Aula 7 - Mieloma Múltiplo

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MIELOMA MÚLTIPLO
Prof. Evaldo Pasquini Landi 
	 2013
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Doenças dos Plasmócitos
Classificação dos tumores hematopoiéticos e linfóides de acordo com a OMS/2008, 4ª edição:
VIII. Neoplasias de células linfóides B maduras
Mieloma Múltiplo
Plasmocitoma Solitário do Osso
Plasmocitoma Extraósseo
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Linfócito B
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Mieloma Múltiplo
Proliferação clonal de plasmócitos que infiltram a medula óssea (plasmocitoma), suprimem a hematopoiese normal, provocam destruição óssea e produzem imunoglobulinas.
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Dra. Vania Tietsche de Moraes Hungria ABHH - Curso Mieloma Múltiplo - 2012.
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Componente Monoclonal
IgG: 55 a 60%
IgA: 20 a 25%
Cadeias leves Kappa e Lambda : 15 a 20%
Não secretor: <1%
IgD, IgE e biclonal: raros
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Epidemiologia
 1% das doenças malignas
 13% das doenças onco-hematológicas
 Incidência – 5,6:100.000
 Idade - 65 a 70 anos
 Sexo masculino > feminino
 Raça negra > branca
 Fatores ambientais
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Dra. Vania Tietsche de Moraes Hungria ABHH - Curso Mieloma Múltiplo - 2012.
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Patogênese
 Anormalidades genéticas intrínsecas às células do mieloma.
Interações entre as células do mieloma e o microambiente.
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Anormalidades Genéticas das Células do Mieloma
Cariótipo: 18 a 30% de alterações cromossômicas
Painel FISH: quase 100% de alterações cromossômicas
Translocações envolvendo cromossomo 14: 75% dos pacientes
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Anormalidades Genéticas das Células do Mieloma
t(11;14): mais prevalente. Aumenta a expressão da proteína Ciclina D1.
t(4;14): 15% das ocorrências Aumenta a expressão dos genes MMSET e FGFR3.
t(14;16): aumenta a expressão dos genes MAF e MMSET.
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Dra. Vania Tietsche de Moraes Hungria ABHH - Curso Mieloma Múltiplo - 2012.
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Interações entre as células do mieloma e o microambiente
Plasmócitos
Células do estroma medular
Osteoclastos
Células endoteliais
Osteoblastos
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Dra. Vania Tietsche de Moraes Hungria ABHH - Curso Mieloma Múltiplo - 2012.
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1- Os tumores produzem substâncias que atraem e estimulam os osteoclastos.
2- Os osteoclastos começam a destruição do osso.
3- Ao ser destruído, o osso libera substâncias químicas que propiciam o crescimento das células tumorais.
4- À medida que o tumor cresce, ele continua produzindo as substâncias que atraem os osteoclastos.
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Interaction between Plasma Cells and Bone Marrow in Multiple Myeloma.
Palumbo A, Anderson K. N Engl J Med 2011;364:1046-1060
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Manifestações Clínicas
CRAB
Cálcio (Hipercalcemia): > 1mg/dL acima do normal ou > 	11mg/dL
Renal: Creatinina > 2mg/dL
Anemia: Hb 2g/dL abaixo do normal ou Hb < 10g/dL
Bone: Lesões líticas ou osteoporose com fraturas
			International Myeloma Working Group. BJH. 2003;121:749-757
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Dra. Vania Tietsche de Moraes Hungria ABHH - Curso Mieloma Múltiplo - 2012.
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“Rim do Mieloma”
Envolvimento glomerular
Amiloide ou não amiloide
Consequência: síndrome nefrótica
Disfunção tubular: Sdr. Fanconi adquirida
Falência da capacidade de reabsorção dos túbulos proximais renais:
Glicosuria
Aminoaciduria
Hipouricemia
Hipofosfatemia
Hipocalemia
Acidose tubular renal
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Diagnóstico
Clínico pelo conjunto de informações e sintomas. 
Considerar:
Proteína monoclonal no soro ou na urina.
Plasmócitos monoclonais na medula óssea (>10%) ou plasmocitoma.
Lesões ou disfunções orgânicas:
Hipercalcemia/Lesão lítica óssea
Insuficiência renal
Anemia
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Avaliação Laboratorial Diagnóstica
Inventário ósseo
Pesquisa de proteína M
Eletroforese de proteínas
Imunofixação
Cadeias Kappa/Lambda
Mielograma / Biópsia de medula óssea
Função renal
Hemograma
Cálcio sérico
Beta-2 microglobulina
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Eletroforese de Proteínas
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Eletroforese de Proteínas
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Dra. Vania Tietsche de Moraes Hungria ABHH - Curso Mieloma Múltiplo - 2012.
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Tratamento de Suporte 
Hidratação
Bifosfonatos
Pamidronato
Ácido Zolendrônico
Analgesia
Estabilização de fraturas
Eritropoietina/Transfusão
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Bifosfonatos
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Tratamento
Quimioterapia Convencional
Baseado em melfalano
Baseado em dexametasona em altas doses
Baseado em inibidor de proteossoma (Bordezomib)
Qumioterapia em Altas Doses
Transplante autólogo de medula óssea
Imunomoduladores
Talidomida/Lenalidomida/INF-α
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TMO versus Quimiterapia
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Figure 2 Interaction between Plasma Cells and Bone Marrow in Multiple Myeloma. As part of the interaction between plasma cells and stromal cells, adhesion is mediated by cell-adhesion molecules, such as vascular-cell adhesion molecule 1 (VCAM1) and integrin alpha 4 (VLA-4). This interaction increases the production of growth factors, such as interleukin-6 and vascular endothelial growth factor (VEGF), which stimulates both plasma cells and angiogenesis. The increased osteoclast activity is due to an imbalance in the ratio between receptor activator of nuclear factor κB (RANK) and osteoprotegerin (OPG) as a result of enhanced production of RANK ligand (RANKL) and reduced production of OPG. Osteoblast activity is also suppressed by the production of dickkopf homolog 1 (DKK1) by plasma cells. Moreover, plasma cells can inhibit a key transcription factor for osteoblasts, runt-related transcription factor 2, causing a reduction in differentiation from precursors to mature osteoblasts. The adhesion of plasma cells to stromal cells up-regulates many cytokines with angiogenic activity, in particular interleukin-6 and VEGF. Osteoclasts that are activated by stromal cells can also sustain angiogenesis by secreting osteopontin. Chromosomal abnormalities can cause overproduction of receptors on myeloma cells. The 1q21 amplification causes an increase in interleukin-6 receptor and consequently an increase in growth mediated by interleukin-6. CCR1 denotes chemokine receptor 1, CD40L (or CD40LG) CD40 ligand, FGFR3 fibroblast growth factor receptor 3, HGF hepatocyte growth factor, ICAM1 intercellular adhesion molecule 1, IGF1 insulin-like growth factor 1, MIP1α macrophage inflammatory protein 1 α, MUC1 cell-surface–associated mucin 1, and NF-κB nuclear factor κB.