FATORES QUE INFLUENCIAM A AÇÃO DE FÁRMACOS

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Citocromo P450 geralmente é responsável pelas reações de fase 1 (oxidação, hidroxilação, desalquilação, hidrólize, desaminação). Reações de fase 2 envolvem, principalmente, reações de conjugação (reações bioquímicas mais complexas). 
FATORES QUE INFLUENCIAM A AÇÃO DE FÁRMACOS
	Sempre queremos o fármaco no nosso organismo em dose terapêutica, para manter a farmacocinética. Para que o efeito farmacêutico ocorra, existem muitas variáveis que podem influenciar esse efeito: nível da albumina no sangue, peso, sexo, função gastrointestinal, função hepática, dieta, aleitamento materno, doenças, função cardiovascular, desnutrição, gravidez, imunização, constituição genética, consumo de álcool, luz solar, idade, exercício, inanição, estresse.
	Essas situações interferem na atuação do medicamento, podem produzir alterações quantitativas ou qualitativas nos efeitos dos fármacos. Falta ou excesso de resposta terapêutica, ou então repostas não relacionadas aos efeitos primários da troca, ou efeitos tóxicos, reações adversas, toxicidade e dependência. Tudo isso, quando modificada a farmacocinética do fármaco (farmacodinâmica), várias situações podem ser esperadas. Desde a falta ou excesso de efeito, desde da toxicidade/ efeitos colaterais relacionados ao efeito do fármaco ou aos metabólicos específicos que podem comprometer o fígado ou o rim.
O fármaco terapêutico é sempre esperado no plasma. Porque se ele for muito alto é tóxico e muito baixo não tem efeito. Para manter o efeito terapêutico, qualquer variação eu tiver, em fatores que aumentam ou diminuem o metabolismo do fármaco vai alterar a faixa. 
Essas alterações podem modificar a cinética de absorção, distribuição e biotransformação, mas também relacionados à farmacodinâmica (mecanismo de ação) – fármaco no plasma sendo distribuído e realizando seu efeito farmacológico. Se houver uma modificação na farmacocinética, a farmacodinâmica também é alterada porque uma está interligada com a outra. 
	Situação muito comum que ocorre com o uso de fármacos que atuam principalmente no SNC, são os fármacos que atuam nos receptores. A presença do fármaco induz alterações no sistema receptor onde ele atua. Processo de dessensibilização (diminuição) assim como processo de superssensibilidade (aumento), o que tem a ver com o efeito do número ou excitabilidade/ ação deles nos receptores. 
	
Ex prático: Neurotransmissor
Neurotransmissor normal – se liga aos receptores para manter os centros excitatórios/ eliminatórios na nossa cabeça. 
 Indivíduo toma um fármaco
A droga (agonista) se liga aos receptores que estão desligados, o que vai ter um maior reforço. Com o passar do tempo, o neuroreceptor diminui e o efeito acaba.
 Indivíduo fica irritadíssimo
Dessensibilzação dos receptores.
 Alterações da farmacodiâmica
Excitação do cérebro funcionando apenas com substância endógena. Neurotransmissor se liga ao seu receptor e produz o efeito esperado. 
 Indivíduo toma um fármaco para hiperatividade
A droga (antagonista) bloqueou o receptor do agonista. O organismo, então, aumenta o número de receptores para tentar compensar o bloqueio. Voltando a ficar da maneira que era antes da terapia medicamentosa. 
Superssensibilização
Em ambos os casos, volta-se a estaca zero. Há redução de receptores. 
 Efeito menor = falta de fármaco no organismo – relação com a dependência farmacológica.
 Síndrome de abstinência: falta do fármaco (por parar o uso de forma abrupta e ainda o organismo possuir muitos receptores) – modificação no cérebro com outro padrão de funcionamento e interrupção abrupta. 
- Os sinais e sintomas clínicos da falta do medicamento no organismo vão ser maiores e amis intensos
- A síndrome de abstinência dos opióides se não for tratada, pode matar. Tem que ser tratado com drogas que atuem nos mesmos receptores mas que são diferentes à droga inicial.
- O grupo dos opióides é muito rápido na atuação com os receptores. Já os diasepíncos, tem um processo muito mais lento, demora muito mais para perder o efeito. 
- O agonista diminui o número de receptores, o antagonista aumenta (explicação mais clara que se conhece)
	A tolerância farmacodinâmica ocorre em diferentes graus, conforme o fármaco. Ex: opióides, agonistas b-adrenérgicos - causam bastante dessensibilização e portanto, tolerância. 
	Para um mesmo fármaco, pode ocorrer tolerância mais para alguns efeitos do que para outros. Ex: clorpromazina – ocorre maior tolerância para os efeitos sedativos do que para os efeitos antipsicóticos. Fenobarbital – ocorre maior tolerância para seus efeitos sedativos e hipnóticos do que para seu efeito antiepiléptico. Morfina - ocorre maior tolerância para seus efeitos analgésicos e euforizantes do que para seus efeitos constipante e miótico. 
VARIABILIDADE BIOLÓGICA
Tolerância natural/ intolerância
Não respondemos da mesma maneira para o mesmo fármaco. Porque somos diferenciados pelas questões genéticas. Mas eles são desenvolvidos com base na grande maioria da população. 
Os efeitos primários (efeitos terapêuticos ou colaterais) podem não se manifestar ou se manifestar de maneira exagerada. 
Tolerância e intolerância – Mecanismo de ação do fármaco.
 A variabilidade biológica está relacionada ao nosso corpo (causas genéticas) mas também a outros fatores.
 Fatores principais que caracterizam a VARIABILIDADE BIOLÓGICA:
IDIOSSINCRASIA
	Tem a ver com pessoas que geralmente têm resposta anormal (normalmente de origem genética), tem alterações qualitativas ou quantitativas e ocorre em uma pequena porção da população. 
2 fármacos: Azatioprina e Mercapturina – usados em doenças autoimunes 
Dependem de uma enzima chamada Tiopurina-Metiltransferase (TPMT)
O indivíduo que tem o gene normal para produzir essa enzima, ele metaboliza normalmente. Então, a resposta imunossupressora está dentro do esperado.
O indivíduo que tem um gene mutante para a enzima. Portanto, ele produz uma enzima que não tem a mesma capacidade de metabolização do individuo com gene normal. Assim, ele é considerado um metabolizador lento. Como ele é considerado um Metabolizador Lento, ele tem uma elevada concentração plasmática do fármaco, portanto, tem lesão na medula óssea. A concentração que esse indivíduo precisa da TPMT é em torno de 90% a menos.
Antagonista de receptor beta-1 - usados para tratar hipertensão (diminuem a atividade cardíaca)
Um indivíduo com hipertensão mas contendo esse receptor, tendo o gene da origem dessa molécula receptora, ele é norma. O antagonista vai diminuir a hipertensão, vai fazer a pressão voltar para os níveis normais Efeito de hipotensor desejado.
Porém, existem indivíduos que têm uma mutação nesse gene de receptor beta-1, que possui um efeito hipotensor pequeno, ou seja, ele não responde aos antagonistas beta (p.ex: propranolol), não tendo, portanto, a mesma eficácia. 
Quadro sem resposta farmacêutica
Diferenças de etnia para se ter alteração nas respostas. Afro-americanos são menos sensíveis aos bloqueadores beta-adren;ergicos, enquanto que os asiáticos são mais sensíveis.
A variabilidade genética pode sim causar resistência ao medicamento.
 Depende do fármaco para se ter alterações nas respostas, distribuição normal ou não.
B – Isomiazida (usado para tratar Tuberculose)
Enzima com grande variabilidade biológica
HIPERSENSIBILIDADE:
	Resposta anormal de origem imunológica, não tem relação com os efeitos primários da droga e ocorre somente em pequena parte da população. É uma reação que não tem como ser prevista, só pode ser prevenida quando nota-se a reação e sabe-se que o indivíduo é alérgico. Geralmente, o indivíduo teve uma exposição prévia ao componente presente, teve uma produção de anticorpos mas não percebe que foi sensibilizado, e quando ele entra novamente em contato com a substância, ele tem uma reação alérgica, que pode ser desde mais intensa até menos intensa, ou chegar no extremo que é o choque anafilático. 
- Contrastes: a maioria são inertes e não causamdanos aos indivíduos, mas alguns têm reação alérgica ao contraste. 
Normalmente o fármaco (hapteno) no organismo induz uma resposta imune, gerando toda a cascata de ativação de linfócitos B e T. Existem várias reações que podem ser desencadeadas. Reações recorrentes a todos os anticorpos, multiplicação de linfócitos e distribuição desses para o organismo.
 Quais são as reações?
Reação anafilática imediata
Reação citotóxica
Reação imunocomplexa
Reação linfocitária tardia
Normalmente tem a mobilização do mastócito, granulócitos. Tem a produção de histaminas e outros mediadores inflamatórios. O indivíduo tem urticária, tem comprometimento pulmonar e entra em choque hipovolêmico. No choque, ele tem dificuldade de respirar pelo edema de glote e morte. Nesse caso, usa-se a ADRENALINA – reverte o quadro do pulmão (porque ela antagoniza os efeitos produzidos pela histamina, reverte a vasodilatação intensa porque é constritora, e melhora a ventilação). Para o edema de glote, entra-se com esteroides para ajudar no inchaço. Assim, a pessoa volta a respirar. 
Ativação do sistema complemento no organismo. Essa reação engloba granulócitos, neutrófilos e ocorrem lesões nas membranas celulares, são reações citotóxicas onde se destrói os tecidos. É uma reação severa, mas que não leva a morte. 
Deposição de anticorpos nas paredes e nos vasos. Normalmente desencadeia uma reação inflamatória, daí o indivíduo fica um pouco inchado, com quadro de vermelhidão. Reação tratada, mas demorada para solucionar. 
Dermatite de contato – envolve principalmente linfócitos T, quando exposições repetidas ao mesmo agente, desencadeia uma reação inflamatória, liberação de ocitocinas, reação deficitária cardíaca. Placas de vermelhidão que demoram muito para desaparecer. É induzida também, às vezes, pelo uso de fármacos. 
	Na farmacologia existem reações cruzadas – fármacos diferentes mas do mesmo grupo (p.ex: anti-inflamatórios não esteroidais, quem são? Diporona, Paracetamol, Ibuprofeno, Acetilsalicílico...). Quando um indivíduo é alérgico a um, ele tem grandes chances de ser alérgico aos outros, porque são da mesma classe/grupo, mesmo sendo fármacos diferentes. 
ALIMENTOS:
	Interferem na farmacocinética porque tem interação (p.ex: leite com cálcio, em que o cálcio não é absorvido) – barreira física. Há componentes nos alimentos que podem afetar as enzimas transportadoras. O alimento aumenta a secreção ácida, de bile e suco pancreático, isso muda o pH e a fração lipossolúvel ou não. O esvaziamento gástrico o alimento pode retardar a chegada da droga ao intestino ou a droga pode permanecer por mais tempo no estômago. Fluxo sanguíneo – o alimento interfere, a absorção precisa do fluxo para aumentar, afeta o metabolismo hepático da droga.
- Via intramuscular: coloca-se a compressa quente para aumentar a dor, acaba aumentando a circulação 
	Os alimentos podem sim interferir dependendo do fármaco em questão.
SITUAÇÕES QUE ALTERAM A BIODISPONIBILIDADE:
Retardo do esvaziamento gástrico pode:
Retardar a absorção de drogas que são absorvidas ao longo do intestino
Aumentar a absorção de drogas com janela de absorção intestinal
Diminuir a absorção de drogas que são ácido-sensíveis
Alterar a velocidade de dissolução das drogas
- Trânsito intestinal 
	De um modo geral, o aumento de velocidade de trânsito intestinal diminui a extensão de absorção de drogas. 
Tudo o que altera a absorção, altera também a Biodisponibilidade. 
	Concentração do fármaco que chega na corrente sanguínea para fazer o efeito farmacológico. 
Durante o processo de absorção, tudo o que acontece ocasiona alterações na concentração plasmática do fármaco. Se há alteração na concentração plasmática, há alteração do efeito farmacológico. 
IDADE:
Os fármacos são produzidos levando em consideração, principalmente, a faixa de adultos jovens, crianças e idosos estão mais suscetíveis aos efeitos adversos. 
 Crianças: os idosos têm alterações similares, por questões de deficiência na reposição, enquanto as crianças têm problema devido à formação
As alterações envolvem:
Metabolismo – metabolismo diminuído (oxidações e glicuronizações)
Excreção – Fluxo renal baixo
Absorção – Esvaziamento gástrico lento; Menor acidez estomacal; Maior absorção pela pele
Distribuição – Barreira hemato encefálica mais fraca; Grande proporção de H2O corporal
METABOLISMO DE DROGAS
- Aspecto toxicológico da Biotransformação: Paracetamol (hepatotóxico)
- Cloranfenicol e furosemida (injúria celular): metabólitos tóxicos.
Existem situações em que produzimos substâncias que são altamente tóxicas, principalmente se usadas em altas doses. 
Em outras situações, podemos saturar o sistema enzimático – como no esquema. 
 O metabólito intermediário não tem como ser conjugado
 Paracetamol dado em dose errada, pode causar necrose no fígado – o risco do medicamento tóxico, é a dose. 
 Idosos:
Distribuição – aumenta proporção de gordura
- Aumenta Vd de drogas mais lipossolúveis (maior concentração sanguínea)
- Diminui o Vd de drogas hidrossolúveis (maior concentração sanguínea)
- BHE é mais fraca
Metabolismo – deficiente
- Menor massa e o fluxo sanguíneo hepático
Função renal – deficiente
- 50 anos: função renal cai 25%
- 75 anos: função renal cai 50%
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS:
 Absorção:
- Tetraciclina + antiácidos - não absorve o antibiótico
- Alteração de pH: fármacos + antiácidos – nenhum fármaco pode ser tomado com antiácidos, nem fármacos que alteram a motilidade intestinal. Deve ser tomado em horários diferentes
- Outros locais: existem situações que serão desejadas às interações. P. ex: ADRENALINA + ANESTÉSICO LOCAL – a adrenalina causa vasoconstrição e mantém o efeito local do anestésico por mais tempo, porque o anestésico é rapidamente degradado. 
 Biotransformação:
- Inibição enzimática: cetoconazol inibe enzimas, portanto, usando um fármaco junto (antifúngico), pode-se ter efeito tóxico no segundo fármaco
- Indução enzimática: barbitúrico é o indutor enzimático, usa-se um outro fármaco que usa a mesma enzima – efeito diminuído, porque induziu o metabolismo e aumenta a eliminação
 Excreção:
- Alteração do pH da urina: droga ácida usa o bicarbonato de sódio para ionizar, acelerando então a ionização
- Interferência na secreção tubular: Prebenicida e Penicilina – Prebenicida inibe a secreção tubular e aumenta a meia vida da Penicilina.
	As interações medicamentosas são feitas para melhorar algumas situações da terapia, mas também podem levar a situações indesejáveis. Além disso, têm as alterações que ocorrem de uma forma geral:
Normalmente um fármaco pode interagir com o outro. Essa interferência pode ser ou não significativa, pode diminuir ou não o efeito. 
- Quando aumenta: tem-se combinações com efeitos aditivos, sinérgicos, potenciação
- Quando diminui: tem-se o antagonismo
Em algumas medicações coloca-se mais que um fármaco (p.ex: em um mesmo comprimido tem 2 medicações), com o objetivo de melhorar a terapêutica. 
 Adição:
Efeito final é a soma dos efeitos de A e B (A e B produzem o mesmo efeito)
 Sinergismo:
Efeito final é maior do que a soma dos efeitos de A e B (A e B produzem o mesmo efeito)
 Potenciação:
A droga B não produz o mesmo efeito que a droga A mas aumenta o efeito de A. É como se fossem fármacos totalmente distintos melhorando a eficácia
INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS:
 Fisiológicas: tecidos diferentes, mas com efeitos opostos – um efeito que leva ao outro por alterações fisiológicas
 Funcionais: atua em sistema receptor diferente com efeitos opostos
 Farmacológicas: mesmo receptor com efeitos opostos
 
NÃO ADESÃO AO TRATAMENTO:
Motivos que podem levar o paciente a não aderir ao tratamento:
- Irresponsabilidade ou incapacidade (idosos)
- Reações adversas/ efeitos colaterais que incomodam de mais
- Esquemaposológicos complexos
Cinética da concentração plasmática – índice que sempre deve ser mantido, por qualquer motivo de não aderência correta ao tratamento, tem-se uma queda, uma oscilação grande de concentração plasmática, o que é péssimo. Porque não tem a resposta desejada, pode-se induzir resistência, o indivíduo pode ficar resistente quando entra para a mesma terapia e não responde novamente ao fármaco, etc.
ÁLCOOL:
Causa várias alterações no organismo e compromete a ação de vários medicamentos. Depende do quanto de álcool que se ingere e com qual medicamento ele interagirá, quanto tempo, se o medicamento atua no SNC ou não. É difícil prever alterações; em resumo: álcool não combina com medicamentos
O álcool no nosso organismo depende das enzimas álcool desidrogenase para ser metabolizado
O álcool pode aumentar alguns fármacos e acentuar os efeitos tóxicos desse fármaco
- Pessoas alcóolatras que fazem tratamento para parar de beber: droga que se chama DISULFIRAM – ela inibe a enzima álcool desidrogenase
A pessoa usa não sabendo que essa enzima é a responsável pelo álcool fazer tanto mal. Quando se ingere álcool com essa medicação, a pessoa vai passar muito mal 
HOMEM X MULHER:
	Existe uma pequena diferença na resposta, porém a mulher é pouco estudada devido às diferenças hormonais – ciclo menstrual e gravidez. Os homens possuem respostas mais estáveis justamente porque não têm grandes variações hormonais. 
Nas mulheres:
Esvaziamento gástrico mais lento para sólidos
Maior acidez estomacal
Tamanho corporal menor
Teor de gordura é proporcionalmente maior – aumenta, portanto, a concentração sanguínea de drogas mais hidrossolúveis
Menor concentração da enzima álcool desidrogenase que metaboliza o álcool