marcadores cardíacos

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Marcadores de dano cardíaco
Bioquímica Clínica 
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Marcadores de dano cardíaco
 Coração
 Principais marcadores de dano cardíaco
 Doenças cardíacas
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1. Coração
Em média, pesa 325 g em homens e 275 g em mulheres. Localiza-se em um espaço chamado pericárdio.
Composto por 3 camadas: epicárdio (camada mais externa), camada do meio e o endocárdio (camada mais interna).
Possui fibras, proteínas contráteis (actina, miosina, troponina,...).
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Transporta sangue do abdômem e dos membros inferiores para o coração.
Transporta sangue da cabeça, braços e tórax para o coração.
Transporta  sangue oxigenado para todas partes do corpo através da circulação sistêmica. 
Transportam sangue dos pulmões para o coração.
Artérias coronárias
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2. Principais marcadores de dano cardíaco
 Creatinoquinase (CK)
 Mioglobina
 Troponinas
 AST e LDH
 Peptídeo natriurético cerebral
* Marcadores de risco cardíaco: marcadores de doença aterosclerótica e marcadores de isquemia.
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Creatinoquinase (CK)
- ATP-creatina-N-fosfotransferase.
- Catalisa a fosforilação reversível da creatina, formando creatina fosfato.
- Amplamente distribuída no músculo esquelético, cérebro e células cardíacas. Quantidades menores são encontradas no rim, placenta, tireoide, bexiga, estômago, baço,...
- Compõe-se de duas cadeias diferentes, chamadas M (muscle) e B (brain), que podem se combinar de três formas, criando as chamadas isoenzimas da CK: CK-MM, CK-MB e CK-BB.
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Isoformas da CK
 CK-BB ou CK-1: presente no cérebro (representa praticamente 100 % da CK total). Também está presente no cólon, íleo, estômago, bexiga e próstata.
 CK-MB ou CK-2: presente no musculo cardíaco (representa 20% da atividade da CK total) e no músculo esquelético (representa 1 – 3% da atividade da CK total).
 CK-MM ou CK-3: presente no músculo esquelético (representa 97-99% da atividade da atividade da CK total) e no músculo cardíaco (representa 80% da atividade da CK total).
Localização: citosol
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CK-total
Soro normal: 95-100% de CK-MM; < de 5% de CK-MB.
Variações fisiológicas: sexo, idade, massa muscular, raça,...
Elevações transitórias (geralmente inferior a 5x o VR): injeções IM, exercício físico moderado a severo,... 
Elevação: dano no músculo esquelético, cardíaco ou cerebral.
Redução: sedentarismo, períodos de repouso prolongado, perda de massa muscular.
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Determinação da CK total
Dosagem: espectrofotometria por metodologia cinética e UV. 
Amostras: soro ou plasma heparinizados. Outros anticoagulantes inibem CK. Estabilidade é de 48 horas a 4⁰C. Um leve grau de hemólise é tolerável, uma vez que os eritrócitos não possuem CK.
VR:
Mulheres	34 – 145 U/L
Homens 	46 – 171 U/L
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CK-MB
 Enfermidades cardíacas: angina, cirurgia cardíaca, taquicardia, cateterismo, insuficiência cardíaca congestiva, angioplastia, miocardite, infarto do miocárdio,...
 
IAM:
 A atividade da enzima começa a elevar 4-8 horas a partir da dor precordial. Pico em 12-24 horas (aumenta 6-9 vezes). Retorna ao normal em 48-72 horas.
* O aumento na atividade da CK-MB pode ser a partir de outra fonte (músculo esquelético). Para diferenciar a fonte, observar a seguinte relação:
CK-MB plasmática > 5% da CK total: sugestivo de IAM.
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Se a atividade da CK-MB for menor ou igual a 5%, considera-se o músculo esquelético como o provável responsável pela elevação enzimática.
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 Pode-se dosar também a concentração de CK-MB (CK-MB massa) plasmática.
 CK-MB massa: Eletroquimioluminescência (amostra: soro)
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A macro CK tipo 1 é um complexo de CK-BB ou CB-MM ligada a IgG ou IgA. Não significa patologia. Pode estar elevada em mulheres idosas. 
A macro CK tipo 2 é um complexo polimérico de CK mitocondrial. Pode estar elevada em pacientes com cirrose hepática e doença metastática.
Estas duas formas não são inibidas pelo anticorpo anti fração M podendo simular um aparente aumento na atividade da CK-MB. 
Podemos distinguir entre a atividade da CK-MB e macro CK porque a primeira se eleva e se reduz em um intervalo de 30 horas, enquanto a segunda permanece constante. Além disto, a macro CK pode ser reconhecida por apresentar atividade maior que 20-25 % de CK total.
Determinação de macro CK: Kit por Elisa.
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Determinação da CK-MB
Dosagem da atividade: espectrofotometria por metodologia cinética e UV. Utilização de um anticorpo inibidor da fração M.
Dosagem da CK-MB massa (quimioluminescência).
Amostras: soro ou plasma heparinizados. Outros anticoagulantes inibem CK. Estabilidade é de 48 horas a 4⁰C. Um leve grau de hemólise é tolerável, uma vez que os eritrócitos não possuem CK.
VR: Atividade da CK-MB:
CK-MB massa: VR: até 5 ng/mL.
0 - 25 U/L ou até 5% da atividade da CK total para homens e mulheres. 
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CK-MM
 Possui maior tempo de meia vida em comparação a CK-MB e CK-BB.
 Pode ocorrer elevação nas enfermidades do músculo esquelético: distrofia muscular (aumenta 50-100 x), miosite e polimiosite, hipertermia maligna, polimiopatia necrosante, exercícios físicos,... 
 Aumenta nas enfermidades da tireóide: Hipotireoidismo (elevação de 5 a 50 vezes o VR).
 Também aumenta no dano cardíaco (não serve como diagnóstico).
 Dosagem no soro por ELISA.
 Outros marcadores de danos ao músculo esquelético: aldolase, mioglobina, AST,...
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CK-BB
 Elevado peso molecular (80.000 daltons). Grande quantidade de CK-BB no cérebro, mas pouco no soro.
 Elevação pode ocorrer nas enfermidades do SNC: Lesões no crânio com dano cerebral, neurocirurgias, isquemia cerebral,...
 Também pode ocorrer aumento no carcinoma prostático, neoplasias da bexiga e trato gastrintestinal,...
 Dosagem: ELISA. Amostra: soro.
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CK-BB também pode ser dosada no líquor:
Valores elevados na hidrocefalia, infarto cerebral, tumores cerebrais, hemorragia subaracnóide.
Em pacientes que sofreram traumatismo craniano, os níveis de CK-BB no líquor correlacionam-se diretamente com o grau de severidade da concussão.
A concentração de CK-BB aumenta cerca de 6 horas após o insulto. 
Limite máximo normal para CK-BB no líquor: 5 U/L. 5-20 U/L – lesão suave a moderada; 21-50 U/L – lesão severa e associado a morte.
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Mioglobina
 Heme-proteína presente no músculo esquelético e cardíaco (sem variação). Baixo PM.
 Se resultado for negativo: exclui infarto. A dosagem de mioglobina tem valor preditivo negativo em aprox. 100% dos casos dosados entre 3-6 horas após suspeita de infarto. Se der positivo: precisa ser confirmado.
 Elevação ocorre em torno de 1 - 2 horas após dor precordial. Pico em 5-12 horas, retornando ao normal em 24-36 horas após infarto.
 Níveis plasmáticos dependem da massa muscular. Aumenta com a idade (prejuízo na filtração glomerular).
 Elevação: IAM, dano muscular esquelético, após cirurgia, exercício intenso, atrofia muscular progressiva, insuficiência renal, injeção intramuscular,...
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Determinação da Mioglobina
Amostra: sangue total (EDTA ou heparina), plasma ou soro. Estabilidade de 2 dias (2 – 8⁰C) ou 3 meses ( - 20⁰C). 
Ensaio qualitativo (imunocromatografia).
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Troponinas
 Proteínas contidas nas células da fibra muscular esquelética e cardíaca (maior parte está ligada nas fibras musculares, uma pequena fração está livre no citoplasma).
 3 sub-unidades: C (componente ligante de cálcio), I (componente inibidor), T (componente ligante de tropomiosina). 
 Troponina C: pouco específica (músculo cardíaco e esquelético): Sem uso no diagnóstico de alteração cardíaca.
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 Subunidades I e T: bastante específicas. 
Troponina I cardioespecífica ainda não foi documentada em outro tecido. 
Toponina T cardioespecífica já foi detectada no músculo esquelético fetal e no músculo esquelético doente (pode haver aumento na distrofia muscular, mas é pequeno). 
- O aumento das subunidade I e T, após IAM, pode atingir níveis
aproximadamente 30-40 vezes maiores em relação ao VR.
Troponina I e Troponina T são mais usadas no diagnóstico do IAM. 
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- São liberadas juntamente com a CK-MB (4-8 horas), mas permanecem elevadas por até 14 dias após IAM. Pico plasmático = 12-18 hs.
- Atualmente, é o exame laboratorial mais importante no diagnóstico de dano cardíaco (IAM, pericardite, miocardite...). A elevação das troponinas devido ao infarto é bem maior.
- Níveis sanguíneos geralmente são muito baixos em pessoas sem doença cardíaca (elevada sensibilidade).
 Sensibilidade no IAM de 50-75% (4-6 horas após o início da dor no peito); Sensibilidade no IAM de  90% (4-7 dias após dor no peito). 
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Determinação da troponina
Ensaio qualitativo (imunocromatografia). Amostra: sangue total (EDTA ou heparina), plasma ou soro. Estabilidade de 2 dias (2 – 8⁰C) ou 3 meses ( - 20⁰C). 
Ensaio imunológico (quantitativo - quimioluminescência).
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 * Troponina I (soro; sem jejum): VR: até 1 ng/mL
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Teste qualitativo triplo: mioglobina, CK-MB e troponina I
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- Infarto do miocárdio: inespecífica
 ~ 6 - 8 horas após infarto: AST (pico: 18 – 24 horas)
5 – 10 vezes o VR
AST
Ambas, sem uso no diagnóstico do IAM
LDH
- LDH total aumenta de 8-12 horas após a dor precordial (Pico em 24-48 hs). Permanece elevada por 7 ou mais dias
- Isozimas elevadas são LDH-1 e LDH-2: aumentam também na anemia e doença renal.
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Peptídeo natriurético cerebral (BNP)
 Função: aumentar a excreção renal do sódio, dilatar artérias e veias,....
 O BNP é liberado a partir dos ventrículos, especialmente do ventrículo esquerdo, durante sobrecarga de pressão ou volume. Não se altera com o esforço ou exercício.
 ProBNP é clivado no miócito, liberando o fragmento NT-proBNP e BNP.
 Útil para identificar pacientes com insuficiência cardíaca congestiva de moderada a grave.
 Possui boa correlação com a gravidade da insuficiência cardíaca. 
 Também pode estar elevado no IAM, arritmias,...
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 Amostras: sangue total com EDTA ou plasma. VR: inferior a 100 pg/mL.
 Potente valor preditivo negativo.
 O fragmento NT-proBNP também pode ser dosado (diagnóstico e gravidade da ICC). 
 Peptídeo natriurético atrial (ANP): também é produzido pelas células do miocárdio: pouco uso laboratorial (baixo tempo de meia-vida e está alterado no esforço físico).
*Colégio Americano de Cardiologistas
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Marcadores de necrose do miocárdio
TGO baixa intermediária
CK média intermediária
 
CK-MB alta precoce/intermediária
LDH baixa tardia
LDH-1 alta tardia
Mioglobina média precoce
Troponina I absoluta intermediária
Troponina T alta tardia
Especificidade tecidual Janela diagnóstica no infarto
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Cinética dos principais marcadores cardíacos após IAM
30
20
10
Aumento acima do limite de referência
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Características da dinâmica de elevação, pico e retorno aos níveis basais dos marcadores cardíacos.
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Sensibilidade clínica estimada dos marcadores de isquemia miocárdica, levando-se em conta o tempo após o início da dor precordial.
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Marcadores de risco cardíaco
Marcadores de doença aterosclerótica
Marcadores de isquemia
Infarto: necrose tecidual por falta de suprimento sanguíneo. Por exemplo: infarto do miocárdio.
Principais causas: aterosclerose e isquemia.
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Disfunção endotelial causada por fatores de risco;
Entrada da LDL e depósito no endotélio vascular (aumento da permeabilidade);
Oxidação das LDL retidas;
A partir do dano vascular, ocorre a expressão de moléculas de adesão e a entrada de monócitos no espaço intimal;
Englobamento de LDL oxidadas (EROs): formação de células espumosas;
Lesão endotelial também aumenta a migração de leucócitos (células inflamatórias) e plaquetas (agregação plaquetária). 
Formação da placa de ateroma.
Formação da placa de ateroma
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Marcadores de doença aterosclerótica
Marcadores de formação das células espumosas: LDL oxidada, isoprostanos, apoB, apoA1 e proteína quimiotática de monócitos (quimiocina responsável pelo recrutamento de monócitos para o interior do vaso).
Marcadores de lesão endotelial: homocisteína (lesiona o revestimento endotelial das artérias e promove a formação de trombos).
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Marcadores de doença aterosclerótica
Marcadores que indicam resposta inflamatória ativa: PCR (proteína de fase aguda), mieloperoxidase (liberada pelos neutrófilos) e fibrinogênio.
Marcadores de coagulação: fibrinogênio (atua na cascata de coagulação) e tromboxano urinário (concentrações elevadas em pacientes com doença coronária).
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 Marcadores de isquemia
A isquemia aguda do miocárdio resulta de uma inadequada perfusão sanguínea, levando à deficiência de oxigênio e nutrientes, comprometendo suas funções vitais. Uma prolongada isquemia pode levar à morte das células (necrose), o que é conhecido como infarto do miocárdio. A causa mais comum de isquemia miocárdica é a doença aterosclerótica.
Colina: liberada após ação da fosfolipase D, durante a isquemia. Marcador que tem sido usado como teste de prognóstico em pacientes com desconforto no peito.
IMA: Albumina modificada pela isquemia.
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3. Doenças cardíacas
Síndromes coronarianas agudas: anginas (estável e instável) e infarto agudo do miocárdio (IAM). Dosagem das troponinas cardíacas é o ensaio mais importante. Principal causa: aterosclerose. Oclusão por 15-20 min. pode causar danos irreversíveis.
Insuficiência cardíaca congestiva: bombeamento ineficaz do coração. Dosagem do BNP ou NT-proBNP são ensaios importantes.
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Infarto agudo do miocárdio
 Necrose irreversível do miocárdio.
 Inicialmente ocorre isquemia que, se for grave e prolongada, leva ao infarto do miocárdio.
 Resulta em geral de trombose (placa de ateroma).
Fatores de risco: Idade avançada, dislipidemia, HAS, tabagismo, diabetes,...
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Sintomas do IAM
 Dor pré-cordial, sudorese, náuseas, vômitos, palidez, fraqueza, dor nos braços, pescoço, PA alterada,...
Cerca de 50% das mortes por IAM ocorrem na primeira hora do evento.
Os infartos silenciosos ocorrem em aproximadamente 20% dos casos. 
Tríade clássica para confirmação de IAM
 Dor no peito.
 Alterações eletrocardiográficas: com ou sem elevações do segmento ST.
 Elevações de marcadores bioquímicos cardio-específicos.
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Condição na qual o coração perde a capacidade de bombear sangue para o corpo.
Como há bombeamento ineficaz do coração, uma quantidade reduzida de sangue é entregue aos órgãos, fazendo com que os mesmos não recebem nutrientes e oxigênio.
O sangue pode retornar a outras áreas do corpo, acumulando-se, por exemplo, nos pulmões, fígado, trato gastrointestinal, braços e pernas (congestão). 
Principais causas: doença arterial coronariana (DAC), inflamações do músculo cardíaco, doença de chagas,...
Insuficiência cardíaca congestiva
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Classificação da ICC, segundo os sintomas
I – Doença cardíaca, mas sem sintomas e sem limitações na atividade física (subir escadas, caminhar,....).
II – Sintomas medianos (dificuldades moderadas na respiração) e ligeira limitação durante as atividades habituais.
III – Limitações evidentes mesmo em pequenas atividades (p. ex. caminhadas de curta distância – 20 a 100 metros). Há conforto somente em repouso.
IV – Limitações graves; sintomas sentidos mesmo em repouso.
* New York Heart Association
O coração é uma massa muscular cavitária,
dividida em quatro câmaras (dois átrios e dois ventrículos).
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- A aorta, a maior artéria do organismo, conduz todo o sangue bombeado pelo coração para as demais artérias, incluindo as artérias coronárias. As artérias coronárias têm origem na porção inicial da aorta (grande artéria) e são chamadas artéria coronária direita e artéria coronária esquerda. As artérias coronárias (direita e esquerda) são os vasos responsáveis pela chegada de oxigênio e outros nutrientes ao músculo cardíaco (miocárdio). 
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A relação CK-MB/CK total pode ser aplicada especialmente quando houver aumento isolado da atividade da CK-MB (com troponinas normais, por exemplo).
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O processo da dosagem da atividade da CK-MB envolve a medida da atividade de CK na presença de um anticorpo contra a fração M. Este anticorpo inibe completamente a atividade do CK-MM e a fração M do CK-MB, sem, entretanto, afetar a atividade da subunidade B do CK-MB e do CK-BB. Partindo-se da premissa que o dímero BB praticamente inexiste no sangue periférico, a atividade enzimática residual encontrada será correspondente a apenas à fração B do CK-MB (corresponde a metade da atividade da enzima). Entretanto, se um aumento significante da CK-BB ocorrer, a atividade de CK-MB será superestimada.
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- Se a relação CK MB, em comparação a CK total, for superior a 20%, suspeitar de macro CK.
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Existe kit por ELISA para determinar a macro CK.
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Dores musculares e câimbras são as alterações musculares mais comuns no hipotireoidismo. Em alguns casos há lesão espontânea do músculo (chamada de rabdomiólise) com intensa dor muscular e fraqueza, principalmente nos músculos do quadril, coxas e ombros.
A deficiência dos hormônios tireoideanos (hipotireoidismo) tem sido relacionada a diversas disfunções neuromusculares por meio de seus efeitos no sistema nervoso central, nervos periféricos, junção neuromuscular ou na musculatura estriada. Alguns estudos relatam que o problema parece residir na diminuição da atividade enzimática relacionada ao metabolismo aeróbico e anaeróbico da glicose. Também ocorre redução na atividade mitocondrial com disfunção em todo o metabolismo energético muscular.
Aldolase: presente principalmente no musculo esquelético e fígado.
Aldolase: elevação na distrofia muscular de Duchenne, dermatomiosite, polimiosite, hepatite viral aguda,...
- A aldolase é uma enzima que ajuda a converter a glicose em energia. Encontra-se por todo o organismo e aumenta no sangue quando o paciente tem lesão especialmente muscular ou hepática.
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- uma forma atípica de BB pode ser liberada pelo trato gastrointestinal, bexiga, rins, próstata e útero, em casos de comprometimento maciço desses órgãos, como em casos de neoplasia, por exemplo.
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 A dosagem de mioglobina tem valor preditivo negativo em 100% dos casos dosados entre 3-6 horas.
- A mioglobina sofre eliminação pelos rins, então pode elevar nas disfunções renais.
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Tropo I é mais específica, mas tropo T tem maior janela de detecção.
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- Troponinas estão elevadas em mais de 90% dos pacientes com IAM (4-7 dias após dor no peito).
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Pode ter o teste qualitativo para os 3 (tropo, mio e CK-MB). Instruções para uso do teste qualitativo de CK-MB, troponina e mioglobina:
Para amostra de Soro ou Plasma: Segure o conta-gotas verticalmente e transfira 2 gotas de soro ou plasma (aproximadamente 50 µl) para a janela (S) do dispositivo para teste e então comece a cronometrar. 
Para amostras de Sangue Total: Segure o conta-gotas verticalmente e transfira 3 gotas de sangue total por coleta venosa (aproximadamente 75 µl) para a janela (S) do dispositivo para teste, então adicione 1 gota de solução-tampão (aproximadamente 40 µl) e comece a cronometrar. 
Os resultados devem ser lidos em 10 minutos. Não interprete os resultados após 20 minutos.
O método utiliza anticorpos monoclonais de camundongo anti mioglobina (troponina, CKMB), que reagem com os marcadores presentes em amostra de soro, plasma ou sangue total.
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Dosagem das isoformas da LDH pode ser realizada por kit de eletroforese.
Normalmente, a concentração de LDH-2 é maior que a de LDH-1. Entretanto, após um IAM, a concentração de LDH-1 é geralmente maior que a de LDH-2. Relação LDH-1/LDH-2 é maior que 1 no IAM.
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Os peptídeos natriuréticos são peptídeos estruturalmente similares produzidos pelas células de todo o corpo. Dois deles, um conhecido como peptídeo natriurético atrial (ANP) e outro como peptídeo natriurético cerebral (BNP) são produzidos pelas células do miocárdio. O BNP é liberado a partir dos ventrículos, especialmente do ventrículo esquerdo, durante sobrecarga de pressão ou volume. Ele provoca a dilatação das artérias e veias e também diminui os níveis de vasoconstritores e a retenção de sódio. Embora o ANP tenha sido o primeiro peptídeo natriurético, o BNP que é amplamente utilizado clinicamente. Isto é devido em parte à sua meia-vida maior (20 minutos para o BNP contra 3 minutos para ANP). Além disso, o BNP não se altera com o esforço ou exercício.
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Quanto maior for o valor preditivo negativo, maior será a probabilidade de, perante um resultado negativo, não haver doença.
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- Infarto significa morte (necrose) de um tecido por falta de suprimento sanguíneo. O infarto pode ocorrer em qualquer tecido ou órgão do corpo que sofra uma interrupção de seu aporte sanguíneo, como infarto cerebral, infarto pulmonar ou infarto intestinal, por exemplo.
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Fatores de risco para a aterosclerose:
Tabagismo
Hipertensão arterial (≥ 140/90 mmHg)
Hipercolesterolemia  200 mg/dL (LDL  160 mg/dL)
HDL reduzido ( 40 mg/dL)
Diabetes melito
Hipertrigliceridemia ( 200 mg/dL)
Obesidade
Sedentarismo
Idade 
História famíliar
O dano no endotélio aumenta a permeabilidade para os lipídios circulantes.
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- isoprostanos: produtos finais da peroxidação lipídica. A dosagem é realizada na urina.
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- Elevação no segmento ST: IAM mais grave.
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