Tecido de renovação e reparação

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Tecido de renovação e reparação: regeneração, cicatrização e fibrose
A habilidade do corpo de substituir células lesionadas ou mortas e reparar tecidos após a inflamação é critica para a sobrevivência. Além da série de eventos desencadeados para eliminar um agente nocivo, o organismo busca preparar as células sobreviventes para a replicação. 
O reparo do tecido pode ser dividido em dois processos: regeneração e cicatrização. 
Regeneração resulta na restituição dos tecidos perdidos; Trata-se do crescimento de células e tecidos para substituir a estrutura perdida. No homem, raramente há regeneração, com exceção do fígado e dos rins, que podem sofrer uma espécie de regeneração (crescimento compensatório). Tecidos com alta capacidade proliferativa (ex: medula óssea, epitélio cutâneo e trato gastrintestinal) renovam-se constantemente e podem se regenerar após uma lesão. Requer tecido conjuntivo estruturalmente intacto.
A cicatrização pode restaurar as estruturas originais, porém envolve a deposição de colágeno e a formação de cicatriz. È uma resposta tecidual a um ferimento, um processo inflamatório ou necrose celular e m órgãos incapazes de regeneração. Consiste, variavelmente, de dois processos: regeneração e deposição de tecido fibroso (formação da cicatriz). Ocorre após lesão da matriz extracelular com alteração da estrutura do órgão. A arquitetura da matriz extracelular é essencial na cicatrização, pois fornece a estrutura que guia a migração celular. Também, as células da matriz extracelular (ex: fibroblastos, macrófagos, etc) são fonte de agentes que são críticos à reparação tecidual.
Controle da proliferação celular normal e tecido de crescimento
No adulto, os tamanhos das populações celulares são determinados pelos índices de proliferação, diferenciação e morte celular por apoptose. 
A proliferação celular pode ser estimulada por condições fisiológicas e patológicas, e, às vezes, uma hiperplasia fisiológica em excesso pode se tornar patológica. 
A proliferação celular é amplamente controlada por sinais (solúveis ou dependentes de contato celular) que estimulam ou inibem a proliferação. Um excesso de sinais estimuladores e/ou uma deficiência de sinais inibidores leva a crescimento exacerbado.
Atividade proliferativa tecidual
Os tecidos podem ser compostos principalmente por células quienscentes (fase G0 do ciclo celular), com alguma combinação de células de divisão contínua, células terminais diferenciadas e células-tronco. De acordo com a sua capacidade proliferativa, os tecidos podem ser divididos em:
Tecido de divisão contínua (Lábel): células se proliferam por toda a vida, substituindo as que morrem. Incluem epitélios, células da medula óssea e tecidos hematopoiéticos. Na maioria destes tecidos, as células maduras derivam de células-tronco, que tem uma capacidade ilimitada de proliferar e sua diferenciação pode ser submetida a várias vias diferentes.
Tecido quiescente (Estável): tem baixo nível de replicação, mas podem ser submetidas a divisão rápida em resposta a estímulos e são, então, capazes de reconstituir o tecido de origem. Estão na fase G0, mas podem entrar em G1. Destacam-se células parenquimatosas (ex: fibroblastos, osteócitos, condrócitos e músculo liso), endotélio e leucócitos.
Tecidos não-divisores (Permanentes): contém células que deixaram o ciclo celular e não podem ser submetidas à mitose. Destacam-se neurônios e os músculos esquelético e cardíaco.
Células-tronco
Caracterizadas pela sua capacidade prolongada de auto-renovação e por sua replicação assimétrica.
Células-tronco embrionárioas
Os embriões contêm células tronco que podem dar origem a todos os tecidos do corpo humano (são pluripotenets). Elas podem ser isoladas de blastocistos normais
Células-tronco adultas
Se fazem presentes em reservatórios (nichos), nos tecidos adultos. Elas possuem capacidade limitada de diferenciação e são, em geral, de linhagem específica. Há células-tronco adultas capazes de se diferenciar em diversos tipos celulares (ex: células-tronco hematopoiéticas)
As células-tronco teciduais podem gerar células maduras nos órgãos em que elas residem.
Fatores de crescimento
Além de estimular a proliferação celular, os fatores de crescimento podem ter efeitos na locomoção, contratilidade, diferenciação e angiogênese celulares.
Fator de crescimento epidérmico (EGF, epidermic growth factor)
È mitogênico para vários epitélios, hepatócitos e fibroblastos. È amplamente distribuído nos líquidos corporais. Na cicatrização da pele, EGF é produzido por queratinócitos, macrófagos e outras células.
Fator Transformador do crescimento-α (TGF-α, Transforming growth factor-α)
Está envolvido na proliferação epitelial de embriões e adultos. Ao se ligar aos mesmos receptores a EGF, desempenha funções parecidas a este fator de crescimento.
Fator de crescimento do hepatócito (HGF, hepatocyte growth factor) ou Fator dispersante
Tem efeito mitogênico em epitélios e hepatócitos. Também é morfogênico, atuando no desenvolvimento embrionários guiando a dispersão e migração das células. Produzido por fibroblastos, células endoteliais e células hepáticas não-parenquimatosas.
Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor)
Indutor potente de formação de vasos sanguíneos no desenvolvimento inicial (vasculogênese), e tem papel central no crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese). È evidente em tumores, inflamação crônica e cicatrização.
Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor)
Armazenado em grânulos plaquetários e armazenados em resposta à agregação plaquetária. Também é produzido por outras células, como macrófagos ativados, endotélio, músculo liso e células tumorais. Causa migração e proliferação de fibroblastos, músculo liso e monócitos.
Fator de crescimento de fibroblastos (FGF, fibroblast growth factor)
Desempenham formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese), reparo do ferimento (migração de macrófagos, fibroblastos, endotélio e epitélio), desenvolvimento muscular esquelético e pulmonar e hematopoese.
Fator Transformador do crescimento-β (TGF-β, Transforming growth factor-β)
Inibidor do crescimento.
Mecanismos de regeneração tecidual
A regeneração tecidual é notória principalmente em anfíbios, que são capazes de regenerar até membros. Nos humanos, essa capacidade de regeneração é limitada e, normalmente, os processos que são ditos regenerativos, no homem, são realmente processos de crescimento compensatório que envolvem hipertrofia e hiperplasia – isto restaura a capacidade funcional do órgão, sem, necessariamente, restaurar seu padrão morfológico.
O fígado é o principal órgão a apresentar crescimento compensatório, mas também são capazes disto: rim, pâncreas, supra-renais, tireoide e pulmões.
Reparação por cicatrização: formação de cicatriz e fibrose
Ao contrario da regeneração, a cicatrização é uma resposta fibroproliferativa que “remenda”, ao invés de restaurar o tecido. È um fenômeno complexo, mas ordenado, que envolve vários processos:
Indução de um processo inflamatório em resposta à lesão inicial, com remoção do tecido lesado ou morto;
Proliferação e migração de células parenquimatosas e conjuntivas;
Angiogênese e formação de tecido de granulação;
Síntese de matriz extracelular
Remodelação tecidual
Contração da ferida
Aquisição de resistência da ferida
Nem todos estes eventos são obrigados a acontecer num processo cicatricial. O processo de reparação é influenciado por vários fatores, como o tecido afetado, a extensão, intensidade e duração do dano, condições que inibem a reparação (ex: baixa vascularização, corpo estranho, etc.), doenças que inibem a reparação (ex: diabetes) e estar em tratamento com esteroides.
O objetivo da reparação é restaurar o tecido.
 A reação inflamatória iniciada pela lesão contém o dano, remove o tecido lesionado e inicia a deposição da matriz extracelular. Alguns tecidos (ex: osso, epitélio) podem ser completamente reconstituídos após a lesão– nos tecidos que não são capazes de regeneração, a reparação é realizada pela deposição de tecido conjuntivo, produzindo uma cicatriz. 
Se um dano persistir, a inflamação torna-se crônica e o dano e o reparo ocorrem simultaneamente. A deposição de tecido conjuntivo nesses casos é chamada de Fibrose – é a deposição “anormal” de tecido conjuntivo, sem levar em consideração sua causa.
A reparação ocorre simultaneamente à inflamação. Às vezes, pouco tempo após a lesão, se a resolução não ocorreu, fibroblastos e células endoteliais começam a proliferar e formar um tipo especial de tecido especializado de tecido, indicador da cicatrização, o tecido de granulação. O termo é fruto da sua aparência rosa, lisa, granular, mas as principais características são a formação de novos vasos (angiogênese) e a proliferação de fibroblastos. Estes novos vasos permitem a passagem de proteínas e hemácias para o espaço extravascular e, com isso, o tecido de granulação é edemaciado.
Angiogênese
É o processo de formação de vasos sanguíneos em adultos (também chamado neovascularização). Este é um processo crítico na inflamação crônica e fibrose, no crescimento tumoral e na vascularização de áreas isquêmicas.
Angiogênese de células precursoras endoteliais
Os sistemas hematopoiético e vascular tem mesma origem embrionária (hemangioblastos). Os angioblastos proliferam-se para locais periféricos e diferenciam-se em células endoteliais, formando os vasos sanguíneos. Sabe-se que células semelhantes aos angioblastos, as EPCs (células progenitoras endoteliais, entothelial progenitor cells) estão presentes na medula óssea adulta e podem ser recrutadas para desempenhar a angiogênese. Também participam da reposição de células endoteliais perdidas, reendotelização de implantes vasculares e neovascularização de órgãos isquêmicos, feridas cutâneas e tumores.
Angiogênese de vasos pré-existentes
È um processo organizado onde há vasodilatação e aumento da permeabilidade de vasos pré-existentes, com degradação de matriz extracelular e migração de células endoteliais.
A vasodilatação e o aumento da permeabilidade ocorrem em resposta ao NO e VEGF;
Há redução do contato célula-célula entre células endoteliais mediado por Ativador do plasminogênio;
A degradação proteolítica da membrana basal vascular ocorre por metaloproteinases;
Há migração de células endoteliais em direção ao estimulo angiogênico, com posterior proliferação;
Há, então, maturação das células endoteliais – ou seja, inibição do crescimento e modelação dos tubos capilares;
Há recrutamento de células periendoteliais para sustentar tubos e estabilizar o vaso maduro;
Fatores de crescimento envolvidos na angiogênese
VEGF VEGFR2: estimula a mobilização de EPCs na medula óssea e intensifica a proliferação e diferenciação delas no local de angiogênese; Também contribui na angiogênese a partir de vasos pré-existentes, estimulando a mobilidade, proliferação e diferenciação de células endoteliais e iniciando a germinação de novos leitos capilares.
Angiopoetina1 (Ang1) Tie: Recruta células periendoteliais;
Angiopoetina1 Tie2: Recruta células periendoteliais;
Angiopoetina2 Tie2: Afrouxa células endoteliais, aumentando sua responsividade a fatores de crescimento;
PDGF: recruta células musculares lisas;
TGF-β: intensifica a produção de proteínas da matriz extracelular e estabiliza os tubos recém-formados;
Proteínas da matriz extracelular como reguladores da angiogênenese
A motilidade e a emigração direcionada de células endoteliais é etapa crucial na angiogênese. Esses processos são controlados por várias classes de proteínas:
Integrinas: auxiliam na modelação e manutenção de vasos pré-formados;
Proteínas matricelulares: desestabilizam as interações célula-matriz, promovendo a angiogênese;
Proteinases: clivam proteínas extracelulares e liberam fatores de crescimento. (ex: endostatina, inibidor da angiogênese)
Metaloproteinases: remodelam o tecido durante a invasão endotelial e clivam proteínas extracelulares, liberando fatores de crescimento (ex: VEGF, FGF-2)
Ativadores do plasminogênio:
Formação da cicatriz
Os fatores de crescimento e as citocinas liberados no local da lesão induzem a proliferação e a migração de fibroblastos do tecido de granulação e da matriz extracelular frouxa que é formada no local de reparo.
Proliferação de migração de fibroblastos
No tecido de granulação, o VEGF, além de promover angiogênese, induz o aumento da permeabilidade vascular, causando exsudação e deposição de proteínas plasmáticas (ex: fibrinogênio, fibronectina) na matriz extracelular, fornecendo um estroma provisório para o crescimento de fibroblastos e células endoteliais. A migração e a proliferação são causados por uma série de fatores de crescimento liberados por uma série de células inflamatórias e endotélio.
Os macrófagos são importantes componentes do tecido de granulação, eliminando detritos extracelulares, fibrina e ouros materiais estranhos no local da reparação, além de liberar muitas citocinas e fatores de crescimento que promovem a migração e a proliferação de fibroblastos. Dependendo das concentrações de quimiocinas, mastócitos, linfócitos, eosinófilos e basófilos também podem se depositar e liberar citocinas e fatores de crescimento para fibroblastos.
Dos fatores de crescimento envolvidos na fibrose, destaca-se TGF-β: ele causa migração e proliferação de fibroblastos, e aumenta a síntese de colágeno e fibronectina e diminui a degradação da matriz extracelular por metaloproteinases.
Deposição de matriz extracelular e formação da cicatriz