Metabolismo dos aminoácidos

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Ciclo da Uréia
Remoção e Transporte 
da Amônia 
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
PROTEÍNAS
ALIMENTARES
AMINOÁCIDOS
-CETOÁCIDO
AMÔNIA
EXCREÇÃO
URÉIA
BIOSSÍNTESE DE AA, NUCLEOTÍDEOS, NT, HORMÔNIOS, HEMOGLOBINA
C KREBS
CO2 E H2O
GLICONEOGÊNESE
O organismo não armazena proteínas
Os aa da digestão das proteínas são utilizados para a síntese de novos tec. reposição dos antigos, produção de hormônios ou são oxidados para produção de energia
O N não pode ser armazenado e os aa em excesso são degradados.
Cerca de 95% do Nitrogênio dos aa são eliminados na forma de uréia através dos rins e os outros 5% nas fezes.
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
BALANÇO DO NITROGÊNIO
Nitrogênio balanceado: excreção/dia da mesma quantidade de N que consome na alimentação (adulto normal peso constante)
Balanço de N positivo: > ingestão do que excreção de N (crianças)
Balanço de N negativo: < ingestão do que excreção de N (inanição, desnutrição, febre prolongada, dieta, cirurgias graves e traumas)
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
INGESTÃO DIETÉTICA RECOMENDADA DE PROTEÍNAS
O catabolismo de aa leva a uma perda líquida de nitrogênio corporal aproximado de 30 a 55g de proteína a cada dia.
A ingesta diária recomendada de proteína é de 56g/dia para um homem de 70kg.
Dietas pobres em proteínas promovem deficiência de aa essenciais necessários à síntese de proteínas corporais, com consequente degradação de proteínas teciduais (kwashiorkor).
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
Dietas ricas em proteínas: os aa não são armazenados e os aa excedentes são metabolizados, com seus esqueletos carbônicos sendo oxidados ou convertidos em glicose ou gordura e seus grupos amino convertidos em amônia.
O primeiro passo no catabolismo de todos os aa envolve a remoção do grupo alfa-amino.
PRIMEIRA FASE: remoção dos grupos alfa amino por transaminação e desaminação oxidativa, formando amônia e os alfa-cetoácidos correspondentes
uma porção da amônia livre é excretada na urina, mas a maior parte é usada para sintetizar uréia (via mais importante de eliminação do nitrogênio do organismo)
- uma vez removido o nitrogênio pode ser incorporado a outros compostos ou excretado
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
Aminoácido
-cetoácido
Aspartato
Oxalacetato
Alanina
Piruvato
Glutamato
-cetoglutarato
Transaminação e Desaminação
TRANSAMINAÇÃO: transferência reversível do grupo amino de um aminoácido para um alfa cetoácido (α-cetoglutarato) sem liberação de NH3; coleta os grupos amino de diferentes aminoácidos na forma de apenas um, o L-glutamato
 
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
GLUTAMATO
-CETOGLUTARATO
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
O L- glutamato é um intermediário que funciona como um reservatório temporário de grupamentos amino de vários aminoácidos. 
Ele é formado pela ação das transaminases, que removem o grupamento amino do aminoácido e o doam para o α –cetoglutarato.
O α –cetoglutarato, aceita o grupo amina dos outros aminoácidos, formando glutamato.
 
- o glutamato formado pode ser desaminado, cuja transferência é catalisada pelas aminotransferases 
OBS.: Aminotransferases mais importantes são alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
Aspartato aminotransferase (AST) ou transaminase glutâmico-oxaloacética (TGO) transfere grupos amino do glutamato ao oxaloacetato, formando aspartato, usado como fonte de nitrogênio no ciclo da uréia.
+
+
Piridoxal 
fosfato
Aspartato
Aminotransf.
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
VALOR DIAGNÓSTICO DAS AMINOTRASFERASES
Doença hepática: A (AST ou TGO) aspartato aminotransferase e (ALT ou TGP) alanina aminotrasferase plasmáticas estão elevadas em quase todas as doenças hepáticas. Estão particularmente elevadas em hepatite viral e colapso circulatório prolongado.
As aminotrasferases também podem estar elevadas em infarto do miocárdio e distúrbios musculares.
Transaminação
- Reversível
- Transferência de grupamento amino de um aminoácido para um -cetoácido
-Substratos: aa + -cetoácido
-Produtos: aa + -cetoácido
- Coenzima: Piridoxal Fosfato 
- Aceptor de grupo amino geralmente é o -cetoglutarato
 Características:
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
DESAMINAÇÃO OXIDATIVA: Reações de remoção do grupamento amino dos aminoácidos e sua liberação como amônia livre.
Ocorre principalmente no fígado e rim.
Remoção do grupamento amino do glutamato através da ação da glutamato desidrogenase, que usa NAD+ ou NADP+ como coenzima, regenerando -cetoglutarato e liberando amônia (NH3)
L glutamato
α-cetoglutarato
Amônia NH4+
Glutamato desidrogenase
Glutamato desidrogenase usa NAD ou NADP como coenzima 
Glutamato Desidrogenase
Regulação da atividade
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
Desaminação Oxidativa
 Glutamato desidrogenase
 GDH
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
Síntese da URÉIA
Degradação dos 20 aminoácidos
NH4+ e aspartato 
precursores
Fluxo do nitrogênio dos aminoácidos para a uréia
Os grupos amino para a síntese da uréia são coletados na forma de amônia e aspartato
Proteína
Uréia
SÍNTESE DA URÉIA
Mitocôndria
Citosol
Ciclo da uréia
Argininossuccinato
liase
METABOLISMO DA AMÔNIA
A concentração de amônia no sangue deve ser mantida baixa, pois concentrações levemente elevadas são tóxicas ao sistema nervoso central (hiperamonemia).
Deve haver, um mecanismo metabólico pelo qual o nitrogênio é removido dos tecidos periféricos ao fígado para a eliminação final como uréia.
Fontes de NH3
Glutamato
Glutamina
GDH 
Aminoácidos
URINA
NH3
glutaminase
NH4+
Toxicidade da amônia
Livrar a célula do excesso de amônia:
a) Transaminação e desaminação
b) Conversão do glutamato em glutamina- glutamina sintetase
METABOLISMO DA AMÔNIA
Glutamato
Aminoácidos
GLUTAMINA
(músculo, fígado e SNC)
No rim – há formação de amônia por ação da glutaminase
Ciclo da Uréia
METABOLISMO DA AMÔNIA
Transporte de amônia na circulação
Glutamina Sintetase
Aminoácido neutro
Não-tóxico
[plasmática] 
Principal forma de transporte de amônia dos tecidos para o fígado
Glutamina
METABOLISMO DA AMÔNIA
METABOLISMO DA AMÔNIA
HIPERAMONEMIA
Concentrações elevadas de amônia no sangue produzem sintomas como tremores, fala arrastada e visão embaçada.
HIPERAMONEMIA ADQUIRIDA
Em cirrose hepática induzida pelo alcoolismo, hepatite ou obstrução biliar podem formar circulação colateral em torno do fígado.
O sangue porta é desviado diretamente à circulação sistêmica sem acesso ao fígado, reduzindo a retirada de amônia da circulação.
Principais formas de transporte para amônia
Glutamina
Do metabolismo tecidual dos aminoácidos para o fígado
Alanina
Do metabolismo do músculo em exercício para o fígado
Glutamina
Glutamina Sintetase
Aminoácido neutro
Não-tóxico
[plasmática] 
Principal forma de transporte de amônia dos tecidos para o fígado
Glutamina
Transporte do NH3 dos tecidos extra-hepáticos para o fígado 
Glutamato
Aminoácidos
GLUTAMINA
Tecidos extra-hepáticos
Na mitocôndria do hepatócito - por ação da glutaminase
Ciclo da Uréia
Síntese de proteínas
Amoniagênese para excreção de próton 
 regulação do pH da urina
Outras Funções da Glutamina
Outras Funções da Glutamina
Doador de nitrogênio para síntese de 
Purinas,Pirimidinas
NAD+
Aminoaçucares - glicosaminoglicanos
Asparagina....
Doador de glutamato para síntese de 
Glutationa
GABA
Ornitina, Arginina, Prolina....
Outras funções metabólicas da glutamina
GLUTAMINA
Acidose 
metabólica
SEPSE
Alanina
Transporte do NH3
NH4+
Aminoácidos
-cetoglutarato
Piruvato
Glutamato
Alanina
URÉIA
do músculo em exercício intenso para o fígado
GLICOSE
Ciclo da
Glicose-Alanina
Forma de transportar amônia de
tecidos extra-hepáticos (músculo) para o fígado
Ciclo da Uréia
Ciclo da Uréia
Fontes de amônia 
Compostos nitrogenados na urina
Estrutura da uréia
Origem dos nitrogênios da uréia
Reações do ciclo da uréia
Relação entre o ciclo da uréia e o ciclo de Krebs
Estequiometria do ciclo da Uréia
Regulação do ciclo da uréia
Produção de uréia durante o jejum
Deficiências das enzimas do ciclo da uréia
Função do ciclo - Toxicidade da amônia
Uréia
GLUTAMATO
Metabolismo
Dieta
Proteína Corporal
Urina
GLUTAMINA
NH3
Urina
Metabolismo da Amônia
Compostos Nitrogenados na Urina
Compostos Nitrogenados na Urina
Composto Quantidade excretada
 (g/dia)
Uréia 12-40
NH4+ 0,4-1
Creatinina 1-1,8
Ácido Úrico 0,5-1
Uréia
Fontes de nitrogênio para síntese de uréia
1. Reação da GDH - Glutamato desidrogenase
Fontes de nitrogênio para síntese de uréia
Purinas e Pirimidinas
Outros compostos contendo nitrogênio
Reação da glutaminase 
Fontes de nitrogênio para síntese de uréia
5. Aspartato
aminoacid
-ketoacid
Fluxo do nitrogênio dos aminoácidos para a uréia
Os grupos amino para a síntese da uréia são coletados na forma de amônia e aspartato
Proteína
Fluxo do nitrogênio dos aminoácidos para a uréia
Alanina Fenilalanina Leucina Triptofano Arginina Glicina Metionina Valina
Asparagina Glutamina Prolina
Aspartato Histidina Serina 
Cisteína Isoleucina Tirosina
NH4+
Aspartato
Transaminação
* Não transaminam
Síntese da URÉIA
Degradação dos 20 aminoácidos
NH4+ e aspartato 
precursores
O ciclo da uréia inicia pela síntese de carbamoilfosfato
Carbamoilfosfato sintetase I
Reação limitante da velocidade do ciclo
1a enzima da via - alostérica
Enzima mitocondrial
Essencial para a síntese de uréia
Usa amônia como doador da nitrogênio
Ativada por N-acetilglutamato 
Síntese de N-acetilglutamato
N-acetilglutamato sintase
Mitocôndria
Citosol
Ciclo da uréia
Argininossuccinato
liase
Ciclo da Uréia
Understand biochemistry
Lehninger Principles of Biochemistry
3th version, 2000
“Bicicleta de Krebs”
3 ATP
Destinos do Fumarato do Ciclo da Uréia 
2/3
fumarate
1/3
Esquema geral da síntese da uréia 
Balanço energético do processo
CICLO DE KREBS
CICLO DA URÉIA
Glicose
Regulação do Ciclo da Uréia
Disponibilidade de substrato
a curto prazo:
 	Regulação alostérica da Carbamoil 	fosfato sintetase I (CPS I)
a longo prazo 
	Indução das enzimas do Ciclo
	dieta altamente protéica
	jejum prolongado
Regulação do Ciclo da Uréia
Reação da Carbamoil fosfato sintetase I
Produção de Uréia e Jejum
Deficiência das enzimas do Ciclo da Uréia
Toxicidade da Amônia
Encefalopatia Hepática
Lesões severas no fígado ou deficiências genéticas
 atividade do Ciclo da Uréia
Hiperamonemia
Tratamento para pacientes com deficiências nas enzimas do Ciclo da Uréia
Limitar a ingestão protéica 
Limitar a formação potencial de amônia
Remover o excesso de amônia
fonte bacteriana que produz amônia pode ser diminuída 
pela acidificação do cólon (levulose-dissacarídeo sintético pouco absorvido) bactérias o metabolizam produzem ácidos protonação do NH3 conversão a íon amônio não pode ser absorvido  excreção de NH4+ nas fezes
uso de antibióticos
Remover o excesso de amônia
Tratamento para pacientes com deficiências nas enzimas do Ciclo da Uréia
Remover o excesso de amônia
Compostos que se ligam covalentemente a aminoácidos formando moléculas prontamente excretadas pelos rins 
Inter-relações entre os Ciclos de Krebs e da Uréia 
Trabalho com peso 1 na nota da área de Metabolismo dos Aminoácidos
Questões para estudo 3
Questões para estudo 2
Metabolismo das cadeias carbonadas dos aminoácidos
PRÓXIMA AULA