marcadores de remodelacao ossea

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Marcadores de 
remodelação óssea na 
prática clínica
CAROLINA MONTEGUTI FECKINGHAUS
DRA. VICTÓRIA BORBA
Plano de aula
 Introdução
 Marcadores de remodelação óssea
 Marcadores de formação
 Marcadores de reabsorção 
 Uso na prática clínica
Introdução
 O ciclo de remodelação óssea é caracterizado por
dois processos estreitamente acoplados, a formação e
reabsorção ósseas.
Introdução
 Os marcadores de remodelação são produtos
destes processos, liberados na circulação,
podem ser enzimas, proteinas da matriz e
produtos da degradação do colágeno.
Introdução
 A medida da massa óssea é o método mais utilizado para o diagnóstico de
osteoporose medida estática
 Marcadores bioquímicos podem refletir alterações dinâmicas do osso
 Os marcadores de remodelação são importantes para avaliação de
efetividade de novas drogas para osteoporose
Marcadores de remodelação óssea
 Formação ou reabsorção
 Na maioria das doenças ósseas: reabsorção > formação 
Principal exemplo: OP na pós menopausa
Formação Reabsorção 
Proteínas da matriz
- Procolageno tipo I: 
C-terminal (P1CP)
N-terminal (P1NP)
- Osteocalcina
Produtos de degradação do 
colágeno tipo I
- Piridinolina e Deoxipiridinolina
(Pyridinium crosslinks –PYD e DPD)
- C e N- telopeptideos (CTX e NTX)
Enzimas
-Fosfatase alcalina óssea (BALP)
Enzimas
- Fosfatase ácida tartarato- resistente 
(TRACP)
- Catepsina K
- metaloproteinases
Síntese de colágeno
Colágeno tipo 1
Propeptideo 
N- terminal 
do colágeno 
tipo 1 (P1NP)
Propeptideo 
C- terminal 
do colágeno 
tipo 1 (P1CP)
Colágeno tipo 1
Degradação de colágeno
Telopeptídeo N-
Terminal do colágeno 
tipo 1 (NTX)
Telopeptídeo C-
Terminal do colágeno 
tipo 1 (CTX)
Adaptado de Osteoporos Int, 2012
Adaptado de Osteoporos Int, 2012
PROPEPTÍDEOS DO COLÁGENO TIPO I
Marcadores de formação: 
Propeptideo N-Terminal do colágeno tipo1 
(P1NP)
 Marcador mais sensível que o P1CP (menor variabilidade
diurna)
 Há 2 formas de P1NP: trimérica (P1NP intacto) e
monomérica
 A dosagem da forma trimérica não é afetada por
disfunção renal
Bauer et al, Osteoporos Int, 2012
Marcadores de formação:
Fosfatase alcalina específica do osso (BALP)
Há varias isoformas de FA
Aproximadamente 40-50% da FA total provém do
osso
Pode ser dosada através de imunoensaios que
utilizam anticorpos monoclonais
Dreyer P, Vieira JG. Arq Bras Endocrinol Metab, 2010
Marcadores de formação: 
Osteocalcina
 É a proteína não colágena mais abundante no osso
 Durante a síntese do osteóide, a osteocalcina é
liberada pelos osteoblastos e esta envolvida na
mineralização óssea
 A osteocalcina diminui em pacientes recebendo
corticoide
Devogelaer, JP, et al. Rheumatology, 2013
Região N-terminal Região C-terminal
Hélice
Marcadores de reabsorção
Adaptado de Watts, NB. Clin Chem, 1999
Marcadores de reabsorção:
Deoxipiridinolina (DPD)
 A dosagem de DPD urinária deriva exclusivamente da
matriz óssea.
- Um aumento de 2 a 3 vezes na DPD é visto na
osteoporose, hiperpara primário, osteomalácia,
tireotoxicose e doencas inflamatórias graves.
- Um aumento de 4x ou maior é visto em imobilizações,
doença de Paget, doença metastática óssea.
- Uma diminuição de > 30% nos valores pré-tratamento,
indica boa reposta
Reginster, JY et al, Bone 2008.
Marcadores de 
reabsorção:
Telopeptideos do 
colágeno tipo 1
Adaptado de Osteoporos Int, 2012
Marcadores de reabsorção:
NTX (N-telopeptídeo) e CTX (C-telopeptídeo)
- Podem ser dosados no sangue ou urina
- Uma supressão acima de 50% do basal é esperado
após 3 -6 meses do início da terapia com anti-
reabsortivos
Reginster, JY et al, Bone 2008.
Marcadores de reabsorção: CTX
- O anticorpo utilizado nos ensaios para dosagem de CTX é
contra a porção beta do octapeptideo carboxi-terminal do
colágeno tipo 1
- Deve ser coletado em jejum, no período da manhã
- A dosagem sérica é a ideal
Reginster, JY et al, Bone 2008.
Vieira, JGH J. Bras. Patol. Med. Lab. 2007
Marcadores de reabsorção: 
Fosfatase ácida tartarato-resistente (TRACP)
 Enzima presente nos osteoclastos
 Níveis aumentados são descritos na doença de 
Paget e metástases ósseas
Reginster, JY et al, Bone 2008.
Utilidades potenciais dos marcadores 
de remodelação óssea 
 Predição da velocidade de perda óssea e do risco de fratura (independente da 
densidade mineral óssea)
 Seleção dos pacientes para determinada terapia
 Monitorar a aderência e a eficácia do tratamento
 Auxílio na decisão de reiniciar terapia
 Outras condições clínicas: avaliação da doença óssea na doença renal crônica, 
marcador da presença de metástases ósseas
Hlaing TT , et al. Ann Clin Biochem, 2014
Porque os marcadores não são 
utilizados amplamente?
Marcadores de remodelação óssea:
realidade
 Falta de uniformidade da maioria dos ensaios
 Não há valores de referência
 Valores de referência foram reportados em vários estudos com diferentes
resultados…
 Os valores de referência dependem de idade, sexo, metódo de dosagem
utilizado, região geográfica, análise estatística…
 Cautela na interpretação e uso na prática clínica
Variação entre os testes
 VARIABILIDADE ANALÍTICA: dependente do ensaio e dos
coeficientes de variação entre os ensaios
 Há vários métodos para dosagem de marcadores:
radioimunoensaio, ensaio enzimático,
quimioluminescência
 VARIABILIDADE PRÉ-ANALÍTICA:
• Tem forte efeito nos marcadores de remodelação
Determinantes da variabilidade pré-analítica:
Modificáveis
- Ritmo circadiano
- Variação menstrual
- Jejum
- Exercício
Não modificáveis (facilmente)
- Idade
- Sexo
- Menopausa
- Deficiência de vitamina D
- Doenças que aceleram o turnover ósseo:
Hiperpara primário, tireotoxicose, acromegalia,
Doença de Paget, metástases ósseas
- Doenças causadas pela dissociação dos
marcadores: doença de Cushing, mieloma
múltiplo
- Doencas de baixo turnover ósseo: 
hiporatatireoidismo, hipotireoidismo, 
hipopituitarismo e deficiência de GH
- Doença renal crônica
- Doencas associadas com mobilidade limitada:
avc, hemiparesia, doença de Alzheimer e
sarcopenia
- Medicações: corticosteroides orais, inibidores 
da aromatase, contraceptivos, drogas 
antiepilepticas
Principalmente para marcadores de 
reabsorção: 
- pico as 6h e nadir as 18h
- CTX diminui após ingesta alimentar
Variabilidade circadiana do CTX
Scarino JK, et al. Clin Biochem, 2001
Determinantes da variabilidade pré-analítica:
Modificáveis
- Ritmo circadiano
- Variação menstrual
- Jejum
- Exercício
Não modificáveis (facilmente)
- Idade
- Sexo
- Menopausa
- Deficiência de vitamina D
- Doenças que aceleram o turnover ósseo:
Hiperpara primário, tireotoxicose, acromegalia,
Doença de Paget, metástases ósseas
- Doenças causadas pela dissociação dos
marcadores: doença de Cushing, mieloma
múltiplo
- Doencas de baixo turnover ósseo: 
hiporatatireoidismo, hipotireoidismo, 
hipopituitarismo e deficiência de GH
- Doença renal crônica
- Doencas associadas com mobilidade limitada:
avc, hemiparesia, doença de Alzheimer e
sarcopenia
- Medicações: corticosteroides orais, inibidores 
da aromatase, contraceptivos, drogas 
antiepilepticas
Principalmente para marcadores de 
reabsorção: 
- pico as 6h e nadir as 18h
- CTX diminui após ingesta alimentar
Marcadores de remodelação óssea
 Baixo IMC e tabagismo são associados com alto
turnover ósseo e elevação nos marcadores de
remodelação
Glover SJ et al.Bone. 2008 Os marcadores de remodelação se mantem elevados
por 4 meses até 1 ano após uma fratura
Adami S, et al. Calcif Tissue Int. 2008.
Marcadores de remodelação óssea
 Testes automatizados
 Em 2012, o NBHA (National Bone Health Alliance)
iniciou um projeto para uniformizar a coleta de
marcadores de remodelação óssea e estabelecer
valores de referência.
Marcadores de remodelação
 Os marcadores escolhidos pela IOF (International Osteoporosis
Foundation):
- P1NP (propeptideo N- terminal do colágeno tipo 1): 
FORMAÇÃO
- CTX (telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo 1): 
REABSORÇAO
Vasikaran S. et al, Osteoporos Int, 2012
Recomendações para coleta
 Coletar amostras séricas em jejum
 Coletar 2ª amostra de urina
 Fazer as medidas no mesmo laboratório
Utilidades potenciais dos marcadores 
de remodelação óssea 
 Predição da velocidade de perda óssea e do risco de fratura (independente da 
densidade mineral óssea)
 Seleção dos pacientes para determinada terapia
 Monitorar a aderência e a eficácia do tratamento
 Auxílio na decisão de reiniciar terapia
 Outras condições clínicas: avaliação da doença óssea na doença renal crônica, 
marcador da presença de metástases ósseas
Hlaing TT , et al. Ann Clin Biochem, 2014
Aplicações clínicas dos marcadores 
de remodelação
 Predição da velocidade de perda óssea e do risco de 
fratura (independente da densidade mineral óssea)
 Monitorização do tratamento
- Antireabsortivos (oral, endovenoso, subcutâneo)
- Anabólicos
- Terapia combinada
Ivaska KK, et al
J Clin Endocrinol Metab. 2008
Associação dos marcadores com fraturas
 O aumento dos marcadores é fator de risco
independente para fraturas em mulheres na pós
menopausa
VasiKaran S, et al. Osteoporos Int, 2011
 O CTX e P1NP não foram incluídos no FRAX (Fracture
risk calculator) até o momento devido a falta de
padronização nos ensaios e estudos prospectivos
www.asbmprimer.org
S-P1NP
S-CTX
Risco de Fratura
S-CTX
Risco de Fratura de Quadril
A Meta-Analysis of Reference Markers of Bone 
Turnover for Prediction of Fracture
Calcif Tissue Int, 2014
Acompanhamento do tratamento
 A densitometria óssea deve ser reavaliada em 12 a 24 meses
após inicio da terapia para osteoporose
 Os marcadores de remodelação podem ser dosados 3 a 6
meses após o início da terapia
- Anti-reabsortivos: solicitar CTX após 3 meses
- Anabólicos: solicitar P1NP após 6 meses
Bauer D et al. Osteoporos Int, 2012
Lee J, et al. Ann Lab Med, 2012 
Resposta aos anti-reabsortivos
 A resposta dos marcadores de remodelação óssea
aos anti-reabsortivos é dependente da via de
administração do medicamento
 A queda do CTX é mais pronunciada com a
medicacão endovenosa e subcutânea se
comparado com a oral
Devogelaer, JP, et al. Rheumatology, 2013
McClung, MR et al, Oteoporos Int, 2013
Roux C, et al. Bone, 2014
Reposta aos anabólicos
Dosagem de P1NP
Lee J, et al. Ann Lab Med, 2012 
Krege, JH et al. P1NP as a biological response marker during teriparatide
treatment for osteoporosis. Osteoporos Int, 2013.
P1NP
Resposta ao tratamento combinado
ANABÓLICO+ ANTI-REABSORTIVO
Black, D et al. NEJMed, 2003.
Leber, BZ, et al, JCEM, maio/2014
Mensagens finais
 Há falta de padronização nos ensaios
 Os marcadores de remodelação óssea são importantes na
avaliação das doenças osteometabólicas, seu uso tem se tornado
crescente na ultima década
 IOF recomenda a utilização do P1NP como marcador de formação
e o CTX como marcador de reabsorção
 São importantes no seguimento de pacientes em tratamento para
osteoporose
Obrigada