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Integração do metabolismo No estado alimentado: O controle do direcionamento das diversas rotas é dado por: disponibilidade de substrato, ativação e inibição alostérica de enzimas, modificação covalente de enzimas (fosforilação e desfosforilação, geralmente no estado alimentado estão desfosforiladas e ativas), indução e repressão da síntese de enzimas. Metabolismo dos carboidratos, lipídeos e aminoácidos no: Fígado: o fato da drenagem venosa intestinal e pancreática passar através do sistema venoso porta-hepático antes de entrar na circulação sistêmica, coloca o fígado numa posição central para processar e distribuir os nutrientes da dieta. - os altos níveis de glicose são respondidos pelo fígado com o aumento de fosforilação da glicose pela glicoquinase, que apresenta alto Km. E também, devido a abundância do glut-2 a captação de glicose pelo hepatócito não é uma etapa limitante. - metabolismo dos carboidratos: níveis elevados levam a fosforilação e formação da glicose-6-fosfato (glicoquinase – Km alto, baixa afinidade) Aumento da síntese do glicogênio – a conversão da glicose-6-fosfato em glicogênio é induzida pela ativação da glicogênio-sintase e inativação da glicogênio-fosforilase(insulina) Aumento da atividade da via das pentoses-fosfato: aumento da glicose-6-fosfato e consumo de NADPH para a lipogênese estimulam a via das pentoses Aumento da glicólise: a acetil-coa é utilizada para gerar energia pelo ciclo de Krebs ou para biossíntese de ácidos graxos Diminuição da gliconeogenese: devido aos baixos níveis de acetil-coa, a piruvato-carboxilase, que catalisa o primeiro passo da via, está ativa. - metabolismo dos lipídeos: Aumento da síntese de ácidos graxos: é favorecida pela disponibilidade dos substratos, acetil-coa e NADPH, derivados do metabolismo da glicose e ativação da acetil-CoA-carboxilase (catalisa a formação de malonil coa). Citrato tem um papel fundamental em direcionar o metabolismo celular para o consumo dos combustíveis ou para estocagem como ácidos graxos Quando a concentração mitocondrial de acetil-coa e atp aumentam, o citrato é transportado para fora da mitocôndria, tornando-se o precursor citosólico do acetil-coa carboxilase O citrato, ao mesmo tempo, inibe a fosfofrutoquinase, reduzindo o fluxo de carbonos para a glicólise Aumento da síntese de triacilgliceróis: favorecida pela disponibilidade de ácidos graxos, tanto da via de novo, quanto dos quilomicrons remanescentes removidos da circulação pelos hepatócitos (glicerol-3-fosfato é fornecido pela rota glicolítica) O fígado empacota TAG produzindo lipoproteínas de muita baixa densidade (VLDL), que são secretadas no sangue e usadas por tecidos extra-hepáticos, especialmente adiposo e muscular Metabolismo dos aminoácidos: Aumento da degradação dos aminoácidos, o excesso de aas não é armazenado, são liberados para outros tecidos para síntese protéica ou desaminados, e os carbonos resultantes degradados a piruvato, acetil coa ou intermediários do CK, gerando energia ou ácidos graxos Aumento da síntese protéica: aumento transitório da síntese para repor as que foram degradadas anteriormente Tecido adiposo: estoque de energéticos - aumento do transporte de glicose – influxo de glicose para os adipócitos, devido a sensibilidade a insulina do transporte - aumento da glicólise – a glicólise serve à função sintética, fornecendo glicerol-fosfato para a síntese de TAG -aumento da via pentose-fosfato – produção de NADPH para a síntese de ácidos graxos Metabolismo dos lipídeos: Aumento da síntese de ácidos graxos – os ácidos graxos estocados nos adipócitos são provenientes da dieta na forma de quilomicra ou do fígado na forma de VLDL. Aumento da síntese de TAG – pela ação da lipase lipoprotéica, os TAG dos quilomicrons e do VLDL são hidrolisados e estocados Decréscimo da degradação de TAG – elevação da insulina, leva a desfosforilação da lipase sensível a hormônio, inativando-a. Tecido muscular: - Metabolismo dos carboidratos: Aumento do transporte de glicose – glut-4 sensível a insulina, a glicose é fosforilada a glicose-6-fosfato pela hexoquinase e produz energia aumento da síntese de glicogênio: aumento da razão insulina/glucagon e a disponibilidade da glicose-6-P favorecem a síntese de glicogênio - Metabolismo dos lipídeos – pela ação da lipase lipoprotéica, são liberados ácidos graxos dos quilomicrons e VLDL. Entretanto os ácidos graxos são secundários para o músculo no estado alimentado, sendo a glicose a fonte principal de energia - Metabolismo dos carboidratos – aumento da síntese protéica, após a refeição aumenta a captação de aas para reposição das proteínas degradadas desde a refeição anterior. Aumento na captação de aas ramificados – eles passam pelo fígado praticamente inalterados e são metabolizados preferencialmente no músculo, onde são usados como substratos energéticos e para síntese protéica. Cardíaco – utiliza glicose, ac graxos e corpos cetônicos, difere por: ser continuamente ativo, apresentar metabolismo completamente aeróbico, possuir depósitos insignificantes de glicogênio e lipídeos. Desta forma qualque interrupção do fornecimento sanguíneo acarreta na morte celular muscular cardíaca. Cérebro: Consome 20% do O2 no repouso. Utiliza uma taxa de energia constante, para serem metabolizados combustíveis devem ser capazes de atravessar células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos. - Metabolismo dos carboidratos – no estado alimentado usa exclusivamente a glicose, oxidando 140g de glicose/dia a CO2 e H2O - Metabolismo dos carboidratos – não apresenta um armazenamento significante de TAG e os ácidos graxos não atravessam eficientemente a barreira hemato-cefálica No jejum: Em situações de jejum, há decréscimo de substratos e mudança da razão insulina/glucagon que fazem com que o jejum seja um período de CATABOLISMO caracterizado por degradação de estoques de glicogênio, TAG e proteínas. Regulação das enzimas no estado do jejum: reguladas da mesma forma que o estado alimentado, sendo que geralmente as enzimas estão fosforiladas e inativas. Fígado: Metabolismo dos carboidratos: aumento da degradação do glicogênio – resposta transitória no início do jejum, com a diminuição da glicemia, aumento de glucagon, rápida mobilização do glicogênio hepático Aumento da gliconeogênese – 4-6h após a última refeição e atinge o pico quando os estoques de glicogênio são deletados. Metabolismo dos lipídeos – aumento da oxidação dos ácidos graxos – é a maior fonte energética para o fígado no estado pós-absortivo Aumento da síntese de corpos cetônicos – favorecida quando o acetil-coa produzida pela degradação dos ácidos graxos, excede a capacidade oxidativa do ciclo ácido cítrico, o fígado exclusimente produz corpos cetônicos para exportar aos tecidos periféricos, mas não os utiliza para produção de energia, por não possuir a enzima tioforase. -vantagens dos corpos cetônicos: são hidrossolúveis, podem ser usados pelo cérebro, reduzem a perda de proteínas essenciais para gliconeogênese. Tecido adiposo: Carboidratos: Devido aos baixos níveis de insulina, o transporte de glicose, via glut4 está reduzido, levando ao decréscimo da síntese de ácidos graxos e TAG Lipídeos: Aumento da degradação de TAG – descarga de adrenalina no tecido adiposo leva a ativação da lipase sensível a hormônio resultando na hidrólise do TAG Aumento da liberação de ácidos graxos: os ácidos graxos liberados da hidrólise dos TAG são liberados no sangue e transportados para os tecidos via albumina e também hidrolisados a acetil CoA e utilizados pelos adipócitos, o glicerol produzido é usado pelo fígado para a gliconeogênese Decréscimo da captação de ácidos graxos – devido a baixa atividadeda lipase lipoproteica os TAG das lipoproteínas circulantes não estão disponiveis para a síntese de TAG nos adipócitos Tecido muscular esquelético: Os ac graxos são a principal fonte energética para o músculo em repouso, em exercício intenso, a glicose-6-fosfato é convertida em lactatopela glicólise anaeróbica. Quando glicogênio depletado, os ácidos graxos liberados pelo tecido adiposo, passam a ser a principal fonte energética. Metabolismo dos carboidratos: GLUT4 dependente de insulina o transporte de glicose está diminuído Metabolismo dos lipídeos – durante as 2 primeiras semanas: degradação de ac graxos do tecido adiposo e corpos cetônicos do fígado, depois de 3 semanas: passam a oxidar quase que exclusimante ácidos graxos, levando um aumento do nível de corpos cetônicos circulantes Metabolismo de proteínas – no inicio há proteólise muscular, resultando na liberação de aas para gliconeogenese, sendo quantitativamente a alanina e a glutamina os mais importantes. Depois de várias semanas a proteólise diminui devido a utilização de corpos cetônicos pelo cérebro. Cérebro: No início do jejum a glicose é a única fonte energética derivada da gliconeogenese hepática a partir dos aas musculares, depois de 2-3 semanas os corpos cetônicos atingem vários níveis elevados e passam a ser usados juntamente com a glicose, a oxidação de corpos cetonicos diminui a degradação de proteínas para gliconeogenese
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