Aterosclerose: Fatores de Risco e Patogenia

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1 JULIELE BUENO T5 MED SBC 
 
 
Capítulo 11 Robbins 
 
ATEROSCLEROSE - é um processo multifatorial 
caracterizado pelo depósito de gordura e outros 
elementos na parede da artéria, reduzindo seu 
calibre e trazendo déficit sanguíneo aos tecidos 
irritados por ela. 
→ a probabilidade de desenvolver aterosclerose é 
determinada pela combinação de fatores de risco 
adquiridos( níveis de colesterol, tabagismo, 
hipertensão) e hereditários ( mutações dos genes 
receptores de LDL). Agindo em conjunto eles causam 
LESÃO DA CAMADA ÍNTIMA chamadas de 
ateromas ( também chamada de placas ateromatosas 
ou ateroscleróticas) 
 
 
 
TIPOS DE ARTERIOSCLEROSE 
 
 
→ depósito de material proteico frente a uma 
isquemia. 
Aterosclerose 
 
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→ são relacionadas a idade. 
 
 
ATEROSCLEROSE 
 
 
 
Fisiopatologia 
A lesão aterosclerótica nas artérias, que começam 
silenciosamente na infância, ocorrendo 
primeiramente a partir de dois processos: acúmulo de 
colesterol e proliferação das células musculares lisas 
na túnica íntima. O ateroma é formado a partir 
dessas células musculares lisas, além de leucócitos 
derivados do sangue e de uma quantidade variável de 
tecido conjuntivo, formando uma placa fibrosa que se 
projeta para dentro do lúmen modificando a túnica 
média e levando uma série de complicações 
circulatórias. 
O desenvolvimento da placa inicia com a ativação das 
células endoteliais incluindo a produção exagerada de 
moléculas de adesão para leucócitos. Normalmente, 
essas moléculas de adesão não são expressas, mas na 
 
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presença de fatores de risco, como 
hipercolesterolemia, hipertensão e tabagismo 
aumenta o recrutamento de células inflamatórias do 
sangue. O processo inflamatório mantido pela 
presença dos leucócitos ajuda a criar um estado pró-
trombótico dos vasos. 
Os estágios histológicos da aterosclerose incluem 
estrias gordurosas, capa fibrosa, placas fibrosas e 
lesões avançadas. No primeiro estágio ocorre o 
espessamento focal da íntima na artéria com acúmulo 
de matriz extracelular e de macrófagos que 
expressam receptores “scavengers”, que captam LDL 
e outras lipoproteínas, e se transformam em células 
espumosas, formando a estria gordurosa. 
No segundo estágio, os ateromas formam placas com 
núcleo lipídico bem definido coberto por capa 
fibrosa, formada principalmente por colágeno. 
Posteriormente forma-se a placa fibrosa, que evolui 
da estria gordurosa por meio do acúmulo de tecido 
conjuntivo com um número aumentado de células 
musculares lisas cheias de lipídios. As lesões 
ateroscleróticas mais avançadas geralmente contêm 
um núcleo necrótico rico em lipídios e, eventualmente, 
regiões calcificadas. 
A aterosclerose primariamente afeta artérias 
elásticas como a aorta, a carótida e as ilíacas, mas 
também pode comprometer as grandes e médias como 
a coronária e as poplíteas. 
 
→ as placas ateroscleróticas também podem 
aumentar a distância de difusão da luz para a média, 
levando a lesões isquêmicas e ao enfraquecimento das 
paredes dos vasos, alterações que podem resultar na 
formação de aneurisma. 
 
 
 
Principais fatores de risco modificáveis 
Hiperlipidemia ( mais especificamente 
hipercolesterolemia) é um dos principais fatores 
de risco da aterosclerose, na ausência de outros 
fatores de risco, essa doença é suficiente para 
iniciar o desenvolvimento de uma lesão. 
→ aumento dos níveis de gordura na corrente 
sanguínea 
→ hipertensão/ tabagismo/ diabetes melito 
Diabetes- aumento de glicose circulante ( glicação) 
vai acabar levando lesões no endotélio, maior 
processo inflamatório, depósito de gordura , 
aumentando a formação de placa aterosclerótica. 
 
 
Patogenia da aterosclerose 
A aterosclerose é vista como uma resposta crônica 
inflamatória e reparativa da parede arterial à lesão 
endotelial. A progressão da lesão ocorre pela 
interação entre lipoproteínas modificadas, 
macrófagos derivados de monócitos e linfócitos T, 
 
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com células endoteliais e células musculares lisas da 
parede arterial 
 
 
→ evolução das alterações das paredes arteriais na 
hipótese da resposta a injuria 
 1- normal 
 2- lesão endotelial com adesão de monócitos e 
plaquetas 
 3- migração de células musculares lisas e monócitos 
na íntima com ativação de macrófagos ( fagocitose) 
4- captação de lipídios modificados por macrófagos e 
células musculares lisas com posterior ativação e 
recrutamento de células T 
5- proliferação de células musculares lisas na camada 
íntima com produção de matriz extracelular, 
formando placa bem desenvolvida 
 
→ lesão e disfunção endoteliais causando aumento da 
permeabilidade vascular, adesão de leucócitos e 
trombose. 
→ acúmulo de lipoproteínas ( principalmente LDL e 
sua formas oxidadas) na parede do vaso. 
→ adesão de monócitos no endotélio, seguida por 
migração para a íntima e transformação em 
macrófagos e células espumosas. 
→ adesão plaquetária 
→ fatores liberados por plaquetas, macrófagos e 
células da parede vascular ativados, induzindo 
recrutamento de células musculares lisas, seja da 
média ou de precursores circulares. 
→ proliferação de células musculares lisas, produção 
de matriz extracelular e recrutamento de células T 
→ acúmulo de lipídios extracelulares e dentro das 
células ( macrófagos e células musculares lisas) 
 
LESÃO ENDOTELIAL 
→ a lesão do endotélio provoca o espessamento da 
camada intima, sendo a base da maior parte dos casos 
de aterosclerose, uma vez que células endoteliais 
intactas, porém disfuncionais mostram aumento da 
permeabilidade endotelial, aumento da adesão 
leucocitária e expressão genética alterada. Sendo as 
duas principais causas da disfunção endotelial o 
desequilíbrio hemodinâmico e a hipercolesterolemia. 
LIPÍDIOS 
As evidências que implicam a hipercolesterolemia na 
aterogênese incluem: 
 
→ Hiperlipidemia crônica, particularmente 
hipercolesterolemia, pode comprometer 
diretamente a função das células endoteliais por 
aumento da produção de espécies reativas de 
oxigênio local; além de causar lesões na 
 
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membrana e na mitocôndria, os radicais livres do 
oxigênio aceleram o declínio do óxido nítrico, 
reduzindo sua atividade vasodilatadora. 
 
→Com hiperlipidemia crônica, as lipoproteínas se 
acumulam dentro da íntima, onde elas podem se 
agregar ou ser oxidadas por radicais livres 
produzidos por células inflamatórias. Esta LDL 
modificada é acumulada por macrófagos através 
de vários receptores scavengers ou depuradores 
(diferentes do receptor LDL). Como as 
lipoproteínas modificadas não podem ser 
completamente degradadas, a ingestão crônica 
leva à formação de macrófagos cheios de lipídios, 
chamados de células espumosas; as células 
musculares lisas podem se transformar de forma 
similar em células espumosas pela ingestão de 
lipídios modificados através das proteínas 
relacionadas a receptores LDL. As lipoproteínas 
modificadas não só são tóxicas para as células 
endoteliais, células musculares lisas e 
macrófagos, como também sua ligação e captação 
estimulam ainda a liberação de fatores de 
crescimento, citocinas e quimiocinas, criando 
círculos viciososde recrutamento e ativação de 
monócitos. 
 
RESUMO 
 
 → conceito de aterosclerose como resposta 
inflamatória crônica — e finalmente uma 
tentativa de reparo vascular — produzida por 
várias agressões, incluindo lesão de células 
endoteliais, acúmulo e oxidação de lipídios e 
inflamação. Os ateromas são lesões dinâmicas que 
consistem em células endoteliais disfuncionais, 
células musculares lisas proliferadas, além de 
linfócitos e macrófagos misturados. Todos os 
quatro tipos de células são capazes de liberar 
mediadores que podem influenciar a aterogênese. 
Dessa forma, em estágios iniciais, as placas na 
íntima são constituídas por pequenos agregados 
de células musculares lisas, macrófagos e células 
espumosas; a morte dessas células libera lipídios 
e restos necróticos. Com a progressão, o ateroma 
é modificado pela matriz extracelular 
sintetizada pelas células musculares lisas; o 
tecido conjuntivo é particularmente proeminente 
na íntima, formando uma capa fibrosa, embora as 
lesões possam, caracteristicamente, possuir um 
núcleo de células espumosas e resíduos 
gordurosos que podem se calcificar. A placa na 
íntima pode invadir progressivamente a luz 
vascular, ou pode comprimir a camada média 
subjacente, levando à sua degeneração; por sua 
vez, isso pode expor fatores trombogênicos, 
como o fator tecidual, resultando na formação de 
trombos e oclusão vascular aguda. 
 
 
 A sequência de interações celulares na 
aterosclerose. 
A hiperlipidemia, hiperglicemia, hipertensão e outras 
influências causam uma DISFUNÇÃO ENDOTELIAL. 
Isto resulta na adesão plaquetária e recrutamento de 
monócitos circulatórios e células T, com liberação de 
citocinas e fatores de crescimento pelas células 
inflamatórias, acarretando a migração e proliferação 
das células musculares lisas e ativação de 
macrófagos. As células espumosas nas placas 
ateromatosas derivam de células musculares lisas e 
macrófagos que acumularam lipídios modificados ( 
por exemplo, lipoproteína de baixa densidade 
agregadas e oxidadas ( LDL)) . O acúmulo de 
colesterol nas placas reflete o desequilíbrio entre o 
influxo e efluxo, a lipoproteína HDL também ajuda a 
retirar colesterol nesse acúmulo. Em resposta as 
citocinas e quimiocinas, as células musculares lisas 
migram para a camada intima, proliferam produzem 
MEC incluindo colágeno e proteoglicanas, IL-1, etc. 
 
→ tem- se uma lesão endotelial → excesso de LDL 
circulante, o LDL acaba oxidando e acumulando na 
camada íntima → a acumulo de células inflamatória → 
macrófago se transforma em macrófago espumoso → 
fibroblastos se estabilizam na placa → camada intima 
começa a se espessar ( deposito de gordura) → com 
um passar do tempo placa mais estruturada com 
camadas fibróticas → placa aterosclerótica pode se 
destacar e cair na corrente sanguínea e ter 
complicações. 
MORFOLOGIA 
 
 
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Seta vermelha – estrias gordurosa mais amareladas. 
 
 
 
 
→ espessamento da íntima 
→ células muculares lisas, macrófagos e células T 
→ lipídios intra e extracelulares 
→ camada fibrosa superficial 
→ centro necrótico 
 
 
Macrófagos espumosos cheio de lipídios ao seu redor 
 
 
Cristais de colesterol, espessamento da camada 
intima. 
 
 
C- centro necrótico, L- luz do vaso, já bem estreito. 
 
 
 
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Seta vermelha- calcificação dentro da placa em 
virtude da deposição de cálcio pelo processo 
inflamatório e necrose. 
 
 
 
 
PLACA ESTAVEL – capa fibrosa espessa. 
→ predomínio de colágeno, organizado em capa 
fibrosa espessa, escassas células inflamatórias e 
núcleo lipídico e necrótico em menor proporção 
 
PLACA INSTAVEL – atividade proteolítica intensa, 
atividade inflamatória intensa, capa fibrosa bem fina 
que pode se romper a qualquer momento ( formação 
de um trombo). 
 
 
 
As placas ateroroscleróticas são suscetíveis as 
seguintes alterações patológicas clinicamente 
importantes. 
 
→ ruptura, ulceração ou erosão da superfície das 
placas ateromatosas, expõem substancias altamente 
trombogênicas, acarretando trombose, podendo 
ocluir parcial ou totalmente a luz do vaso. 
 
→ hemorragia dentro da placa a ruptura da placa 
fibrosa ou dos vasos com paredes finas pode causar 
hemorragia intraplaca, um hematoma contido pode 
expandir a placa ou induzir a hemorragia 
 
→ ateroembolismo a ruptura da placa pode soltar 
resíduos ateroscleróticos na corrente sanguínea, 
produzindo microêmbolos. 
 
→ formação de aneurisma a pressão induzida pela 
aterosclerose ou a atrofia isquêmica da camada 
média subjacente, com perda de tecido elástico, 
causa fraqueza e potencial ruptura. 
 
 
 
 
 
Estenose aterosclerótica: 
Nas pequenas artérias, as placas ateroscleróticas 
podem ocluir gradualmente a luz, comprometendo o 
fluxo sanguíneo e causando lesão isquêmica. 
(perfusão diminuída nas extremidades) são 
consequências da estenose com restrição de fluxo. 
Os efeitos da oclusão vascular finalmente dependem 
do suprimento arterial e da demanda metabólica do 
tecido afetado. 
 
Alteração aguda da placa 
Ruptura/fissura, expondo constituintes da placa 
altamente trombogênicos. 
 
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• Erosão/ulceração, expondo ao sangue a 
membrana basal subendotelial trombogênica. 
• Hemorragia no ateroma, expandindo seu 
volume. 
 
As placas se rompem quando elas não podem suportar 
o estresse mecânico gerado pelas forças de 
cisalhamento vascular. Os eventos que desencadeiam 
as mudanças abruptas nas placas e na trombose 
subsequente são complexos e incluem fatores 
intrínsecos (p. ex., estrutura e composição de placas) 
e elementos extrínsecos (p. ex., pressão arterial, 
reatividade plaquetária, espasmos vasculares). 
Desse modo, as placas que contêm grandes áreas de 
células espumosas, de lipídios extracelulares, e 
aquelas nas quais as cápsulas fibrosas são finas ou 
contêm poucas células musculares lisas, ou têm 
agrupamentos de células inflamatórias, têm mais 
probabilidade de ruptura, sendo denominadas “placas 
vulneráveis” 
 
Trombose: 
Como mencionado, a trombose parcial ou total 
sobreposta à ruptura de uma placa é um fator central 
nas síndromes coronarianas agudas. Nas formas mais 
sérias, a trombose pode desencadear a oclusão total 
dos vasos afetados. O trombo mural numa artéria 
coronária também pode embolizar. Por último, a 
trombina e outros fatores associados à trombose são 
ativadores potentes das células musculares lisas e, 
portanto, podem contribuir para o crescimento de 
lesões ateroscleróticas. 
 
Vasoconstrição 
A vasoconstrição compromete o tamanho da luz, e por 
aumentar as forças mecânicas locais, pode 
potencializar a ruptura da placa. A vasoconstrição em 
sítios de ateroma pode ser estimulada por: (1) 
agonistas adrenérgicos circulantes; (2) conteúdo 
plaquetário localmente liberado; (3) disfunção da 
célula endotelial com comprometimento da secreção 
de fatores relaxantes derivados do endotélio (óxido 
nítrico) relativos aos fatores de contração 
(endotelina), e (4) mediadores liberados das células 
inflamatórias. 
 
 
 
 
 
Listas a diversidade de processos patológicos 
envolvidos no mecanismo de placa de ateroma. 
 
- alteração gordurosa 
 
- inflamação crônica INESPECIFICA( não tem a 
formação clássica de um granuloma) a organização 
não é granulomatosa ( centro necrótico, macrófagos 
epitelioides, linfócitos t ativos), tem as células do 
granuloma, mas não é 
- necrose 
- calcificação 
-lesão endotelial( não é processo patológico) e sim o 
que causa isso aí vai ter inflamação, ativação 
plaquetária, processos tromboembólicos, 
hipercoagulabilidade 
 
 
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- alteração de fluxo sanguíneo 
-trombose, altera fluxo sanguíneo, tem lesão 
endotelial e tem ativação de mecanismos pro-
coagulantes. ( alteração circulatória) 
-lesão celular irreversível ( NECROSE) 
- distúrbios hemodinâmicos como a hiperemia ativa. 
-formação de hematomas. Hemorragia 
(extravasamento de hemácia e formação de 
hematomas) 
- conforme a placa vai ocupando o lúmen do vaso, 
dificuldade do sangue de fluir vai causar uma hipóxia, 
que pode desencadear uma estase sanguínea. 
- aterosclerose enrijecimento da parede vascular em 
virtude da placa de ateroma. 
- bifurcação das artérias coronárias são críticos para 
ter trombo, são áreas de impacto com o endotélio 
vascular( impacto mecânico), com um sangue lipídico ( 
LDL circulante) vê a lesão e começa a se depositar na 
túnica intima. Por isso tem relação de doenças 
ateroscleróticas com o infarto 
- arteríola cerebrais, área de bifurcação polígono de 
willes, vulnerável ao tipo de lesão 
- aorta abdominal, a hora que entra na cavidade 
abdominal são áreas suscetíveis, pode ter isso nas 
arteríolas renais, mesentéricas. De acordo com 
anomia tem pontos de vulnerabilidade ( RINS, 
INTESTINO) 
- pontos vulneráveis de formação de placa de 
ateroma, coração, cérebro, e órgãos peritoneais 
principalmente rins e intestino. 
- aneurisma, tudo acontecendo na camada intima, 
pode fragilizar a túnica média e pode ter a formação 
de aneurisma. 
- calcificação, na ateromatose, tem uma lesão no 
endotélio ( expõe fosfolpideo de membrana) e ai tem 
exposição lipídica com lipoproteína, ai tem o cálcio 
circulante ( saponificação) o cálcio vai ligar na 
gordura, portanto na presença de uma lesão lipídica o 
cálcio circulante vai se ligando na lesão e calcificando 
e só contribui para enrijecer mais o que por natureza 
já é rígida ( metaplasia da musculatura lisa, que 
começa a subir para a intima e se transformar em 
fibroblasto) 
- metaplasia de musculo liso, substituição de um tipo 
celular maduro por outro maturo ( da mesma linhagem 
germinativa), o musculo liso é atraído para túnica 
intima pelo TGF beta liberados pelos macrófagos ele 
vai se diferenciar no miofibroblasto, ai o fibroblasto 
vão depositar colágeno como uma forma de restringir 
a lesão, formando a capsula capsula de colágeno. 
Capsula fibrosa restringe o processo inflamatório e o 
conteúdo lipídico na túnica intima da artéria, sempre 
que tem deposito de colágeno tem uma fase de 
remodelamento daquilo ( mecanismo de cura e 
reparo), ai conforme vai remodelando vai ter as 
colagenases ( próprio miofibroblastos começam a 
digerir o colágeno) 
- colágeno é ruim pq ele enrijece o vaso e obstrui ( 
infarto agudo do miocardo) 
-ação das metaloproteinases destruindo a capsula 
fibrosa e remodelando, vai acontecer a embolia 
sistêmica, formação do trombo arterial. Acidente 
vascular encefálico 
 CASO CLÍNICO 
 
 
 
 
 
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Etiopatogenia do infarto. 
A hipertensão arterial do paciente induz a uma 
modificação no fluxo sanguíneo de um fluxo laminar 
para um fluxo turbulento, sua diabetes induz à glicação 
de proteínas e formação dos AGEs. O sobrepeso 
aponta para uma dislipidemia, trigliceridemia e 
hiperlipidemia, já o tabagismo induzem uma alta 
produção de EROs no endotélio vascular. Em conjunto, 
essas alterações induzem a uma ativação das células 
do sistema imunológico do organismo e a um processo 
inflamatório crônico inespecífica da túnica 
íntima 
arterial. Os monócitos migram da corrente sanguínea 
para a lâmina basal e subendotélio, se diferenciando 
em macrófagos que realizam a fagocitose a gordura 
acumulada nessa região e se transformando nas 
células espumosas. Além disso, os macrófagos 
ativados produzem citocinas e fatores de crescimento 
que induzem a proliferação das células musculares 
lisas da túnica média, que migram para a túnica íntima 
se diferenciando em miofibroblastos 
Todo esse processo leva à formação de uma placa de 
ateroma, que causa uma diminuição do lúmen das 
artérias, muito possivelmente nesse caso uma das Aa. 
coronarianas. Com o lúmen ocluído, ocorre interrupção 
do fluxo de sangue e O2 para os cardiomiócitos, 
acarretando sua necrose caracterizando um infarto. 
 
→ aterosclerose é a causa do infarto, a placa 
aterosclerótica que se formou advém da lesão 
endotelial provocada pela hipertensão, e essa placa 
vai causar uma obstrução de fluxo sanguíneo, que vai 
causar um processo isquêmico, tendo hipoxia que vai 
ocasionar o processo de necrose ( infarto). 
 
→ fatores de risco : sedentarismo, diabetes, 
tabagismo, idade, sobrepeso... tudo isso contribui 
para o infarto.