FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA RENAL - aula 2

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FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA IV
		RAYANE ARAUJO CAVADAS
FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA RENAL
“Três processos básicos ocorrem nos néfrons: filtração, reabsorção e secreção”
A filtração é o movimento de líquido do sangue para o lúmen do néfron; ocorre apenas no corpúsculo renal – apresenta as paredes dos capilares glomerulares e da cápsula de Bowman modificadas para permitir o fluxo do líquido. Após o filtrado deixar a cápsula, pode ser modificado pelos processos de reabsorção e secreção. 
A reabsorção é um processo de transporte de substâncias presentes no filtrado, do lúmen tubular de volta para o sangue através dos capilares peritubulares. 
A secreção remove seletivamente moléculas do sangue e as adiciona ao filtrado no lúmen tubular processo mais seletiva que, em geral, usa proteínas de membrana para transporte molecular através do epitélio. 
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
A filtração do plasma para dentro dos túbulos renais é o primeiro passo na formação da urina. É um processo inespecífico que gera um filtrado, cuja composição se assemelha à plasmática, exceto a maioria das proteínas plasmáticas e componentes a ela ligados ultrafiltrado.
A porcentagem do volume total do plasma que é filtrada para dentro do túbulo é denominada fração de filtração. 
Observação: os capilares glomerulares são relativamente impermeáveis às proteínas, assim, o líquido filtrado – filtrado glomerular – é essencialmente livre de proteínas e desprovido de elementos celulares, como as hemácias. 
As concentrações de outros constituintes do filtrado, incluindo a maior parte dos sais e moléculas orgânicas, são similares às concentrações no plasma. Exceções incluem substâncias de baixo peso molecular que não são livremente filtradas por estarem parcialmente ligadas às proteínas plasmáticas, como cálcio e ácido úrico. 
A filtração ocorre apenas no corpúsculo renal; as substâncias que deixam o plasma precisam passar através de três barreiras de filtração antes de alcançar o lúmen tubular endotélio do capilar glomerular, uma lâmina basal (membrana basal) e o epitélio da cápsula de Bowman (camada de células epiteliais – podócitos).
A primeira barreira é o endotélio vascular. Os capilares glomerulares são fenestrados, ou seja, apresentam poros que permitem que a maioria dos componentes plasmáticos sejam filtrados. Porém, esses poros são pequenos o bastante para impedir que células sanguíneas deixem o capilar. Além disso, proteínas carregadas negativamente presentes na superfície dos poros, também ajudam a repelir proteínas do plasma.
A segunda barreira de filtração é a lâmina basal, uma camada acelular de MEC que separa o endotélio vascular do epitélio da cápsula. A lâmina é constituída de glicoproteínas carregadas negativamente, colágeno e outras proteínas (fibrilas proteoglicanas com grandes espaços, pelos quais grandes quantidades de água e pequenos solutos consegue ser filtrados). Atua como uma barreira grossa, excluindo a maioria das proteínas plasmáticas. 
A terceira barreira de filtração é o epitélio da cápsula com células epiteliais que recobrem a superfície externa do glomérulo – não são contínuas, mas apresentam longos prolongamentos que se assemelham à pés – podócitos – são separados por lacunas, chamadas fendas de filtração, pelas quais o filtrado glomerular se desloca. 
As células mesangiais glomerulares ficam entre e ao redor dos capilares glomerulares; possuem feixes citoplasmáticos de filamentos semelhantes à actina, que fazem essas células serem capazes de contrair e alterar o fluxo sanguíneo pelos capilares. 
A filtração glomerular (FG) é determinada por:
	(1) soma das forças hidrostáticas e coloidosmóticas através da membrana glomerular que fornecem a pressão efetiva de filtração.
A pressão efetiva de filtração representa a soma das forças que favorece ou se opõem a filtração através dos capilares. 
	(2) coeficiente glomerular (Kf) – dois componentes: área de superfície dos capilares glomerulares (disponível para filtração) e permeabilidade da interface entre capilar e cápsula de Bowman. 
Observação: algumas doenças reduzem o Kf pela diminuição do número de capilares glomerulares funcionantes, reduzindo, portanto, a área de superfície para filtração; ou pelo aumento da espessura da membrana do capilar glomerular e redução da sua condutividade hidráulica. 
Por exemplo, hipertensão crônica não controlada e DM gradualmente reduzem o Kf pelo aumento da espessura da membrana capilar glomerular e, eventualmente, pela lesão grave dos capilares, o que provoca perda da função. 
A pressão hidrostática dos capilares glomerulares força a passagem de fluido através do endotélio fenestrado. Apesar da pressão cair à medida que o sangue flui através dos capilares, ele ainda permanece maior do que as pressões que se opõem a ela. 
A pressão coloidosmótica no interior dos capilares é mais alta do que no fluido da cápsula de Bowman devido a presença de proteínas no plasma, fornecendo o movimento do líquido de volta para os capilares. 
A cápsula de Bowman é um espaço fechado (diferentemente do líquido intersticial), de forma que a presença de fluido no interior da cápsula cria uma pressão hidrostática do fluido, que se opõe ao fluxo de fluido para o interior da cápsula. 
A pressão hidrostática glomerular é determinada por três variáveis: pressão arterial, resistência arteriolar aferente e resistência arteriolar eferente. 
O aumento da PA tende a elevar a pressão hidrostática glomerular e, portanto, aumentar a FG. 
A resistência aumentada das arteríolas aferentes reduz a pressão hidrostática glomerular e diminui a FG, uma vez que o fluxo sanguíneo renal está diminuído. De modo oposto, a dilatação das arteríolas aferentes eleva a pressão hidrostática e a FG. 
A contração arteriolar eferente apresenta um efeito bifásico na FG. Em níveis leves/moderados de constrição, ocorre aumento discreto da FG, mas com maior constrição há queda da mesma. 
Inicialmente, a constrição da artéria eferente pode aumentar a resistência ao fluxo de saída, elevando a pressão hidrostática e consequentemente, aumento discreto da FG. 
No entanto, quando a constrição é grave, ocorre congestionamento e acúmulo de proteínas plasmáticas, aumentando a pressão coloidosmótica glomerular, que consequentemente se opõe a FG, diminuindo-a. 
FLUXO RENAL SANGUÍNEO
FSR – fluxo sanguíneo renal – os rins recebem um volume de sangue que equivale a cerca de 25% do DC, característica não igualada por nenhum outro órgão.
O FSR apresenta dois componentes: fluxo sanguíneo cortical e medular. O primeiro se distribui pelo córtex, é mais rápido e corresponde a 90% do FSR total. O segundo é mais lento, equivale a 10% e distribui-se através da zona medular do rim, e apenas 2,5% atingem a medula interna. O relativo baixo fluxo medular, consequente da alta resistência dos vasos retos longos, é importante para minimizar a diluição do interstício medular hipertônico, favorecendo assim a concentração de urina. 
AUTORREGULAÇÃO DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR:
Mecanismos de feedback intrínsecos dos rins conseguem manter o fluxo sanguíneo renal e a FG relativamente constantes, mesmo com alterações acentuadas da pressão arterial autorregulação. 
A função primária da autorregulação nos rins é manter a FG relativamente constante e permitir o controle preciso da excreção renal de água e solutos; com isso, é necessário proteger as barreiras de filtração contra os danos provocados pelo aumento da PA. 
Existem dois mecanismos que estão envolvidos com a autorregulação resposta miogênica e retroalimentação tubuloglomerular.
A resposta miogênica está relacionada com o sistema arteriolar; quando a musculatura lisa da parede da arteríola estira devido ao aumento da PA, canais iônicos sensíveis se abrem e provocam a despolarização das células musculares. 
A despolarização leva à abertura dos canais de Ca++ dependentes de voltagem e músculo liso é contraído vasocontrição aumenta a resistência ao fluxo e consequentementeredução do fluxo sanguíneo renal, diminuindo assim a pressão de filtração no glomérulo.
Caso haja queda da PA, o tônus de contração arteriolar desaparece, e esta torna-se maximamente dilatada vasodilatação (não é tão eficaz para manter a TFG devido ao fato de que normalmente a arteríola aferente está bastante relaxada). 
A retroalimentação tubuloglomerular é uma via de controle local na qual o fluxo de líquido através dos túbulos renais altera a TFG. 
A configuração torcida do néfron faz a porção final do RAE passar entre as arteríolas aferente e eferente. As paredes tubulares e arteriolares são modificadas nessa região em que elas entram em contato umas com as outras, e, juntas, formam o aparelho justaglomerular. 
A porção modificada do epitélio tubular é formada por uma placa de células – mácula densa. A parede da arteríola aferente adjacente a ela possui células musculares lisas especializadas – células granulares (ou justaglomerulares) as quais secretam a renina (enzima responsável pelo balanço de sal e água). 
Quando o NaCl que passa pela mácula aumenta, como resultado da TFG aumentada, as células da mácula enviam sinais parácrinos para à arteríola aferente vizinha, a qual sofre contração, aumentando a resistência e diminuindo a TFG. 
O fluxo também pode ser detectado nas células tubulares renais pelos cílios primários, que estão localizados na superfície apical voltada para o lúmen. 
A comunicação parácrina entre a mácula densa e a arteríola aferente pode estar relacionada com sinalizadores – óxido nítrico, adenosina e ATP. 
Embora os mecanismos locais renais tentem manter constante a TFG, a importância dos rins na homeostase da PA sistêmica significa que centros integradores externos podem superior os controles locais – hormônios e SNA alteram a TFG de duas maneiras: mudando a resistência arteriolar e alterando o coeficiente de filtração. 
O controle neural da TFG é mediado pelos neurônios simpáticos que inervam as arteríolas através de receptores no músculo liso vascular, promovendo a vasocontrição. Se a atividade simpática é moderada, há um pequeno efeito na TFG. Entretanto, se a PA cai abruptamente, como em hemorragia ou desidratação grave, a vasocontrição induzida pelo SNA diminui a TFG e o fluxo sanguíneo renal resposta adaptativa que visa conservar o volume de líquido corporal. 
Vários hormônios influenciam a resistência arteriolar – angiotensina II (vasoconstritor) e prostaglandinas (vasodilatador) – podendo alterar o coeficiente de filtração através da atuação nos podócitos ou sobre as células mesangiais. 
Os podócitos alteram o tamanho das fendas de filtração glomerular, alargando-as e aumentando a área de superfície disponível para filtração TFG aumenta. 
A contração das células mesangiais evidentemente altera a área de superfície do capilar glomerular disponível para a filtração. 
O volume de fluido que é filtrado para dentro da cápsula de Bowman por unidade de tempo é a TFG (Taxa de Filtração Glomerular), em média = 125mL/min ou 180L/dia; com isso, é necessário que a maior parte seja reabsorvida durante a passagem pelo néfron reabsorção e excreção. 
REABSORÇÃO E SECREÇÃO TUBULAR RENAL
Ao longo do processo de passagem pelos túbulos renais, algumas substâncias são seletivamente reabsorvidas de volta para o sangue, enquanto outras são excretadas para o lúmen tubular. A maior parte dessa reabsorção ocorre no túbulo proximal, com uma quantidade menor nos segmentos distais.
A reabsorção do néfron distal é altamente regulada, possibilitando reabsorver seletivamente íons e água de acordo com a necessidade do organismo para manter a homeostasia. 
Excreção urinária = filtração glomerular – reabsorção tubular + secreção tubular 
Para muitas substâncias, a reabsorção tem papel bem mais importante do que a secreção na determinação da intensidade final de excreção urinária.
- íons sódio
- íons cloreto
- íons bicarbonatos
- glicose e aminoácido – em condições patológicas, pode haver glicosúria e albuminuria. 2
- ureia e creatinina *** - pouco reabsorvidas e então secretadas pela urina
A secreção é responsável por quantidades significativas de íons potássio, íons hidrogênio e de outras poucas substâncias que aparecem na urina. 
A intensidade com que cada substância é filtrada, é calculada como:
Filtração = taxa de filtração glomerular x concentração plasmática 
Para que a substância seja reabsorvida, ela deve primeiro ser transportada (1) através das membranas epiteliais tubulares para o líquido intersticial renal e, posteriormente (2) através da membrana dos capilares peritubulares, retornar ao sangue. 
Reabsorção de água e solutos filtrados, do lúmen tubular através das células epiteliais tubulares, interstício renal e de volta ao sangue. 
Os solutos são transportados através das células (via transcelular) por difusão passiva ou transporte ativo, ou entre as células (via paracelular) por difusão. 
A água é transportada através das células e entre as células por osmose. 
O transporte de água e solutos do líquido intersticial para os capilares peritubulares ocorre por ultrafiltração – mediada por forças hidrostáticas e coloidosmóticas.
No transporte transcelular as células atravessam as membranas apical e basolateral das células tubulares epiteliais para o líquido extracelular. Na via paracelular, as substâncias passam através de junções celulares entre células vizinhas. O caminho seguido pelo soluto depende da permeabilidade das junções e do seu gradiente eletroquímico. 
Observação: o sódio está direto ou indiretamente envolvido em muitos exemplos de transporte ativo e passivo.
TÚBULO PROXIMAL - REABSORÇÃO
As células do túbulo proximal (TCP) apresenta borda em escova, ou seja, caracterizada por uma maior área de contato para transporte. A membrana basolateral com células cuboides extremamente invaginadas presença de mitocôndrias, que fornecem maior aporte energético para transporte ativo. Trata-se de um epitélio altamente permeável à água e solutos.
Observação: área extremamente importante para reabsorção (isosmótica) quantitativa – basicamente todos os nutrientes. 
Reabsorve a água e soluto na mesma proporção - o fluido intratubular se mantém isosmótico ao plasma.
Transporte ativo de sódio: a reabsorção ativa de Na+ é a força motriz primária para a maior parte dos mecanismos de reabsorção renal. 
A composição do filtrado que entra no TCP é semelhante à composição iônica plasmática, com uma maior concentração de Na+ do que a encontrada nas células. Dessa forma, o sódio presente no filtrado pode entrar nas células tubulares passivamente, de acordo com seu gradiente eletroquímico. O transporte apical de Na+ utiliza várias proteínas transportadoras por simporte e antiporte ou de canais de vazamento abertos. 
No TCP, o trocador Na+/H+ (NHE) desempenha um papel fundamental na reabsorção do Na+, assim como o canal de Na+ epiteliais (ENaC) na membrana apical. 
Uma vez no interior da célula tubular, o Na+ é ativamente transportado para o exterior através da membrana basolateral em uma troca com o K+ pela Na+/K+ - ATPase. Um canal de vazamento de íons potássio impede o seu acúmulo no meio intracelular. 
O resultado final é a reabsorção de sódio através do epitélio tubular 
Transporte ativo secundário – simporte com sódio: responsável pela reabsorção de diversas substâncias, incluindo a glicose, aminoácidos, íons e metabólitos orgânicos. 
De acordo com a imagem, a membrana apical contém o cotransportador de Na+/glicose (SGLT) que leva a glicose para o citoplasma contra seu gradiente de concentração através do uso da energia do Na+, o qual se move a favor de seu gradiente eletroquímico. 
Na superfície basolateral da célula, o Na+ é bombeado para fora através da bomba Na+/K+ ATPase, ao passo que a glicose se difunde para fora através de um mecanismo de difusão facilitada envolvendo o uso de transportadores GLUT. 
Transportadores: SGLT (sem gasto de ATP, porém dependente de outro transporte que funciona na membrana basolateralbomba de Na/K+ ATPase), o qual transporta íons sódio juntamente com a glicose. 
A glicose que penetra pela membrana apical consegue ser transportada pelo transportador GLUT pela membrana basolateral através da bomba de Na/K+ ATPase que favoreceu a diferença de gradiente de concentração e consequente influxo de sódio.
Pinocitose – reabsorção de proteínas: algumas porções do nefrón, especificamente o TCP, reabsorvem moléculas grandes, como proteínas (pinocitose – tipo de endocitose – através de receptores na membrana apical).
Nesse proesso, a proteína se adere à borda em escova da membrana luminal e, então, essa porção se invagina para o interior da célula, até que esteja completamente envolvida e destacada e seja formada vesícula contendo a proteína – digerida nos lisossomos em seus aminoácidos constituintes, reabsorvidos através da membrana basolateral e absorvidos no sangue. A digestão renal de pequenas proteínas filtradas, na verdade, é um método importante pelo qual peptídeos sinalizadores podem ser removidos da circulação.
Como a pinocitose requer energia, é considerada forma de transporte ativo.
A reabsorção passiva de água por osmose está acoplada principalmente à reabsorção de sódio. 
Devido ao aumento do Na+ no interstício (transporte ativo primário e secundário), há uma criação de diferenças de concentração que causa a osmose – na mesma direção em que os solutos são transportados, do lúmen para o interstício renal.
Grande parte do fluxo osmótico de água nos túbulos proximais ocorre das chamadas junções oclusivas entre as células epiteliais, bem como através das próprias células. 
À medida que a água se desloca pelas junções ocludentes por osmose, ela também pode carregar alguns solutos – arrasto de solvente. 
Quando o sódio é reabsorvido através da célula epitelial tubular, íons negativos (como o cloreto – Cl-) são transportados devido ao potencial elétrico. Esse ambiente faz com que os íons cloreto se difundam, passivamente, pela via paracelular. Além disso, os íons loreto também podem ser reabsorvidos por transporte ativo secundário através do cotransporte de cloreto e sódio pela membrana luminal. 
A ureia também é reabsorvida passivamente do túbulo – à medida que a água é reabsorvida dos túbulos (osmose acoplada à reabsorção de sódio), a concentração de ureia no lúmen tubular aumenta. Esse aumento cria gradiente de concentração que favorece a reabsorção da ureia. 
Observação: a ureia não permeia o túbulo tão facilmente quanto a água. Em algumas porções do néfron, especialmente, no ducto coletor, a reabsorção passiva de ureia é facilitada por transportadores de ureia específicos. 
ALÇA DE HENLE - REABSORÇÃO
A Alça de Henle consiste em três segmentos: descendente fino, ascendente fino e ascendente espesso. 
Na porção fina descendente há células delgadas com poucas mitocôndrias, indicando pouca atividade metabólica e de transporte; o epitélio é altamente permeável à água e pouco permeável a soluto – osmose. Cerca de 20% da água filtrada é reabsorvida na alça de Henle e quase toda ocorre no componente descendente fino – canais de água em toda a extensão do segmento, estando envolto por uma medula hipertônica.
Os ramos finos e grosso ascendente apresentam um epitélio praticamente impermeável a água (característica importante para a concentração de urina) e altamente permeável a soluto, predominando transporte ativo e passivo.
Aproximadamente 25% das cargas filtradas de sódio, cloreto e potássio são reabsorvidas pela alça de Henle, a maior parte no componente ascendente espesso. Quantidades consideráveis de outros íons (cálcio, bicarbonato e magnésio) também são reabsorvidas na alça ascendente espessa. 
Observação: o ramo ascendente espesso e TCD apresentam abundantes mitocôndrias e extenso pregueamento da membrana basolateral – apresentam alto atividade metabólica e são capazes de reabsorção ativa de sódio, cloreto e potássio. 
Componente importante da reabsorção de soluto no RAE é a bomba de sódio-potássio ATPase nas membranas basolaterais da célula epitelial – a reabsorção de solutos está relacionada à capacidade da bomba em manter a concentração intracelular de sódio baixa. 
Essa baixa concentração tem como consequência um gradiente favorável para a movimentação de sódio do líquido tubular para a célula. 
Na alça ascendente espessa (RAE), a movimentação de sódio, através da membrana luminal, é mediada ESSENCIALMENTE por cotransportador de 1-sódio, 2-cloreto, 1-potássio proteína cotransportadora da membrana luminal que usa a energia potencial liberada pela difusão de sódio para a célula, para conduzir a reabsorção de potássio contra o gradiente de concentração. 
Mecanismos de transporte de sódio, cloreto e potássio no RAE. A bomba de sódio-potássio ATPase, na membrana basolateral, mantém a concentração intracelular de sódio baixa e o potencial elétrico negativo na célula.
O contransportador Na+/2Cl-/K+ na membrana luminal transporte esses íons do lúmen tubular para as células, usando energia potencial liberada por difusão de sódio a favor do gradiente eletroquímico para as células. O sódio também é transportado para dentro da célula tubular por contratranspore de sódio/hidrogênio. A carga positiva do lúmen tubular em relacao do líquido intersticial força cátions (Mg++ e Ca++), a se difundirem do lúmen para o líquido por meio da via paracelular.
O componente ascendente espesso da alça de Henle é o local de ação dos potentes diuréticos “de alça” – furosemida, ácido etacrínico e bumetanida – que inibem a ação do cotransportador Na+, 2Cl-, K+. 
O componente ascendente espesso também tem mecanismo de contratransporte de sódio e hidrogênio, em sua membrana celular luminal, que medeia a reabsorção de sódio e a secreca de hidrogênio. 
O segmento espesso da alça de Henle ascendente é praticamente impermeável à água, portanto, a maior parte desta que chega a esse segmento, permanece no túbulo, apesar da reabsorção de grandes quantidades de soluto. 
O líquido tubular neste ramo se torna mais diluído à medida que flui em direção ao túbulo distal, característica importante para permitir que os rins diluam ou concentrem a urina sob condições diferentes. 
TÚBULO DISTAL - REABSORÇÃO
O segmento espesso do componente ascendente da alça de Henle se esvazia no túbulo distal. A primeira porção do túbulo forma a mácula densa – grupo de células epiteliais agrupadas compactamente, que é parte do aparelho justaglomerular e fornece controle por feedback da FG e do fluxo sanguíneo no mesmo néforn. 
A porção seguinte do TCD é convoluto e apresenta características semelhantes ao RAE – reabsorve a maioria dos íons (K+, Na+ e Cl-), mas é praticamente impermeável à água e ureia – segmento diluidor (dilui o líquido tubular). 
Aproximadamente 5% da carga filtrada de cloreto e sódio são reabsorvidos no túbulo distal inicial. O cotransportador sódio-cloreto move o NaCl do lúmen tubular para a célula; e a bomba de sódio-potássio ATPase transporta sódio para fora das células através da membrana basolateral. O cloreto se difunde para fora da célula em direção do líquido intersticial renal pelos canais de cloreto também na membrana basolateral. 
Os diuréticos tiazídicos usados para o tratamento de distúrbios como hipertensão e IC, inibem o cotransportador de sódio e cloreto, e consequentemente, inibem a reabsorção desses íons para a corrente sanguínea. 
DUCTO COLETOR – CORTICAL E MEDULAR 
A segunda metade do TCD e o túbulo coletor cortical apresentam características funcionais similares. São compostos por células principais e intercaladas. 
As células principais apresentam membrana basolateral com invaginação moderada e poucas mitocôndrias, desempenhando um papel importante na reabsorção de NaCl e água do lúmen e secreção de K+. 
As células intercaladas tipo A reabsorvem íons potássio e secretam íons para o lúmen tubular, desempenhando função importante na regulação do balanço ácido-básico secretamíons H+ e HCO3-. 
A reabsorção de sódio e a secreção de potássio pelas células principais dependem da atividade da bomba Na+/K+ ATPase na membrana basolateral mantém a baixa concentração de sódio dentro da célula e, portanto, favorece a difusão desse íon através de canais especiais. 
A secreção de potássio por essas células do sangue para o lúmen envolve duas etapas:
o potássio entra na célula por ação da bomba, que tem como responsabilidade mantem a concentração de sódio no interstício elevada, e consequentemente, a de potássio intracelular elevada
uma vez na célula, o potássio se difunde, a favor de seu gradiente de concentração, através da membrana luminal para o líquido tubular
As células principais são os locais de ação primária dos diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, eplerenona, amilorida e triantereno). 
A espironolactona e a eplerenona são antagonistas de receptor de mineralocorticoides que competem com a aldosterona por sítios de receptor nas células principais, inibindo os efeitos estimulantes desse hormônio sobre a reabsorção de sódio e a secreção de potássio. 
A amilorida e o triantereno são bloqueadores do canal de sódio que inibem diretamente a entrada desse íon pelos canais nas membranas luminais e, portanto, reduzem a quantidade de sódio que pode ser transportada pela bomba de sódio-potássio ATPase na membrana basolateral consequência: diminui o transporte de íons potássio para o líquido tubular.