
H5C2 C2H5
TRANS CIS
Estradiol Dietilestilbestrol
Distâncias interatômicas entre os grupos OH do trans-dietilestilbestrol e do
estradiol são similares, observando-se maior atividade estrogênica no isômero
TRANS
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Reconhecimento de enantiômeros por sistemas biológicos
R
a a
b b
c c
c
b
a
R
D
Dc
b
a
Enantiômero A
+
+
Enantiômero B
Diastereoisômero A
Diastereoisômero B
� Par de enantiômeros:
♦Agonistascom atividades intrínsecas iguais ou diferentes
♦ Um é agonista e o outro antagonista
♦Apenas um tem afinidade pelo bioreceptor considerado
H7C3
(CH2)8CH2OH
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12
10-trans-12-cis-hexa-decadienol (Bombicol)
(109 a 1013 vezes mais potente do que outro possível isômero)
Estereoespecificidade dos sistemas biológicos
Em 1959, o pesquisador alemão Butenandt
conseguiu isolar e identificar o primeiro
feromônio conhecido como bombicol , que é o
feromônio da mariposa do bicho-da-
seda Bombyx mori. Ele precisou matar 500 mil
fêmeas desse inseto para obter apenas 1 mg da
substância ativa.
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Importância biológica de compostos quirais
♣ Um apresenta atividade farmacológica e o outro é inativo:
Ex: L-α-metildopa (antihipertensivo)
♣Ambos apresentam potência e atividades similares:
Ex: Prometazina (antihistamínico)
♣Ambos apresentam atividades similares com potências diferentes:
Ex: (S)-(-)-Nimodipina, (S)-(-)-Warfarina, (S)-(-)-Propanolol
♣ Um apresenta a atividade terapêutica desejada e o outro os
efeitos secundários:
Ex: L-Dopa (antiparksoniano) e R-Talidomida (sedativo)
♣ Ambos apresentam a atividade terapêutica desejada e apenas
um os efeitos secundários:
Ex: S-(+)-Cetamina (anestésico)
♣ Cada um apresenta diferentes tipos de atividade de interesse
terapêutico:
Ex: (2S,3R)-(+)-dextropropoxifeno (analgésica) e
(2R,3S)-(-)-levopropoxifeno (antitussígena)
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2.3) ISOMERIACONFORMACIONAL
Conformação - arranjo espacial de átomos na molécula por rotação
em torno de ligações simples, não há ruptura de
ligações.
- equilíbrio rápido→ não isolados sob condições normais.
Escalonada Esconsa Eclipsada
Axiais
Equatoriais
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• COMPOSTOS CÍCLICO (CICLOHEXANO)
• Presente nas drogas e moléculas bio-orgânicas em grande escala.
H H
Forma de cadeira Forma de barco Forma torcida
+ estável
•Na conformação cadeira, os átomos de H se encontram em duas
posições:
b
a
a
b
(axial)
(equatorial)
(axial)
(equatorial) 
2.6) ISOMERIA CONFORMACIONALE 
ATIVIDADE BIOLÓGICA
RECEPTOR - Apenas uma das conformações da molécula é ativa
MOLÉCULAS SEMELHANTES AGONISTA
ANTAGONISTA
A’, B’ e C’ são ligantes complementares dos sítios A, B e C.
A conformação desta molécula hipotética determina sua capacidade de ligar-se a 
superfície do receptor e o surgimento da resposta.
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CONFORMAÇÃO FARMACOFÓRICA
•Nem sempre é a conformação preferida
•Pode ser termodinamicamente instável
Energia de ligação ao receptor vence as barreiras de formação da 
conformação instável
N
H3C
C
O
O
N
H3C
C
O
O
Conformação AXIAL Conformação EQUATORIAL
Energeticamente PREFERIDA
Petidina - Analgésico
F CO(CH2)3 N OH
Método para determinar a conformação farmacofórica
Síntese de análogos rígidos da molécula flexível
Droga tranquilizante 4-(4-hidroxi-piperidino)4’-fluorbutirofenona
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axial > ambos > equatorial
ESTRUTURA X ATIVIDADE
FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECÍFICOS ⇒ Ação
biológica não depende diretamente da estrutura química do fármaco.
Estrutura ⇒ Propriedades físico-químicas⇒ Efeito farmacológico
Ex: Solubilidade, pKa, adsorção, despolarização das membranas biológicas,
etc.
- Atuam em doses relativamente elevadas.
- Embora apresentem estruturas químicas muito variadas, sem
nenhuma relação entre si, podem provocar reação biológica
semelhante.
- Pequenas variações na estrutura química não resultam em
alterações acentuadas na ação biológica.
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FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECÍFICOS ⇒ Ação
biológica depende essencialmente da sua estrutura química.
Deve adaptar-se a estrutura química tridimensional do receptor e formar o
Complexo Fármaco-Receptor.
- São eficientes em concentrações menores do que os fármacos 
estruturalmente inespecíficos.
- Apresentam certas características estruturais em comum 
responsáveis pela reação biológica análoga que produzem.
- Pequenas variações na sua estrutura química podem resultar em 
alterações substanciais na atividade farmacológica.
DISTINÇÃO ENTRE TIPOS DE AÇÃO DE FÁRMACOS:
Para distinguir fármacos estruturalmente inespecíficos de fármacos
estruturalmente específicos é necessário fundamentar-se em todos os itens de
diferenciação mencionados.
Ex.:
Os diuréticos � apresentam ampla variedade de estruturas químicas e sua
ação diurética não é muito afetadas por pequenas
modificações estruturais da molécula protótipo de cada
grupo.
No entanto são estruturalmente específicos � produzem ação farmacológica
análoga, mas interrompendo processos bioquímicos diferentes.