Aterosclerose: Definição, Fatores de Risco e Implicações

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ATEROSCLEROSE/ arterosclerose
Segundo a OMS:
“Doença de artérias de grande e médio calibre caracterizada por alterações representadas pelo acúmulo, na íntima, de lipídeos, carboidratos complexos, componentes do sangue, células e material intracelular. “
25% de causa de óbito no Brasil
definição:
Doença inflamatória crônica com formação de ateromas
Doença degenerativa vascular que resulta da combinação de diversas alterações na íntima das artérias. 
Ocorre acúmulo local de ‘lipídios complexos’, sangue e produtos do sangue, tecido fibroso e depósitos de cálcio (ateromas), associados com mudanças na túnica média
A distribuição dos ateromas (lesões) é irregular e afeta preferencialmente em ordem decrescente a artéria aorta abdominal infrarrenal, as artérias coronárias, as poplíteas, as carótidas internas e vasos do círculo de Willis, comprometendo a irrigação do coração, do cérebro, dos rins e outros órgãos
OU SEJA: principais localizações anatômicas da aterosclerose são em regiões de bifurcação 
É caracterizada por uma placa amarela com mais de 1,5 cm de diâmetro que delimita até parte do lúmen do vaso. 
Estas placas possuem uma cápsula de superfície fibrosa composta de células de músculo liso, leucócitos e denso colágeno. Abaixo desta cápsula há mais células de músculo liso, macrófagos e células T. Pode haver também uma área central de necrose, caracterizada por células mortas, lipídios, colesterol, macrófagos e proteínas do plasma
Uma importante manifestação da aterosclerose é a doença isquêmica do coração (DIC) infarto do miocárdio
Pode seguir por dois caminhos:
As placas ateroscleróticas podem obstruir mecanicamente o lúmen vascular e se romper, evoluindo para trombose catastrófica dos vasos
Essas também enfraquecem a média subjacente e levam à formação de aneurisma
fatores importantes para estes locais de adesão:
Modificação no fluxo sanguíneo: pontos de turbulência; modificações do fluxo laminar (bifurcações, redução de calibre vascular)
Alteração na pressão extravascular: estresse da parede arterial
Particularidades bioquímicas e anatômicas locais das artérias em diferentes locais
Fatores de risco: 
NÃO MODIFICÁVEIS (CONSTITUCIONAIS):
Componente genético: os antecedentes familiares são o principal fator de risco independente para aterosclerose e, o maior risco associado aos antecedentes familiares está relacionado com as características poligênicas, altamente vinculadas à aterosclerose, como hipertensão e diabetes, bem como outros polimorfismos genéticos
Idade: meia idade é mais comum > incidência de ICC (5x mais) em pacientes de 40-60 anos
Gênero
Doenças hipertensão e diabetes
MODIFICÁVEIS
Hiperlipidemia (hipercolesterolemia)
Hipertensão – aumenta em 60% o risco de DIC 
Tabagismo
Diabetes melito – incidência 2x maior dos não portadores de DM para o portadores
Hiperlipidemia
Hipercolesterolemia familiar alteração genética resultando na diminuição de receptores para LDL na membrana plasmática de macrófagos
Dieta alimentos ricos em colesterol ou gorduras saturadas aumento do LDL
Obesidade e tabagismo implicação direta quanto maior o índice de gorduras no indivíduo LDL
Distúrbios de lipídeos no sangue (redução de HDL aumento de LDL, etc)
Alteração no metabolismo lipídico (principalmente do colesterol sanguíneo)
 Tais pacientes desenvolvem precocemente as placas (por volta das 20-30 anos)
Macrófagos com defeito nos receptores para LDL
Pode estar relacionada com os macrófagos teciduais que não estão aptos a fagocitar LDL (falha em seus receptores) excesso de colesterol (UM DOS DEFEITOS) 
Disfunção endotelial:
 de substâncias vasodilatadoras; 
 do espaço interendotelial passagem facilitada para as lipoproteínas e acúmulo na camada subendotelial arterial
Mudança que ocorre no funcionamento das células endoteliais após agressão. Ela não morre, mas modifica a produção de substâncias que é o normal ter. 
Exemplos do que pode causar a disfunção endotelial: 
- Hipóxia de curta duração
- CO2
- Toxinas endógenas e exógenas (tanto do próprio metabolismo quanto de bactérias)
- Substâncias químicas farmacológicas
Implicações: 
 Da síntese de óxido nítrico vasodilatação a ação de antiagregante plaquetário agregação plaquetária formação de trombo em algum momento
E/OU
 Permeabilidade vascular entrada de LDL para baixo do endotélio (camada subendotelial) LDL reage quimicamente com proteoglicanos faz com que eles fiquem presos na matriz da camada subendotelial
Matriz extracelular – proteoglicanos ligam-se a proteínas dos lipídeos por grupo sulfato retendo lipídeos localmente
LDL oxidado – oxidação por radicais livres de oxigênio oriundos de células endoteliais e ou macrófagos isso é, efeitos:
Maior permanência no sangue 
(Não fica só no espaço subendotelial, e sim pode ficar também dentro do ambiente vascular, e, nesse caso, fica mais tempo circulante e estes são menos reconhecidos pelos macrófagos (uma vez que estão oxidados) portanto ficam mais tempo circulando)
Penetração facilitada na camada íntima arterial
Na camada íntima, são reconhecidas por macrófagos
Rápida fagocitose por macrófagos 
Transformam-se em células xantomatosas/ espumosas (isso acontece quando não consegue digerir o LDL por completo, principalmente a parte de colesterol)
Quimiotaxia para leucócitos (indução a inflamação)
Aumento da expressão das moléculas de adesão facilitando aderência de monócitos (indução a inflamação) (LDL oxidado e células do endotélio são importantes para a quimiotaxia. O LDL oxidado expressa receptores para tais células, assim como as células endoteliais, atraindo, as para a periferia)
Citotóxica para células endoteliais 
(A própria molécula LDL oxidada é tóxica para as células endoteliais, portanto contribuem ainda mais para a disfunção das mesmas)
efeitos da ldl oxidada
Estimula a liberação de fatores de crescimento para células da musculatura lisa (proliferação das células na camada INTIMA, não na média)
Estimula a produção de anticorpos (por linfócitos B depois que estão dentro da camada)
Ativação endotelial com hiper-expressão de moléculas de adesão – rolamento dos leucócitos e posterior penetração na parede vascular
Liberação de citocinas – IFN, TNF- e angiotensina II – efeito quimiotático para monócito, linfócitos T e B, mastócitos e NK
Síntese de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) (endotélio disfuncional também produz) que estimula a proliferação mioepitelial e síntese de colágeno 
Obesidade e síndrome metabólica – aumento das citocinas inflamatórias – IL-6, TNF- e adipocinas
HIPERTENSÃO
Fator genético – influência genética para aumento da angiotensina II (é quimiotática para leucócito) – estimula a proliferação da célula da musculatura lisa (espessamento dela)
Disfunção endotelial – redução do óxido nítrico – aumento do tônus vascular + proliferação vascular diminuição do lúmen
Liberação de radicais livres
PATOGENIA
Acúmulo de LDL (lipoproteína de baixa densidade) na camada íntima (muito importante sim, mas associada com a disfunção endotelial)
As células espumosas só conseguem digerir a parte proteica, mas o colesterol não. E quando morrem (apoptose), o colesterol é liberado para o meio extracelular mais uma vez. Com a apoptose, enzimas lisossomais são liberadas e espécies reativas de oxigênio (EROS) são produzidas. Estes são promotores da necrose tecidual, da MEC (formação da estrutura da placa)
Ligação do LDL aos proteoglicanos da matriz extracelular
Expressão de moléculas de adesão leucocitária no endotélio – processo inflamatório 
LDL oxidado é quimiotático para leucócitos estimula a secreção de citocinas endoteliais
Lesão endotelial leva a aderência de monócitos e linfócitos T até a camada íntima
Monócitos fagocitam partículas de LDL – macrófagos xantomatosos
Apoptose de macrófagos xantomatosos é a base de necrose na placa aterótica
Lesões crônicas promovem aumento da permeabilidade vascular, aderênciade leucócitos e monócitos e de plaquetas
Os macrófagos ativados produzem citocinas e fatores de crescimento. Em particular o TGF-, que promove a migração de células musculares lisas e camada média para a íntima faz parte da camada fibrosa da placa, juntamente com fibroblasto para a formação da placa
Células musculares lisas transformam-se em miócitos modificados formando o componente de fibrose da placa ateromatosa
Migração leucocitária leva a liberação de metalopreoteinases – capazes de degradar a matriz extracelular (favorecendo e aumentando a necrose e a placa ateromatosa) – pelos macrófagos ativados e consequente quadro trombótico
Adesão plaquetária no endotélio lesado estimula a trombogênese e secreção de fatores de crescimento (PDGF), importantes agregadores plaquetário, além de indutores de fibrose, fibroblasto a se multiplicarem, agregando plaquetas na região e facilitando a formação de trombo e formando a cápsula conjuntiva, respectivamente
Por fim, calcificação da placa ateromatosa pela presença de proteínas ligadoras do cálcio
 Pacientes com tal condição, tem positividade para clamídia. Acredita-se que tais condições atraiam a clamídia para a superfície
RESUMINDO...
LDL + disfunção endotelial permeabilidade vascular entrada LDL na cel. Subendotelial da íntima LDL + proteoglicanos da MEC LDL oxidação disfunção endotelial expressão de moléculas de adesão e secreção de citocinas migração leucocitária e de monócitos (que se transformam em macrófagos no tecido) formação de células espumosas apoptose das mesmas necrose + disfunção endotelial adesão plaquetária trombogênese calcificação
- Isso tudo: processo inflamatório. Até aqui, acontece na camada subendotelial (camada íntima)
 
 Locais de lesão endotelial, há penetração de lipídeos e adesão de plaquetas e monócitos, que liberam fatores de crescimento, estimulam a migração de células musculares da media e sua multiplicação na íntima. Monócitos penetram na íntima e transformam-se em macrófagos
Macrófagos e células musculares fagocitam lipídeos e transformam-se em células espumosas. Com aumento do número de células e da quantidade de lipídeos, inicia-se a formação da placa ateromatosa
Placa com capa fibrosa, células, depósitos de colesterol e capilares neoformados. Placa ulcerada com êmbolos ateromatosos
Aula 5 – 11/03
CONSEQUÊNCIAS
Crescimento da placa em direção à luz – obstrução vascular (muito dificilmente obstruir por completo)
Estenose aterosclerótica: inicialmente a remodelação arterial vai permitir que o diâmetro luminal fique preservado. Em estágios mais avançados, chamado também de estenose crítica, há uma oclusão significativa do vaso limitando o fluxo sanguíneo. É nesse caso em que pacientes começam a apresentar angina estável (dor a pequenos esforços, que melhora quando em repouso).
Tal hipotensão arterial crônica proveniente da aterosclerose, inclui concomitantemente isquemia intestinal, morte cardíaca súbita, DCI crônica encefalopatia isquêmica e claudicação intermitente (dor nas pernas)
Hemorragia da placa – neovascularização
Vasoespasmo 
Embolia – fragmento de trombo ou de placa de ateroma (ateroembolia)
Infarto do miocárdio (ataque cardíaco), acidente vascular cerebral (AVC), aneurismas da aorta e doença vascular periférica (gangrena das extremidades) são as principais consequências da aterosclerose 
Perfusão dos tecidos quando oclusão de pequenos vasos 
Trombose vascular aguda ou embolização distal por ruptura da placa aterosclerótica obstrução vascular parcial ou total infarto tecidual
Aneurismas/ ruptura secundária/ trombose pela destruição da parede vascular subjacente 
 Até placa fibrosa: assintomático
Aspectos micro MaCROSCOPIcos
Artéria coronária com o lúmen estreitado decorrente do crescimento de placa aterosclerótica. Um severo estreitamento pode levar a angina, isquemia e infarto
Este é um severo estreitamento da artéria coronária. Há uma grande área de calcificação no lado direito abaixo, o qual aparece roxo quando corado por HE. O “complexo” ateroma possui calcificação, trombose e hemorragia
A porção distal desta artéria coronária mostra um significante estreitamento que é típico de aterosclerose severa. Pode ocorrer no quadro de diabetes mellitus e hipercolesterolemia
Trombose recente no lúmen de artéria coronária. Nota-se placa ateromatosa com cristais de colesterol
Grave estreitamento de artéria coronária com redução luminal pela metade. Observe a área de calcificação na placa inicial à direita
Aterosclerose oclusiva coronariana. Cerca de 60 a 70% do lúmen está comprometido. Na figura à direita nota-se coronária com prévia trombose e organização do trombo e recanalização
Esta é a aparência de uma aterosclerose coronariana severa a qual está envolvendo virtualmente 100% da superfície da coronária. Existe uma calcificação extensa, especialmente no lado direito, onde o lúmen está estreitado
Artéria coronariana com placas aterosclerótica evidenciando hemorragia central e estreitamento vascular
A área cicatricial branco-amarelada na superfície endocárdica de infarto miocárdico
Trombose coronariana. O trombo oclui o lúmen produzindo isquemia e/ou infarto do miocárdio
Uma linha lipídica amarelo-claro na aorta é a primeira lesão da arteriosclerose.
Lista amarelada na parede aórtica é uma alteração inicial encontrada na aterosclerose. Aumento do colesterol total e redução do HDL contribuem para o processo
Três aortas demonstram aterosclerose leve, moderada e severa, de baixo para cima
Placa ateromatosa de aorta vista microscopicamente: a placa apresenta-se espessa alcançando a camada média. A placa contém material amorfo e eosinofílico com cristais de colesterol e recente hemorragia que pode levar a formação de trombo
Microscopicamente em grande aumento, a placa ateromatosa é formada de cristais de colesterol e macrófagos xantomatosos (repletos de lipídios)
Aterosclerose pode levar ao enfraquecimento da parede aórtica e formação do aneurisma. O aneurisma da aorta acontece na região abdominal abaixo das artérias renais. 
Nota-se dilatação de 6,0 a 7,0 cm e risco de ruptura.
Figura 9-12 B. Aorta com lesões graves e difusas, incluindo placa ulcerada (seta aberta) e trombo sobreposto (seta fechada) 
Figura 9-13 A. Arquitetura geral demonstrando cápsula fibrosa (F) e núcleo central necrótico (repleto de lipídio) (C); colágeno (azul). O lúmen (L) é moderadamente reduzido por lesão excêntrica que afeta parte do vaso e outra não (seta)
Figura 9-13 B. Vista em moderado aumento da placa mostrada em A, corada para fibras de elastina (preto); membranas elásticas internas e externas são atenuadas e a média da artéria está mais adelgaçada com a placa mais avançada
Figura 9-13 C. Maior aumento da junção da cápsula fibrosa e núcleo da placa, mostrando células inflamatórias dispersas, calcificação (setas) e neovascularização (seta pequena)