Resumo QF 1 - P1

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Resumo QF 1 - P1 
 
Continuação Alvos Moleculares 
 
Testes in vivo:​ Podem ser feitos em animais ou em humanos e deve-se observar o 
efeito fisiológico e avaliar a habilidade da substância de chegar e interagir com o alvo. 
Identificar possíveis efeitos adversos. A racionalização pode ser difícil devido a um grande 
número de fatores envolvidos. 
•Pode ser feito em animais transgênicos – animais geneticamente modificados 
• Potência do fármaco: concentração requerida para para produzir 50% do máximo do possível 
efeito = Índice terapêutico - ED50 / LD50 
Testes in vitro:​ Testes realizados em moléculas, células, órgãos etc. Moléculas alvo (ex. 
Enzimas isoladas ou receptores), Células (ex. Clones de células), Tecidos (ex. Tecido 
muscular, cultura de tecido), Órgãos ou Microrganismos (para atividade antimicrobiana). 
➢ Mede a interação da substância com o alvo mas não a habilidade chegar no alvo; 
➢ Mais adequados para testes de rotina; 
➢ Não demonstra os efeitos fisiológicos e clínicos 
➢ Não identifica pró-fármacos 
➢ Não identifica os possíveis efeitos adversos 
 
Enzimas 
 
Se os alvos moleculares se tratarem de ​enzimas​, o fármaco pode atuar ativando-as 
(pouco comum) ou inibindo-as (mais comum). A inibição reversível ocorre quando o inibidor 
liga-se às enzimas por interações do tipo Van der Waals, eletrostática, ligações de hidrogênio 
ou interações hidrofóbicas. A inibição irreversível ocorre depois da inibição inicial na enzima, 
onde são formadas ​ligações covalentes​ entre o grupo funcional da enzima e o fármaco. 
Testes de inibição enzimática:​ Identifica inibição competitiva ou não e a força de inibição é 
medida pela IC-​50 ​ou K-​0,5 ​, que é a concentração do inibidor requerida para reduzir a atividade 
enzimática em 50%. Obs: IC-​50 ​= K-​0,5 
Os inibidores de enzimas devem apresentar alta seletividade, pois a inibição 
concomitante de uma enzima semelhante pode levar a diversos efeitos adversos 
Exemplos de inibidores enzimáticos: 
➢ Inibidores da monoamino oxidase (MAO) – antidepressivos – moclobemide 
➢ Inibidores de fosfodiesterases de nucleotídeos cíclicos – sildenafil (viagra) para a PDE5 
➢ Inibidores da COX – colecoxibe 
 
Receptores: 
 
Proteínas globulares que agem como “caixas postais” celulares. A maioria está 
localizada na membrana celular e recebe mensagens de mensageiros químicos que chegam 
de outras células, transmitindo a mensagem para a célula levando ao efeito celular. Há 
 
receptores específicos para diferentes mensageiros químicos e cada célula tem uma gama de 
receptores na membrana celular tornando-a responsiva para diferentes mensageiros. 
Testes com receptores: ​O isolamento de receptores de membrana não é fácil e deve-se 
realizar os testes em células inteiras, cultura de tecidos ou órgãos isolados. A afinidade é a 
força com a qual as substâncias ligam-se aos receptores e a eficácia mede o máximo do efeito 
bioquímico resultante da ligação da substância com o receptor. Já a potência determina a 
concentração do agonista necessário para produzir 50% do máximo do possível efeito. 
Receptores do tipo canal: ​Com ou sem atividade enzimática. Sem: Canais de sódio 
dependente de voltagem; Canais de Cálcio dependentes de voltagem; Canais de potássio. 
Agem também em receptores transportadores. 
Mecanismo que fármacos atuam em receptores: 
➢ Receptores contem um sítio de ligação que é reconhecido pelo mensageiro químico 
(ligante) 
➢ A ligação de mensageiros envolve ligações intermoleculares 
➢ A ligação resulta em um ​ajuste induzido da proteína receptora 
➢ Trocas no receptor resulta em um efeito dominó 
➢ O efeito dominó conhecido como transdução de sinal, levando o sinal químico a ser 
recebido no interior da célula 
➢ Mensageiros químicos não entram na célula. Os ligantes liberam o receptor intacto, não 
sendo uma ligação permanente. 
Sítio de Ligação: ​Um sítio hidrofóbico na superfície do receptor (equivalente ao sítio ativo da 
enzima) recebe o ligante, contendo aa que ligam no mensageiro. Não ocorre nenhuma reação 
ou catálise. 
Ligação do Mensageiro: ​O sítio de ligação está na forma correta para o mensageiro e a ligação 
altera a forma do receptor (ajuste induzido = induced fit = alteração da forma maximiza as 
ligações intermoleculares). O receptor com a forma alterada transmite a sinalização. A ligação 
desse mensageiro é feita através de forças de ligação que podem ser: Iônica, Ligações de 
Hidrogênio, Interações de van der Waals. 
Ligação iônica:​ Os átomos ficam próximos devido às forças de atração eletromagnéticas, onde o 
átomo mais eletronegativo captura o elétron. 
Ligações de Hidrogênio:​ Este tipo de ligação consiste em um caso especial que ocorre em 
moléculas polares. Quando um átomo de hidrogênio está ligado de forma covalente a átomos 
pequenos e de alta eletronegatividade, tais como CARBONO, OXIGENIO, NITROGENIO, OU 
FLÚOR, estabelece-se um dipolo permanente de magnitude elevada. 
Interações de Van der Walls:​ Separa as cargas e forma um dipolo, onde as cargas iguais se 
repelem e as diferentes se atraem. Ocorre entre átomos de carbono. 
Interações devem ser:​ Fortes o suficiente para segurar o mensageiro até que a comunicação se 
complete, mas fracas o suficiente para permitir a saída do mensageiro, o que implica em um 
fino balanço. Antagonistas: Fortes interações bloqueiam sítio de ação. 
Antagonismo competitivo:​ Antagonista liga reversivelmente ao sítio de ligação 
➢ Ligações Intermoleculares envolvidas na conexão 
➢ A modificação induzida diferente da usual – o receptor não é ativado 
➢ A reação não ocorre em função do antagonista 
 
➢ O nível de antagonismo depende das forças de ligação e da concentração do 
antagonista 
➢ O mensageiro é bloqueado a partir do sítio de ligação 
➢ Aumentando a concentração do mensageiro o antagonismo é revertido. 
Antagonismo não competitivo (irreversível): 
➢ Antagonistas ligam-se irreversivelmente no sítio de ligação 
➢ Diferentes modificações de forma induzida indica que o receptor não está ativado 
➢ Uma ligação covalente é formada entre a substância e o receptor 
➢ O mensageiro é bloqueado no sítio de ligação 
➢ Aumentar a concentração do mensageiro não reverte o antagonismo 
Antagonista não competitivo alostérico: 
➢ Antagonista liga-se reversivelmente ao sítio alostérico 
➢ Ligações intermoleculares formadas entre o antagonista e o sítio de ligação 
➢ Modificação de forma induzida altera a forma do receptor 
➢ O sítio de ligação é distorcido e não reconhecido pelo ligante (mensageiro) 
➢ Aumentar a concentração do mensageiro não reverte o antagonismo 
 Antagonista na forma de guarda-chuva:  
➢ O antagonista liga reversivelmente a vizinhança do sítio de ligação 
➢ Ligações intermoleculares formadas entre o antagonista e o sítio de ligação 
➢ O antagonista se sobrepõe ao sítio do mensageiro 
➢ O mensageiro é bloqueado 
Agonistas: ​Agonista liga reversivelmente ao sítio de ligação e faz ligações intermoleculares 
similares ao mensageiro natural. Modificação de forma induzida altera a forma do receptor 
normalmente e o receptor é ativado. Agonistas são frequentemente similares em estrutura ao 
mensageiro. 
 
Estereoquímica e Ação dos Fármacos: 
 
Enantiômeros têm similaridade estrutural, mas comportamentos diferentes no sistema 
biológico. São imagens espelhadas não sobreponíveis. 
Sítios ativos biológicos são naturalmente tridimensionais: reconhecimento quiral. 
Aproximadamente 60% dos fármacos são quirais, e a maioria se apresenta na forma de 
racematos. 
Fármaco Enantioméricamente puro (ópticamente ativo): 
➢ aumento do índice terapêutico: aumento da potência e seletividade e diminuição dos 
efeitos colaterais; 
➢ melhores propriedades farmacocinéticas: rápido início de ação; - menor probabilidade 
de interações medicamentosas; 
➢ menor dose administrada; 
➢ propriedades físico-químicasmais vantajosas: ação e formulação 
➢ possibilidade de duplicar a capacidade do processo industrial (benefício econômico) 
 
 
Estereoquímica:​ Descreve como os átomos de uma molécula estão organizados no espaço 
tridimensional. Estereoisômeros são moléculas que apresentam a mesma conectividade mas 
se diferem na estrutura tridimensional devido a configuração de um ou mais átomos. 
Conformação: várias formas adotadas por uma molécula resultantes das rotações de uma 
ligação sigma (processos que envolvem baixa energia). 
Estereosseletividade: preferência de uma reação para um produto estereoisomérico. 
Isômeros dos tipos: 
Constitucionais:​ ​Tem uma conectividade diferente, mas a mesma fórmula molecular. Ex: Butano e 
Isobutano 
. 
Estereoisômeros:​ Possuem a mesma conectividade e podem ser de dois tipos: 
➢ Enantiomeros: ​São a imagem especular um do outro, como refletida em um espelho. Não 
são sobreponíveis. Mesma fórmula molecular, possui centro quiral. Além disso, 
possuem propriedades iguais: Ponto de fusão, Ponto de ebulição, Solubilidade, 
Espectros de RMN e IV, etc. ​A única diferença é a atividade ótica​, na qual podem 
desviar a luz plano polarizada para a esquerda (levógiro/R) ou para a direita 
(dextrógiro/S). 
○ [α] = rotação específica 
○ S gira no sentido anti-horário, e R no sentido horário. 
 
➢ Diastereoisômeros:​ Imagem não especular um do outro, mesma fórmula molecular. 
Possuem ​dois ou mais centros de quiralidade​, e apresentam propriedades diferentes, 
como ponto de fusão, Ponto de ebulição, Solubilidade, Espectros de RMN e IV, etc. 
 
 
 
*Quiralidade: imagens especulares não superponíveis. Um centro estereogênico é um centro 
quiral. As moléculas são assimétricas. 
Reações do Metabolismo - Centros pró-quirais: ​É um centro que não é quiral no fármaco original, mas 
pode facilmente ser convertido em um através do metabolismo, adicionando átomos em locais 
estratégicos. 
 
Ordem de prioridade para denominar enantiomeros R e S: 
1. Maior número atômico precede menor número atômico. 
2. Maior número de massa precede menor número de massa. 
3. Um grupo de configuração cis precede um grupo de configuração trans. 
4. Um grupo de configuração R precede um grupo de configuração S. 
*Se dois ou mais substituintes têm o mesmo átomo ligado ao C*, observa-se a seqüência da 
cadeia até encontrar um ponto de diferença 
*Ligações duplas e triplas são consideradas como simples com os átomos duplicados ou 
triplicados 
Eutômeros e Distômeros:​ Chama-se de eutômero o isômero que apresenta a atividade desejada e 
distômero aquele que é inativo ou não-desejado. 
Reconhecimento Molecular:​ Existem, pelo menos, 3 pontos de reconhecimento molecular do 
ligante com um centro assimétrico, e sendo assim, dependendo da conformação adotada 
desse fármaco, nem todos as porções ligantes da molécula conseguirão interagir com as 
porções complementares dos sítios (eutômeros e distômeros). 
 
 
 
Classificação de enantiômeros de acordo com potência e atividade: 
➢ Ambos enantiômeros podem apresentar potência e atividades similares 
➢ Enantiômeros podem ter atividades similares mas potências diferentes (e até mesmo 
diferentes perfis farmacocinéticos) 
➢ Há situações em que um enantiômero é responsável pela atividade farmacológica e 
outro pelos efeitos secundários. 
➢ Pode ocorrer de apenas um enantiômero apresentar propriedade farmacológica e o 
outro ser inerte. 
➢ Dois isômeros podem apresentar atividade, mas o efeito indesejado é atribuído a 
somente um deles (pode ocorrer, não é regra) 
Isômeros geométricos: cis - trans ou E/Z: 
➢ A configuração é relativa. 
➢ Apresentam propriedades diferentes, como: Ponto de fusão, Ponto de ebulição, 
Solubilidade, Espectros de RMN e IV, etc. 
➢ As moléculas possuem conformações de maior e menor energia. 
➢ As conformações podem ser bioativas ou não. 
 
REA e Estratégias de Modificação Molecular: 
 
A relação estrutura-atividade se refere a relação entre a estrutura química de um 
fármaco e suas propriedades físico-químicas, farmacológicas e terapêuticas. 
➢ Estrutura: Grupos funcionais presentes e orientação estereoquímica. 
➢ Atividade: Atividade farmacológica, habilidade de ser absorvido, de interagir com um 
alvo molecular, habilidade ou probabilidade de ser metabolizado, duração de ação, 
habilidade de causar interação medicamentosa ou efeitos adversos. 
Álcoois e Fenóis: 
➢ São estruturas comuns em fármacos e permitem ligações de Hidrogênio a partir do 
Oxigênio. Caso haja uma modificação nessa molécula com a adição de uma metila no 
lugar do H, por exemplo (formação de éter) esse oxigênio estaria impedido 
estericamente e não faria interações de H, ou às faria de modo mais fraco. No caso de 
uma substituição gerando um éster, o grupo carboxila promove ressonância 
(estabilização). 
➢ Análogos: Éter e Éster. Ambos geram impedimento estérico. 
Anéis Aromáticos: 
➢ São estruturas planares, hidrofóbicas, envolvidas em ligações de Van der Walls e 
ligações hidrofóbicas, possuindo uma boa estrutura para sítios de ligações hidrofóbicas 
planas. 
➢ Pode ser substituído por um análogo ciclohexano que possui maior flexibilidade (não 
contém ligações duplas). Entretanto, a ligação é desfavorecida (há diminuição da 
afinidade). Além disso, o composto é volumoso e pode não se acomodar em alguns 
locais. 
➢ Os anéis aromáticos podem interagir com grupos de amônio quaternário através de 
ligações iônicas, enquanto o ciclohexano não é capaz de fazer o mesmo. 
 
Alcenos: 
➢ São estruturas planares, hidrofóbicas e rígidas envolvidas em ligações de Van der Walls 
e ligações hidrofóbicas. Passíveis de semi-síntese por redução. 
➢ O alcano seria um análogo possível. É mais volumoso e mais flexível, ocorrendo 
mudança na geometria e enfraquecendo as interações. 
Cetonas e Aldeídos: 
➢ As cetonas são capazes de fazer ligação por interação de Hidrogênio e reações 
dipolo-dipolo através dos polos parciais formados entre Carbono e Oxigênio. 
➢ Um análogo possível para as cetonas é o álcool, enfraquecendo as interações (de H, 
dipolo-dipolo) por mudança na conformação (passível de semi-síntese por redução). 
➢ O Oxigênio presente no OH continuará sendo um aceptor de H. 
➢ Aldeídos: reativos e susceptíveis ao metabolismo. 
Aminas: 
➢ Presente em diversos fármacos, muito comum. 
➢ Envolvidas em ligação de Hidrogênio como doador/aceptor. 
➢ Aminas aromáticas ou heteroaromáticas agem somente como doador de ligação de H, 
pois os pares de elétrons estão reagindo com o anel. 
➢ Quando está totalmente protonada apenas age como doadora lig H. 
➢ Podem sofrer protonação máxima (4 ligações) e ser capaz de fazer ligações iônicas. 
➢ Seus análogos são as amidas, nas quais não há aceptores de H pois o par de elétrons 
estará reagindo com o grupo carbonila. 
➢ As amidas previnem a protonação do N, prevenindo as ligações iônicas. 
➢ Análogos de aminas 1​o​ e 2​o​: Amidas 2​o ​e 3​o​. 
➢ Análogos de aminas 3​o​: Aminas 2​o ​→ Amidas 3​o ​. 
➢ Amidas metiladas são mais flexíveis. 
➢ Proteínas: Aminas secundárias. 
Ácidos carboxílicos: 
➢ Fazem ligação de H (aceptor ou doador), podendo atuar por ligação iônica, onde o íon 
carboxilato age sendo um íon negativo. 
➢ Análogos: Éster, amidas primárias, álcool primário ou cetonas, sendo que nenhum tem 
capacidade de fazer ligação iônica ou se ionizar. 
Ésteres e éter: 
➢ Fazem ligação de H (aceptores) 
➢ Quanto maior a cadeia carbônica, menor a chance de lig H no éter. 
➢ Ésteres são úteis para mascarar grupos polares e permitir sua passagem pelas 
membranas -> Pró-fármacos. Metabolismo pelas esterases. 
Grupos Alquílicos: 
➢ Van der Walls e ligações hidrofóbicas. Deve-se buscar saber o tipo do sítio que se 
necessita e com isso promover melhor encaixe molecular e seletividade. 
Heterociclos: 
➢ Ciclos contendo heteroátomos(N,O,S) podem fazer lig de H, sendo aceptor ou doador. 
Farmacóforo: ​É o conjunto de características estéricas e eletrônicas necessárias para garantir 
interações moleculares adequadas com a estrutura de um alvo molecular específico e acionar 
 
(ou bloquear) a resposta biológica. Sumariza os grupos importantes na ligação do fármaco ao 
seu alvo molecular, bem como suas posições tridimensionais relativas. 
Após a identificação do farmacóforo, é possível aplicar as técnicas de modificação 
molecular. 
REA: ​Através dela é possível decifrar a atividade farmacológica + propriedades farmacocinéticas 
+ interações moleculares + interações medicamentosas e efeitos colaterais. 
Modificação Molecular:​ Consiste em sintetizar, a partir de um protótipo, estruturas aparentadas - 
congêneres, homólogos ou análogos - com o objetivo de aprimorar suas propriedades 
farmacêuticas do ponto de vista farmacêutico, farmacocinético e farmacodinâmico. 
➢ Homologação:​ Consiste em aumentar a cadeia para ver até onde teria efeito e portanto 
qual o tamanho de molécula ideal para o receptor. Adição sucessiva de grupos 
metilenos (CH2) a um hidrocarboneto - aumentar lipofilicidade, melhorar interações com 
alvo molecular, melhorar seletividade 
➢ Restrição Conformacional:​ Rigidez estrutural -> Maior atividade, seletividade -> diminui 
efeitos colaterais. Pode ser feita com a introdução de anéis. 
➢ Variação de grupos funcionais:​ Alteração das propriedades físico-químicas, eletrônicas e 
estéricas – levam a alterações nas interações moleculares, metabolismo e/ou efeitos 
farmacológicos 
➢ Simplificação de estrutura:​ Pode ser feita quando o composto líder é de origem natural, 
com síntese complexa e os seus análogos são de síntese fácil, rápida e barata. 
Estruturas simples permitem um encaixe melhor no sítio de ligação – aumento da 
atividade, maior seletividade, menor toxicidade. 
○ Desvantagens: Oversimplification: diminuir atividade e seletividade. Moléculas 
simples apresentam muitas conformações e podem interagir com diferentes 
sítios de ligação. 
➢ Bioisosterismo:​ Subunidades estruturais que apresentam volumes moleculares, formas, 
distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes de 
apresentar propriedades biológicas similares (baseado no conceito de isóstero). 
Fármacos me too? 
○ Clássico: átomos e grupos monovalentes, átomos e grupos divalentes, átomos e 
grupos trivalentes, átomos e grupos tetravalentes, anéis equivalentes. 
○ Não-Clássico: funcional (grupos funcionais), retroisosterismo, bióforo(pontos 
isostéricos), anelação e retroanelação. 
➢ Isósteros:​ Átomos ou grupos que apresentam a mesma valência com propriedade FQ 
semelhantes. 
 
Metabolismo dos fármacos (reações de biotrasnformação): 
 
Deve-se transformar os compostos em hidrofílicos (no fígado) para que estes possam 
ser excretados principalmente na urina. 
Metabolismo tem influência direta sobre a biodisponibilidade e meia-vida e, portanto, 
também sobre a natureza, intensidade e duração dos efeitos terapêuticos e/ou tóxicos. 
 
 
Estudo do Metabolismo: 
➢ In vivo e in vitro: Técnicas analíticas, Procedimentos de extração e Métodos de 
caracterização estrutural. 
➢ In silico: Métodos baseados na estrutura do receptor (docking) e Métodos baseados na 
estrutura do ligante (QSAR, CoMFA, Meteor, etc). 
➢ Conhecimento prévio sobre a reatividade do fármaco frente às diferentes enzimas 
metabólicas: As estruturas químicas dos metabólitos devem ser teoricamente previstas. 
➢ As consequências do metabolismo de fármacos pode ser: Formação de metabólito 
inativo ou ativo (no caso de um pró-fármaco seria uma bioativação. Toxificação). 
➢ Parte integrante obrigatória dos programas de avaliação pré-clínica e clínica de 
quaisquer novos medicamentos:​ estabilidade metabólica, Níveis de concentração e 
depósito (plasmático e tissular) do fármaco e metabólitos - estabelecendo sua meia vida 
na biofase, principal via de eliminação, sítios moleculares vulneráveis metabolicamente 
e correlacioná-los com grupo farmacofórico, atividade e toxicidade dos metabólitos e 
correlacionar com a estrutura química, bases racionais para planejamento e novos 
protótipos de fármacos, bases racionais para otimização das propriedades 
farmacocinéticas de fármacos e compostos-protótipos, capacidade de induzir ou inibir 
enzimas do metabolismo, antecipando eventuais problemas de interação 
medicamentosa,cinética de formação e as estruturas químicas dos metabólitos. 
Fatores que afetam o metabolismo: 
➢ Genéticos: diferenças de expressão das enzimas de metabolização (ex: maior 
sensibilidade de japoneses e chineses ao etanol). 
➢ Fisiológicos: metabolismo prejudicado em pessoas muito jovens e idosos, diferenças 
sexuais, gravidez, doenças (especialmente hepáticas), estado nutricional. 
➢ Farmacodinâmicos: dose, posologia, via de administração, depósito tecidual, ligação a 
proteínas plasmáticas. 
➢ Ambientais: competição metabólica entre fármacos e xenobióticos. 
Biotransformação (Metabolismo de Fase I): 
➢ Reações de oxidação, redução e hidrólise – metabólitos hidroxilados. Desalquilações 
OH, NH2 e SH. 
➢ Citocromo P450 (CYP) -> 18 famílias e 44 subfamílias. 
➢ Hidroxilação: 
○ Aromática (em anel benzênico), sendo que a regiosseletividade depende de 
fatores eletrônicos e estéricos. 
○ Benzílica: substitui átomo ligado ao anel benzênico por OH, que depois pode ser 
convertido em um aldeído para aumentar ainda mais a polaridade. 
○ Alílica: Adiciona Hidroxila no carbono antes da ligação dupla (oh-c-c=c) 
○ Alifática: Em Qualquer cadeia alifática (sem ligações duplas). Menos favorável 
eletronicamente – comum em substratos contendo isopropila e tert-butila. C 3º. > 
C 2º. > C1º. 
○ Alfa-heteroátomo: No átomo de carbono ligado a dois heteroátomos. 
➢ Epoxidação: ​Em locais com ligação dupla, rompe ela e coloca um átomo de O, gerando o 
triângulo epóxido. 
 
➢ X-desalquilação (X= N, O, S):​ Rouba metilas ligadas a esses átomos. 
➢ Oxidação de heteroátomos (N, S):​ Processo reversível. 
➢ Biostransformações não-microssomais: ​É feita através das oxiredutases mitocondriais: 
monoaminooxidases (MAO) ou oxiredutases citosólicas: álcool desidrogenase, aldeído 
desidrogenase, xantinas oxiredutases, aldocetoredutases, quinona redutases, 
prostaglandina redutase. 
○ MAO A e MAO B: Oxidação carbono alfa de monoaminas 1as. , 2as. e 3as. com 
eliminação de amônia ou amina funcionalizada e o metabólito irá conter uma 
carbonila. 
○ Álcool desidrogenase (ADH) e Aldeído desidrogenase (ALDH): Removem 
átomos de H dos álcoois e aldeídos. 
➢ Redução:​ Complexo enzimático NADPH-CYP450 redutase – enzimas ligadas às 
membranas contendo Flavina mononuclotídeo (FMN) e Flavina adenina dinucleotídeo 
(FAD). 
○ Nitro(NO​2​) -> NH​2 ​ou HO-N-H 
○ = O -> -OH 
○ Ligação dupla em ligação simples (alcenos) 
○ S-S -> SH, N=N -> NH​2 
➢ Hidrólise:​ Feita através das hidrolases -> esterases, amidases, tioesterases e fosfatases 
(nível hepático, gastrointestinal e plasmático). Agem em ésteres, amidas, tioésteres, 
hidrazidas, carbamatos, imidas, etc. 
○ Quebra molécula onde tem esses grupos, adicionando um OH ao local de 
quebra, no local onde esses grupos citados costumavam ficar. 
○ Pela amidase resta NH​2 
 
Reações da Fase 2: Reações de conjugação (transferases) 
Subunidades com características nucleofílicas, capazes de realizar reações de 
substituição ou adição nucleofílica com o doador ativo. 
➢ Conjugação com ácido glicurônico (UDPGA): ​Através de um grupo hidrofílico como OH, NH, 
SH a UDP é capaz de transferir uma molécula de ácido glicurônico para o fármaco. 
➢ Conjugação com sulfato (sulfoconjugação/sulfatação):​ Transfere um grupamento sulfato para 
moléculas com OH primários ou NH. 
➢ Metilação:​ Amina, álcool ou sulfidrila reagem com S-adenosilmetionina– ação das 
metiltransferases. O, N, S – metilação. 
➢ Acetilação:​ Aminas, sulfonamidas, hidrazinas e hidrazidas, fenóis e álcoois - ação das O- 
ou N-acetiltransferases – transferência do grupo acetil a partir do cofator acetil CoA. 
➢ Conjugação com glutationa:​ Através da glutationa-transferase em subunidades eletrofílicas 
e toxicofóricas. Etapa-chave para o processo de detoxificação de fármacos. 
*Todas essas reações devem ser consideradas no planejamento dos fármacos, de modo que 
eles tenham a estabilidade necessária para alcançar a biodisponibilidade desejada. 
 
 
 
 
Pró-Fármacos ou Latenciação de Fármacos: 
 
Um pró-fármaco é um composto farmacologicamente inativo (ou pelo menos 1000 
vezes menos potente do que o composto na “forma livre”) que é convertido em um fármaco 
ativo através de uma biotransformação. Pode ser utilizado para melhorar a permeabilidade de 
membranas do fármaco, sendo que: 
➢ A conversão pode ocorrer antes, durante ou após a absorção e/ou em algum sítio 
específico do corpo 
➢ O Pró-fármaco ideal seria aquele que sofreria conversão a fármaco imediatamente na 
chegada ao alvo (evita atingir outros alvos -> efeitos adversos) 
➢ Usualmente, o pró-fármaco é desenvolvido para corrigir alguma falha 
(farmacocinética/estudos pré-clínicos) do candidato a fármaco. 
Utilidade e Aplicações de um pró-fármaco: 
➢ Solubilidade Aquosa:​ Se um fármaco não é suficientemente solúvel em água para ser 
injetado em pequena dose, um grupo hidrossolúvel pode ser ligado a molécula e 
metabolicamente removido após administração. 
➢ Instabilidade:​ Se fármaco é metabolizado rapidamente fornecendo produtos inativos 
antes de chegar ao sítio de ação. 
➢ Baixa Adesão do paciente:​ Um fármaco pode ser modificado para eliminar problemas 
como: sabor ou odor desagradáveis, irritação gástrica, dor na administração 
➢ Toxicidade:​ Quando um fármaco é tóxico na forma ativa, seu índice terapêutico pode 
aumentar se for administrado numa forma não tóxica e inativa, que é convertida à forma 
ativa no sítio de ação 
➢ Problemas na formulação:​ Se um fármaco é líquido volátil ele pode ser transformado em 
sólido para ser administrado como comprimido e ser metabolizado ao fármaco ativo 
➢ Sítio-especificidade: ​Quando há altas concentrações ou imparidade de enzimas num órgão 
ou tecido 
➢ Absorção e Distribuição: ​Muito polar para atravessar membranas 
➢ Ou seja: Aumentar a lipofilicidade, Aperfeiçoar formulações farmacêuticas, Aumentar 
duração dos efeitos farmacológicos, Aumentar especificidade, Diminuir toxicidade. 
Pró-Fármaco ideal:​ Proteger o fármaco até a chegada no sítio ativo, Bioquimicamente estável nas 
dosagens utilizadas, Ser facilmente preparado e ter um baixo custo, Direcionar o fármaco até o 
sítio ativo, Permitir a liberação química ou enzimática do fármaco, Apresentar baixa toxicidade, 
Ser biodegradável. 
*Na maioria dos casos, modificações específicas são feitas com base em transformações 
metabólicas conhecidas e é esperado então que o pró- fármaco, após administração, seja 
apropriadamente metabolizado para a respectiva forma ativa. 
Há dois modos de fazer a latenciação de fármacos: ​Pró-Fármacos transportadores (clássicos) – 
carrier-linked e Pró-Fármacos bioprecursores. 
Pr�-Fármac� Transportadore� (clássic�) carrier-linke�: 
➢ Contém grupos funcionais que podem ser facilmente removidos enzimaticamente; 
➢ O transportador tem que ser biologicamente inativo e não apresentar toxicidade quando 
liberado do fármaco; 
 
➢ A ligação fármaco-transportador tem que ser lábil o suficiente para permitir uma 
liberação eficiente do fármaco ativo in vivo; 
➢ Podem ser subdivididos em: ​Bipartite​ (carregador-fármaco), ​Tripartite 
(carregador–link-fármaco) ou ​Mutual​ (dois fármacos atuando sinergicamente, um 
carregando o outro). 
➢ A forma mais comum de pró-fármaco para grupos funcionais como álcoois e ácido 
carboxílico é ÉSTER.​ Isso ocorre pois esterases são facilmente encontradas no 
organismo e portanto a regeneração metabólica do fármaco é facilitada, além de ser 
possível preparar derivados hidrofílicos e lipofílicos. Uma manipulação apropriada de 
fatores estéricos e eletrônicos pode gerar uma variedade de ésteres estáveis. Esse 
composto éster aumentaria a solubilidade em água em todos os casos, exceto quando 
adicionado a uma cadeia alifática ou aromática. 
○ Essa abordagem pode apresentar problemas já que alguns ésteres podem não 
ser bons substratos para as esterases, sulfatases ou fosfatases endógenas -> 
Hidrólise muito lenta. 
○ Para contornar essa limitação e acelerar a taxa de hidrólise, podem ser 
adicionados grupos retiradores ou doadores de elétrons do lado da carboxila do 
éster. 
○ Succinato é um ácido dicarboxílico que pode ser esterificado e utilizado para 
acelarar a hidrólise por catalise intramolecular 
○ Se o éster formado for muito reativo, podem ser adicionados substituintes que 
causem impedimento estérico à hidrólise ou ésteres de ácidos graxos de cadeia 
longa 
○ Fármacos que contém álcool podem ser convertidos nos correspondentes 
acetatos ou cetonas para hidrólise no meio ácido do trato gastrointestinal 
○ Fármacos que contém fosfato podem também ser convertidos a pró-fármacos 
esterificados (melhorar a administração oral ou intravenosa do fármaco) 
○ Obs: Grupos fosfato são altamente polares e portanto a permeabilidade pelo 
trato gastrointestinal é reduzida. Desse modo, o papel do fosfato na 
administração oral é para melhorar a solubilidade inicial do fármaco como pró- 
fármaco 
➢ Aminas e Amidas: N- acetilação de aminas para dar origem a pró-fármacos amidas não 
é muito utilizado devido a estabilidade das amidas frente a hidrólise. 
○ A conversão para base de Mannich (beta-aminocetona) reduz a basicidade da 
amina de modo que no pH fisiológico poucas moléculas do pró- fármaco são 
protonadas, aumentando assim a lipofilicidade da molécula. 
○ Outra forma de aumentar a lipofilicidade das aminas (diminuir o pKa): 
convertê-las para iminas (base de Schiff) 
○ A maioria dos fármacos transportadores necessitam de mecanismos de ativação 
por hidrólise. Porém, também é viável ativação por redução. 
➢ Outra abordagem para entrega de fármacos em sítios específicos é o desenvolvimento 
de um pró-fármaco que requer ativação por uma enzima encontrada preferencialmente 
 
no lugar de ação desejado. Mt usado na hepatotoxicidade, para metabolizar em outros 
lugares. 
➢ Alguns pró-fármacos protegem fármacos do efeito de primeira passagem: 
Metabolização do fármaco pelo fígado e pela microbiota intestinal, antes que o fármaco 
alcance a circulação sistêmica. 
➢ Os pró-fármacos transportadores servem para liberação lenta e controlada, diminuindo 
o número e a frequência das doses e como uma concentração lenta e constante do 
fármaco é liberada, as chances de toxicidade diminuem. Menos efeitos adversos 
gastrointestinais 
➢ Uma estratégia comum para o desenvolvimento de pró-fármacos de liberação lenta é 
fazer ésteres alifáticos de cadeia longa ou ésteres de polietilenoglicol. Estes ésteres são 
hidrolisados lentamente se injetados por via intramuscular 
➢ Melhoram a adesão do paciente: Com transportadores, fármacos que antes só 
poderiam ser dados EV (doloroso e mal aceito) agora podem ser dados por VO 
(minimiza efeito de primeira passagem, aumentando a biodisponibilidade). E fármacos 
dados VO com sabores desagradáveis também podem ser modificados, melhorando o 
sabor e a aceitação, principalmente pelas crianças. 
➢ O gosto amargo resulta resulta da interação entre o composto dissolvido na saliva e 
receptores encontrados na boca. A esterificação com cadeia longa de ácidos graxos faz 
o fármaco mais insolúvel em água e, portanto, incapaz de ser dissolvido na saliva. 
Ocorre também uma alteração da interação do composto com os receptores. 
➢ Sistema�macromoleculare� d� carreament� d� fármac�: Nesse sistema, o fármaco é ligado 
covalentemente à uma macromolécula e as características farmacocinéticas do fármaco 
mudam drasticamente porque a absorção e distribuição do medicamento vai depender 
das características físico-químicas do carreador. 
○ Vantagens: Direcionar o fármaco, Minimizar as interações com tecidos não-alvo 
e Reduzir metabolismo e excreção prematuro. 
○ Desvantagens: O tamanho pode dificultar a absorção por via oral; Meios 
alternativos de administração podem ser imunogênicos. 
○ Uma vez que é necessário que o fármaco seja libertado do esqueleto do 
polímero, o impedimento estérico causado pelo polímero, pode dificultar a 
hidrólise e liberação do fármaco. Para evitar que esse impedimento estérico 
aconteça, pode ser incorporado um espaçador entre o polímero e o primeiro 
elemento constituinte do medicamento. 
○ Polipeptídeos: São biodegradáveis em comparação com a maioria dos polímeros 
sintéticos que podem levar de 5 a 12 meses para serem eliminados do corpo. A 
taxa de biodegradação depende da escolha do tipo de aminoácido. 
➢ Tripartite Prodrugs:​ Nesse modelo de pró-fármaco, o transportador não está diretamente 
ligado ao fármaco. Existe uma conexão (linker) entre o carreador e o composto. 
○ Esse esquema permite que diferentes grupos funcionais sejam adicionados, 
variando a estabilidade do medicamento e, além disso, separa o fármaco do 
carreador evitando assim um possível impedimento estérico 
 
➢ Pró-Fármacos Mútuos: Pró-fármaco em que o transportador também é um fármaco e 
ambos os compostos atuam em sinergia. Ex: Amoxicilina + clavulanato. 
○ Geralmente esses compostos possuem alto peso molecular. Além disso, os 
efeitos adversos de ambos os medicamentos podem ser associados 
Pr�-Fármac� Bioprecursore�: 
➢ Composto que sofre uma modificação molecular e dá origem a um novo composto que 
pode estar na forma ativa ou ainda passar por mais um processo de metabolização 
➢ Possui uma estrutura diferente – não pode ser convertido em um fármaco ativo por 
clivagem ou perda de um grupo funcional. Ocorre uma mudança conformacional 
drástica 
➢ Pró-fármacos carreadores contam na maioria das vezes com hidrólise para conferir 
efetividade. Já os bioprecursores utilizam principalmente reações de ativação por 
oxidação ou redução​, mas podem também ser ativados por eliminação, fosforilação, 
protonação e decarboxilação