Farmacologia: Estudo dos Efeitos de Fármacos

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FARMACOLOGIA
É o estudo dos efeitos de fármacos no funcionamento de sistemas vivos.
Fármaco: é uma substancia conhecida, natural ou sintética que altera a fisiologia e bioquímica no organismo. Ele pode ter efeito benéfico ou não. Também conhecido como princípio ativo.
Droga: qualquer substancia que altere a fisiologia de um organismo vivo (não há necessidade de se conhecer a sua estrutura química). É um termo frequentemente usado para substancias que causam dependência química.
Medicamento: uma preparação que contem em geral um ou mais fármacos acrescidos de outras substancias (xarope, lactose, etc).
Remédio: qualquer coisa que faça o indivíduo se sentir melhor, como o clima, psicoterapia, fisioterapia, inclusive medicamentos.
Na farmacologia se estuda a interação entre as substâncias químicas e os sistemas biológicos. Essa interação pode ser representada por um efeito benéfico (farmacoterapia, profilaxia, contracepção) ou maléfico (quando se trata de toxicidade do fármaco/sistema biológico). Assim, a farmacologia estuda o fármaco e seus efeitos benéficos e desejáveis mas também seu potencial de toxicidade (efeitos adversos e colaterais.
-efeito colateral: nem sempre é algo ruim, mas sim um efeito secundário como por exemplo o crescimento de pelos com o uso de determinado medicamento que tenha outro objetivo.
-efeito adverso: normalmente é um efeito ruim, como dores de cabeça ocasionadas pelo uso de algum medicamento.
FARMACOCINÉTICA
Parte da farmacologia que estuda os processos relacionados ao movimento do fármaco dentro do organismo. Na farmacocinética se estuda a absorção, distribuição, metabolização e excreção.
Para o fármaco ser eficaz e não toxico ele deve estar em uma faixa de concentração denominada faixa terapêutica. Abaixo dessa faixa temos a ineficácia do fármaco e acima sua toxicidade. 
A ação do fármaco no organismo depende de sua concentração ideal no tecido ou orgão alvo e para isso o fármaco deve ser transportado ao local devido (absorção e distribuição), sofrer transformações químicas (metabolização) e ser eliminado (excreção).
A concentração plasmática de um fármaco pode ser proporcional a dose administrada porem as diferenças entre os organismos também regulam as características exercidas pelo fármaco.
ABSORÇÃO: Passagem do fármaco de seu local de administração para o sangue.
É importante em todas vias de administração exceto na intravenosa em que o fármaco é colocado de forma artificial diretamente dentro do vaso sanguíneo.
A absorção depende: das vias de administração, e fatores que influenciam a passagem do fármaco por barreiras teciduais.
- medicamentos aplicados de forma tópica não necessitam de absorção para exercerem sua função.
Para ser transportado o fármaco deve ultrapassar barreiras teciduais, sendo que as vias de transporte podem ser paracelular (entre as células) ou transcelular (através da célula). Como o organismo é em sua maioria revestido por epitélio, em que as células mantem-se unidas por junções adesivas, a via transcelular é a mais importante na absorção dos fármacos.
A absorção de fármacos ocorre através de três maneiras pelas membranas celulares:
-difusão pela camada lipídica
-difusão por canais aquosos
- Através de proteínas transportadoras 
A difusão passiva através da bicamada lipídica (principal mecanismo de transporte) é realizada por moléculas pequenas e lipossolúveis, como por exemplo fármacos lipossolúveis. A velocidade desse transporte depende de: 
--gradiente de concentração 
-área de difusão (com destaque para intestino delgado e pulmão que possuem respectivamente microvilosidades e alvéolos)
-coeficiente partição oléo/água (lipossolubilidade): K= [] óleo/ [] agua, e quanto maior o K mais facilmente o fármaco se difunde pela membrana, ou seja, mais lipossolúvel.
A difusão facilitada por proteínas transportadoras é utilizada por solutos insolúveis em lipídeos, podendo ser moléculas pequenas ou grandes.
O transporte ativo ocorre com gasto de ATP.
*nem sempre a lipossolubilidade é desejada como por exemplo pomadas hepatotoxicas.
DISTRIBUIÇÃO: Processo pelo qual o fármaco sai do sangue e entra no liquido intersticial ou células do tecido. 
É um processo que depende de:
-partição óleo/agua
-partição pelo pH
-permeabilidade através das membranas celulares (lipossolubilidade)
-ligação do fármaco com componentes do tecido
Em relação a ligação do fármaco com componentes do tecido:
- Fármacos lipossolúveis podem se acumular em tecido adiposo, como por exemplo anestésicos que ficam retidos em pacientes obesos, e pouco na corrente sanguínea, de modo que são pouco eficientes.
- Cloroquinina tem afinidade pela melanina, e se acumulam na retina provocando toxicidade celular 
- Tetraciclina tem afinidade por ions cálcio, e se acumulam em ossos e dentes tornando-os frágeis.
Outra característica importante que tem influência na distribuição são as proteínas plasmáticas. Tais proteínas tem afinidade por determinados fármacos. Quanto maior for essa afinidade mais o fármaco fica retido no plasma e pouco se distribui para o tecido alvo, ou seja, desempenham um menor efeito. A albumina e a beta globulina são exemplos de proteínas plasmáticas que possuem afinidade por alguns fármacos.
Em alguns tecidos, especialmente no SNC (barreira hematoencefalica), e na placenta, existem junções entre as células e o endotélio está envolto por uma camada impermeável de células (pericitos), características estas que impedem que moléculas potencialmente nocivas saiam do sangue em direção a esses órgãos. Contudo, caso o fármaco seja lipossolúvel, ele consegue se difundir por essas membranas.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
As vias de administração modulam: tempo para efeito do fármaco, intensidade e duração do efeito e efeitos adversos. 
As vias de administração podem ser classificadas como enterais (medicamento passa por algum ponto do tubo digestivo) e parenterais (medicamento não é colocado em nenhuma porção do tubo digestivo).
Via oral: Na via oral, o medicamento é absorvido no intestino. Fatores que influenciam na absorção intestinal:1) motilidade intestinal 2) fluxo sanguíneo esplâncnico 3) fatores físico-quimicos dentro do tubo digestivo.
Com a diminuição da motilidade tem-se a diminuição da absorção, porém movimentos excessivos também levam a diminuição.
Após as refeições tem-se um aumento do fluxo esplâncnico o que favorece a absorção de fármacos. Se esse fluxo é reduzido como na hipovolemia tem-se a diminuição da absorção
Atuação de enzimas ou ácido gástrico ou interação do fármaco com alimentos ( tetraciclina liga-se ao cálcio dos alimentos e assim é menos absorvido).
A via oral está sujeita ao metabolismo de primeira passagem que consiste na metabolização de fármacos por enzimas na parede do trato gastrointestinal e do fígado. Fármacos intravenosos não passam por intestino e fígado assim não estão susceptíveis ao metabolismo de primeira passagem.
*vantagens da via oral: administração fácil, absorção rápida que evita níveis sanguíneos elevados de uma forma rápida, possibilidade de lavagem gástrica em ocorrência de intoxicação.
*desvantagens: muitas possibilidades de alteração na absorção (motilidade gastrointestinal, fluo sanguíneo esplâncnico, fatores físico-quimicos), metabolismo de primeira passagem, sabor desagradável.
A via oral tem várias formas farmacêuticas: xarope, soluções, pós, capsulas, drágeas, pastilhas. Portanto a velocidade de absorção depende da apresentação do fármaco (liquido>pós>capsula>comprimido>drágea).
Biodisponibilidade oral: nem toda dose estará disponível para chegar a circulação sistêmica. A fração de uma dose que chega a circulação é denominada biodisponibilidade oral. Sempre que um medicamento é administrado de forma oral algumas moléculas são perdidas, então, a forma mais eficiente é a via intravenosa quando se fala em biodisponibilidade. 
Bioequivalência: Importante na avaliação de equivalentes genéricos. Evidencia se o produto em questão apresenta um comportamento suficientementesimilar ao de referência. 
*ler caderno descrições do genérico e similar.
Via sublingual: Fármaco difunde-se pela trama capilar e passa diretamente para a circulação sistêmica. Útil para fármacos instáveis em pH ácido ou intensamente metabolizados pelo fígado, ou seja, não passam pelo metabolismo de primeira passagem.
Via retal: Para efeitos locais ou sistêmicos, bom para pacientes com ânsia, inconscientes, e crianças. Metabolismo de primeira passagem parcial.
Via intravenosa: Obtenção de efeitos imediatos, níveis plasmáticos previsíveis, biodisponibilidade de 100%, via indicada para emergências medicas, manutenção de pacientes durante cirurgia(vantagens). Por outro lado, tem necessidade de assepsia devido ao risco de infecção, desconforto para o paciente, difícil execução, maior risco de efeitos adversos devido ao pico plasmático, maior custo das preparações injetáveis.
Via intramuscular: A absorção é proporcionada pelo fluxo sanguíneo local, produz um efeito mais rápido que a via oral, possibilita alguns métodos para retardar a absorção (fármaco pode formar bolhas e ser liberado lentamente), necessidade de assepsia.
Via subcutânea: Absorção boa e constante para soluções, absorção lenta para suspensões e pellets, mais fácil que IM e IV. Contudo, algumas substancia são irritantes podendo causar necrose, e há uma facilidade do paciente estar sensibilizado devido a resposta do sistema imune dessa região.
Vias parenterais tópicas: Cutânea, inalatória, conjuntival, geniturinária.
Aula pratica: olhar caderno e slides.
METABOLISMO: também conhecido como biotransformação do fármaco a fim de que seja eliminado do organismo.
A eliminação do fármaco é essencial para que não haja intoxicação dos organismos. A exclusão do fármaco do corpo pode ser por metabolização (conversão enzimática de uma substancia química dentro do organismo), ou excreção (saída do fármaco quimicamente inalterado ou de seus metabolitos do organismo).
O principal órgão de metabolização é o FIGADO. Para que o fármaco seja metabolizado, deve ocorrer reações de fase 1 e de fase 2, em que ambas REDUZEM A LIPOSSOLUBILIDADE do fármaco.
Reação de fase 1: Forma moléculas mais reativas( metabólitos) e polares, geralmente por reações de oxidação, redução e hidrólise. O metabólito pode ser excretado na urina ou passar pela reação de fase 2.
Essa reação é realizada principalmente por enzimas do citocromo P450 que são encontradas nos hepatócitos. Essas enzimas são pouco especificas mas são seletivas para um GRUPO, de fármacos.
Algumas enzimas do citocromo P450 são diferentes entre as espécies, ou seja, alguns fármacos podem gerar efeitos tóxicos em determinadas espécies e em outras não.
Como existe uma grande diferença biológica entre as pessoas, muitas vezes em razão dos polimorfismos genéticos, essas enzimas são diferentes entre os indivíduos, e por isso que cada um responde de uma forma diferente aos fármacos.
Além disso, existem inibidores ou indutores enzimáticos presentes na dieta ou ambiente o que causa uma grande variedade de respostas aos fármacos.
Reação de fase 2: Enquanto que nas reações de fase 1 o fármaco sofria pouca alteração, nas reações de fase 2 os fármacos são unidos a moléculas endógenas através de reações de conjugação. O resultado disso são moléculas hidrossolúveis e facilmente excretadas.
Portanto, na metabolização o fármaco tem sua estrutura modificada e, em geral, deixa de ser ativo, sendo mais facilmente excretado.
Fatores que influenciam na biotransformação: estado patológico, idade, terapias concomitantes ao fármaco.
As enzimas metabolizadoras podem sofrer inibição ou indução pela exposição a algumas substancias.
-inibição enzimática: competição com outra substancia pelo sitio ativo da enzima ou destruição da enzima
-indução enzimática: Aumento da atividade da enzima (geralmente a síntese da enzima esta aumentada).
Crianças: metabolismo hepático menor que o adulto
Idosos: fluxo sanguíneo hepático diminuído, capacidade de captação dos fármacos pelos hepatócitos diminuída.
Existem casos em que mesmo após a metabolização, o metabolito permanece ativo, e seu efeito biológico não é interrompido, é o caso de pró fármacos, que são ativos após a metabolização. Além disso, a metabolização pode originar metabolitos tóxicos.
PH E ESTADO DE IONIZAÇÃO DOS FARMACOS 
O pH do meio corporal exerce grande influência no estado de ionização dos fármacos que em sua maioria são ácidos ou bases fracas. Dependendo de como o fármaco se apresenta (ionizado ou não), ele pode ou não atravessar as membranas celulares do organismo.
Bases e ácidos ionizados tornam-se POLARES e portanto MENOS LIPOSSOLUVEIS, de modo que não atravessam membranas celulares. Quando não estão ionizados tornam-se APOLARES e portanto MAIS LIPOSSOLUVEIS, podendo cruzar as barreiras teciduais.
pH básico: tem pouco H+, desloca o equilíbrio para a esquerda favorecendo a formação da forma não ionizável. Sendo não ionizável, a substancia torna-se mais lipossolúvel.
pH ácido: tem muito H+, desloca o equilíbrio para a direita, favorecendo a formação da forma ionizada. Sendo ionizada, a substancia torna-se menos lipossolúvel. 
PORTANTO, o pH do organismo está sujeito a mudanças e isso tem influência na migração dos fármacos entre as membranas.
EXCREÇÃO DE FARMACOS E SEUS METABOLITOS 
O órgão envolvido na excreção dos fármacos e seus metabólitos é o rim.
Muitos fármacos são eliminados na urina de forma inalterada e rapidamente como a penicilina, outros não.
Os metabólitos de um fármaco são quase sempre eliminados de forma mais rápida do que o fármaco em si, pois como esse processo diminui a lipossolubilidade da substancia, ela não é reabsorvida, mas sim excretada na urina. Assim, a metabolização influencia na excreção pois os metabolitos por serem hidrossolúveis, são eliminados mais rápido na urina.
Três processos fundamentais são responsáveis pela eliminação renal dos fármacos: Filtração Glomerular, Secreção tubular e Reabsorção tubular 
FILTRAÇÃO GLOMERULAR: Ocorre quando substancias passam do sangue para o interior do tubo. Os capilares glomerulares permitem apenas que substancia pequenas se difundam para o filtrado glomerular. Sendo assim, quando o fármaco está ligado a uma PROTEINA PLASMATICA ele não é filtrado, e consequentemente a eliminação por filtração encontra-se comprometida.
REABSORÇÃO TUBULAR: A lipossolubilidade de fármacos influencia na sua reabsorção, sendo assim, fármacos que são mais lipossolúveis (funcionam como base fraca) cruzam facilmente a membrana retornando do nefron para a corrente sanguínea (maior reabsorção), enquanto que fármacos que apresentam baixa lipossolubilidade (funcionam como ácidos fracos) são eliminados mais rapidamente, portanto são menos reabsorvidos.
SECREÇÃO TUBULAR: Até 20% do fluxo plasmático é filtrado para o glomérulo deixando pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim passar pelos capilares peritubulares do túbulo proximal. Como pelo menos 80% dos fármacos que chegam aos rins são apresentados para transportadores, a secreção tubular é potencialmente o mecanismo mais eficaz de eliminação renal de fármacos. Diferentemente da filtração, a transferência por meio de transportadores pode efetuar a depuração máxima de um fármaco, mesmo quando a maior parte dele está ligada a proteínas plasmáticas, porém é um processo mais lento, quando comparado a filtração.
Além da via renal, os fármacos são eliminados também pela excreção biliar. Diversos fármacos são transportados do plasma para a bile por proteínas transportadoras. Fármacos hidrofílicos e metabolitos conjugados com glicoronideo se concentram na bile e são secretados no intestino delgado, local em que pode haver reabsorção do fármaco resultado na chamada circulação entero-hepática. Sendo assim, essa forma de excreção não é eficiente pois o fármaco permanece no organismo. Isso ocorre pois a microbiota intestinal hidrolisa os metabólicos com glicoronideo, que deixam de ser lipossolúveis e são reabsorvidos novamente. Caso haja algum dano na microbiotaintestinal, o fármaco não é reabsorvido e é excretado nas fezes (não desejado quando se fala, por exemplo, em contraceptivos).
A excreção de fármacos depende da fase de desenvolvimento em que se encontra o indivíduo: neonato e idosos (baixa função renal, acumulando fármacos no organismo), gestantes (taxa de filtração glomerular pode aumentar em 50%- maior excreção).
*meia vida plasmática: tempo para que a substancia tenha sua concentração diminuída pela metade. Quanto maior o funcionamento dos rins menor o tempo de meia vida do fármaco.
*quando o fármaco está ligado a proteína plasmática poucas moléculas encontram-se livres, então ele é pouco excretado e não chegam de forma eficiente no fígado para serem metabolizados. Portanto, a afinidade com as proteínas plasmáticas leva uma diminuição do efeito do fármaco pois estão menos livres; possuem menor metabolização e excreção.
Fatores importantes na variação das respostas aos fármacos: estão relacionados ao paciente (massa corporal, idade, sexo, gravidez, lactação, patologias, característica genética) e ao medicamento (via de administração, tolerância, interação medicamentosa). 
TOLERANCIA: Diminuição da resposta a uma dose de determinada substancia que ocorre com o uso continuado da mesma. O aumento da metabolização de um fármaco por exemplo, representa um mecanismo que deixa o indivíduo tolerante, pois rapidamente o fármaco deixa de ser ativo.
INTERAÇOES MEDICAMENTOSAS 
Quando mais medicamentos são ingeridos, mais chances de que ocorra interações entre eles. Podem haver interações na farmacocinética (interações entre fármacos que alteram absorção, distribuição, metabolização, excreção) ou na farmacodinâmica (fármacos com diferentes consequências nos sistemas fisiológicos; essas consequências podem ser aditivas, sinérgicas ou antagônicas). 
-aditiva: fármacos combinados, resultam na soma de seus efeitos
-sinérgico: efeito é maior que soma dos efeitos
-antagônico: quando um fármaco inibe outro
Alterações na absorção: 1) Formação de complexos entre os fármacos de modo que há uma dificuldade de absorção (tetraciclina se combina com alguns íons e é menos absorvida) 2) Alteração da microbiota intestinal (antibióticos destroem microbiota intestinal, mas ela por sua vez tem papel fundamental, como por exemplo, destruir alguns fármacos para serem eliminados e não acumulados no organismo).
Alterações na distribuição: 1) Competição por sítios de ligação de proteínas plasmáticas entre fármacos (ocorre o aumento da concentração de um fármaco- farmacologicamente ativo- mas por estar livre, seu tempo de meia vida cai pois esta suscetível a metabolização) 2) Anestésicos com vasoconstritor (vasoconstrição diminui a distribuição do anestésico- maior duração).
Alterações na metabolização: Existem fármacos indutores ou inibidores enzimáticos, que favorecem ou desfavorecem respectivamente a metabolização.
Alterações na excreção: 1) Modificação do pH urinário (diminuindo o pH são excretados fármacos básicos e aumentando o pH são excretados fármacos ácidos) 
2) Alteração da secreção tubular: determinados fármacos podem inibir a passagem de outro para o néfron, assim o mesmo é pouco eliminado.
*todas aulas práticas estão no caderno
COMO AGEM OS FARMÁCOS?
O fármaco precisa se ligar a constituintes específicos nas células ou tecidos para produzir um efeito. A maneira como o fármaco age para produzir um efeito a partir de sua interação com o sitio de ação é denominado FARMACODINÂMICA.
A associação entre o fármaco e seu alvo leva a uma resposta fisiológica.
ALVOS PARA A AÇÃO DOS FÁRMACOS: enzimas, transportadores de membrana, canais iônicos, ácidos nucleicos e receptores.
ENZIMAS: Vários fármacos são direcionados para enzimas. Os fármacos podem atuar como inibidores competitivos das enzimas, falsos substratos ou pró fármacos.
Inibidores: frequentemente a molécula do fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor competitivo da enzima.
Falsos substratos: A molécula do fármaco sofre transformações químicas dando origem a um produto anômalo.
Pró fármacos: Alguns fármacos podem exigir degradação enzimática para converte-los de uma forma inativa para ativa (pró fármaco).
TRANSPORTADOR DE MEMBRANA: os fármacos podem inibir a função do transportador de membrana de forma direta, bloqueando o local de ação e impedindo a ligação com outras substancias; alterando a conformação do transportador impedindo o transporte de determinada substancia. 
CANAIS IONICOS: o fármaco pode bloquear fisicamente o canal iônico impedindo a permeabilidade de outra substancia, ou pode modificar esse canal, facilitando ou não sua abertura.
ÁCIDOS NUCLEICOS: Fármacos atravessam a membrana da célula para desempenha alguma função relacionada com o material genético (transcrição de proteínas por exemplo).
RECEPTORES
São elementos sensores no sistema de comunicações químicas que coordenam a função de todas as células. É uma molécula-alvo na qual o fármaco se liga para desempenhar um efeito biológico.
Para que o fármaco seja útil como instrumento terapêutico ou cientifico ele precisa agir de forma seletiva sobre as células e tecidos específicos. A especificidade dos receptores que se encontram nas membranas celulares, é dada pelos seus sítios de ação. É importante enfatizar que nenhum fármaco atua com especificidade total (quando não especifico produz efeitos colaterais pois atua em outros sítios de ação além do sitio primário).
A ocupação de um receptor por uma molécula de fármaco pode ou não resultar na ativação desse receptor. A ligação e a ativação representam duas atividades distintas a geração de uma resposta.
A tendência de um fármaco de se ligar aos receptores é governada por sua AFINIDADE, ao passo que a tendência de um fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor por meio de sua mudança conformacional é indicado por sua EFICÁCIA.
Agonistas: possuem afinidade e eficácia, ou seja, se ligam e mudam a conformação do receptor originando sua ativação que será responsável por uma resposta biológica. 
-agonista pleno: gera efeito máximo na célula com o aumento de sua concentração. Portanto, possui eficácia de 100%
-agonista parcial: gera uma resposta tecidual submáxima mesmo com o aumento de sua concentração. Portanto 0<eficácia<1
Antagonistas: possui afinidade mas não eficácia. Seu efeito farmacológico ocorre pois, ao se ligar no sítio de ligação do receptor, não permitem que outro ligante ocupe aquela região para provocar uma alteração celular. Possui eficácia=0. O antagonismo pode ser reversível ou irreversível.
ANTAGONISMO COMPETITIVO: quando há uma competição pelo sitio de ligação do receptor pelo antagonista e agonista, o aumento da concentração do agonista é capaz de restabelecer sua ocupação e portanto resposta do tecido. Nesse caso o antagonismo é reversível, porém quando a concentração do agonista não é capaz de superar o efeito bloqueador dizemos que é um antagonismo irreversível.
*na presença de uma concentração fixa de antagonista, a curva log da concentração X efeito para o agonista se desloca para a DIREITA (curva característica do antagonismo competitivo).
EFEITO ALOSTÉRICO: o mesmo receptor pode ter sítios de ligação diferentes para fármacos diferentes. Um fármaco pode modular a afinidade e eficácia para o outro fármaco, se comportando como antagonista reversível ou potencializando a ligação do outro fármaco.
Após a interação receptor/ligante tem-se a resposta biológica(efeito). Serão discutidos quais são eventos que permitem a ação do fármaco após sua interação com os sítios de interação do receptor.
TIPOS DE RECEPTOR:
RECEPTOR INTRACELULAR
Quando o fármaco entra na célula e se liga ao receptor, há uma alteração conformacional que leva ao deslocamento da proteína de ancoragem que estabelecia proximidade com o mesmo. Com seu deslocamento o complexo ligante/receptor consegue atravessar a membrana nuclear e estabelecer relações com o material genético da célula por meio da região antes encoberta pela proteína. Ex: receptor para hormônios esteroides.RECEPTOR TRANSMEMBRANA 
Receptores com atividade enzimatica: o domínio externo tem o sítio de ligação e o domínio intracelular tem atividade enzimatica. Os mecanismos de transdução desse tipo de receptor são: O fármaco/ligante endógeno se liga ao sitio de ligação do receptor, que leva a mudança conformacional do mesmo e em seguida há uma dimerização e fosforilação do domínio intracelular de cada receptor; como resultado os efeitos ocorrem principalmente em nível de transcrição gênica. O receptor de insulina pertence a essa classe de receptores.
Receptor acoplado a enzima citoplasmática: Interação ligante/receptor levando a mudança conformacional do receptor que ativa uma enzima intracelular. Ex: receptor jak-quinase- receptor do hormônio do crescimento.
Receptores como canais iônicos: ligante se liga ao receptor o que leva a abertura do poro e entrada de íons sódio de despolarizam a membrana. Esses tipos de receptor controlam os eventos sinápticos do sistema nervoso. Ex: Acth se liga ao receptor abrindo o poro permitindo a entrada de íons sódio(despolariza); GABA se liga ao receptor abrindo o poro permitindo a entrada de ions cloro (despolariza).
Receptores acoplados a proteína G: A proteína G tem como função transmitir a mensagem para sistemas efetores que geram uma resposta celular. Ela é portanto um intermediário entre a ligação do ligante ao receptor e a ativação de efetores que geram a resposta celular. Foram denominadas proteínas G pois estabelecem relação com o nucleotídeo guanina. A proteína G tem 3 subunidades: alfa, beta e gama. No estado de repouso a proteína G aparece como um trímero alfa, beta e gama com o GDP ligado a subunidade alfa. Quando se tem a interação ligante com o receptor, há uma mudança conformacional do mesmo causando a dissociação de GDP ligado e sua substituição por GTP, que por sua vez causa a dissociação do trímero da proteína G liberando as subunidades alfa-GTP e beta-gama. Estas são as formas ativas da proteína G que podem se associar a diversas enzimas e canais iônicos causando ativação do alvo. A associação das subunidades alfa ou beta-gama com alvos pode causar ativação ou inibição dependendo de qual proteína G está envolvida. A sinalização é concluída quando ocorre a hidrolise de GTP para GDP, levando a formação novamente do complexo inicial alfa, beta e gama, completando o ciclo. Quatro classes principais de proteína G são de importância farmacológica: Gs, Gq e Gi. Cada subtipo mostra seletividade com respeito aos receptores e efetores de modo que cada receptor produza um padrão distinto de respostas celulares.
Receptor associado a proteína:
Gs: estimula a Adenil-ciclase aumentando a formação de Ampc
Gi: Inibe a Adenil-ciclase diminuindo a formação de Ampc
Gq: ativa fosfolipase c aumentando produção dos segundos mensageiros inositol trifosfato e diacilglicerol.
Dessensibilização: efeito de um fármaco diminui gradualmente quando aplicado continua e/ou repetidamente pois pode: alterar receptores, translocar receptores, adaptação fisiológica
Hiperssensibilização: A resposta de fármacos que diretamente estimulam os receptores é mais intensa.
*tabela slides de agonista pleno, parcial, antagonista, e agonista inverso.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
O sistema nervoso autônomo conduz todas as informações provenientes do sistema nervoso central para o restante do organismo, exceto para a inervação motora dos músculos esqueléticos (sistema nervoso somático). Os principais processos que ele regula são: contração e relaxamento de musculatura lisa visceral; secreções glandulares; batimentos cardíacos, ou seja, garante ao organismo o controle sore o meio ambiente interno.
A via eferente autonômica consiste em dois neurônios em serie enquanto que o motor somático somente um que se dirige as fibras musculares esqueléticas.
Os dois neurônios da via autonômica são conhecidos como pré ganglionar e pós ganglionar. A origem das fibras simpáticas é tórax-lombar enquanto que as parassimpáticas são crânio-sacral.
TODAS fibras nervosas motoras que deixam o sistema nervoso central (pré ganglionar) liberam ACETILCOLINA que age nos receptores NICOTÍNICOS na membrana pós ganglionar.
Todas fibras PARASSIMPÁTICAS PÓS GANGLIONARES liberam ACETILCOLINA que age nos receptores MUSCARÍNICOS que se encontra no receptor.
Todas fibras SIMPÁTICAS PÓS GANGLIONARES liberam NORADRENALINA que podem agir em receptores alfa ou beta adrenérgicos que se encontram no receptor.
RECEPTORES COLINERGICOS(ACTH) NICOTÍNICOS são canais iônicos dependentes de ligante(acth), que se abrem com a interação com o ligante, permitindo a entrada de sódio que despolariza a membrana do n pós ganglionar. 
Por outro lado, no efetor são encontrados RECEPTORES MUSCARÍNICOS que encontram-se acoplados a proteína G e que podem ser divididos em 5 subtipos: M1, M2, M3, M4 e M5. Os subtipos com numeração ímpar (M1, M3 e M5) acoplam-se a proteína Gq que ativa a fosfolipase C aumentando as concentrações de DAG e IP3. Os subtipos de numeração par (M2 e M4) estão acoplados a proteína Gi que inibe a adenilato ciclase diminuindo as concentrações de Ampc.
Em comparação com a transmissão colinérgica para o efetor, a adrenérgica ocorre de outra forma. (A noradrenalina pode ser degradada na fenda sináptica por dois tipos de enzima: COMT e MAO). A noradrenalina pode se ligar tanto a receptores alfa ou beta.
Receptores alfa 1:associado a proteína Gq e como resultado se tem ativação da fosfolipase C
Receptores alfa 2: associado a proteína Gi e como resultado ocorre a inibição da adenilato ciclase e diminuição de Ampc.
Receptores beta 1, 2 e 3: acoplados a proteína Gs e como resultado há ativação da adenilato ciclase aumentando Ampc.
 
FARMACOS QUE AGEM NA TRASNMISSÃO COLINÉRGICA 
Receptores colinérgicos: Nicotínicos (encontrados nos gânglios, e são canais iônicos) Muscarínicos (efetor)
Efeitos da Acth nos receptores muscarínicos:
Olho: contração do musculo constritor da pupila (midriase); contração do musculo ciliar (acomodação para visão próxima).
Coração: diminuição da frequência cardíaca, diminuição da velocidade de condução
Vasos sanguíneos: Acth endógena não é liberada para relaxar os vasos sanguíneos fisiologicamente, é a diminuição do simpático que promove vasodilatação, contudo como o endotélio possui o receptor M3, determinado fármaco que estabelece interação com esse receptor e promove vasodilatação. Um fármaco que atua na transmissão colinérgica ativa o receptor M3 levando o aumento de cálcio intracelular que ativa a enzima produtora de oxido nítrico(NO). Esse composto então se difunde e ativa a guanilato ciclase que converte GTP em GMpc um composto que promove o relaxamento do vaso sanguíneo. Portanto o NO atua como mediador no relaxamento do sistema digestório.
Sistema respiratório: Broncoconstrição.
Glândulas exócrinas: Estímulos para secreção em geral.
Trato urinário: Promove contração do músculo detrusor, individuo urina.
Musculatura lisa: O musculo liso, com exceção da musculatura lisa dos vasos se contrai, ou seja, há o aumento das contrações peristálticas por exemplo do TGI.
Fármacos que atuam na transmissão colinérgica: AGONISTAS ou ANTAGONISTAS muscarínicos.
AGONISTAS MUSCARINICOS: São denominados parassimpatomiméticos (mimetizam o que ocorre no sistema parassimpático). Se assemelham com a função da Acth endógena (mesmas funções citadas acima). Podem ser classificados em ésteres de colina e alcaloides naturais.
Ésteres de colina: não atravessam barreira hematoencefalica. Ex betanecol: tem resistência a acetilcolinesterase, boa absoção pelo TGI, em doses usuais não tem efeito sobre o sistema cardiovascular. 
Alcalóides naturais: Pilocarpina e Muscarina- atravessam a barreira hematoencefalica. Muscarina bem absorvida pelo TGI, não sofre ação da acetilcolinesterase e não tem uso clínico.
Usos clínicos:
- Betanecol: retenção urinaria e atonia do trato gastrointestinal.
-pilocarpina(colírio): para indivíduos com glaucoma (no glaucoma, a drenagem do humor aquoso é obstruída causando elevação da pressão intraocular; os agonistas muscarinicos ativam o musculo constritor da pupila reduzindo a pressão intraocular).
-cevimelina: é um agonista seletivo para M3 e é utilizado para pacientes com xerostomia e com síndrome de Sjogren (disfunção das glândulas salivares e lacrimais).
Efeitos adversos (ocorrem pois os receptores muscarinicos encontram-se em diversos lugares, assim, os fármacos podem atuar em receptores de outros orgãos)
- Nausea, vômito, diarreia
-salivação, sudorese
-broncoconstrição
-hipotensão
* são fármacos contraindicados para pacientes com asma, insuficiência cardíaca, ulcera gástrica.
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS: Também denominados parassimpatolíticos impedem efeitos da ativação parassimpática.
Efeitos dos antagonistas: 
- taquicardia (acth naturalmente promove bradicardia, porem um antagonista não deixa que ela atue)
- broncodilatação e redução de secreções 
- retenção urinária
-diminuição do peristaltismo
O farmacos podem ser alcaloides naturais (atropina e escopolamina) ou semi-sintéticos (tropicamida, ipratropio, tiotropio).
Usos clínicos :asma, bronquite (ipratropio, tiotrópio), relaxamento da bexiga no tratamento de incontinência urinaria (Darifenacina); espasmos agudos do TGI (escopolamina).
Efeitos adversos :hipertermia (impede que gll sudoríparas eliminem suor); boca seca.
ANTICOLINESTERÁSICOS: Os fármacos que intensificam a transmissão colinérgica atuam inibindo a colinesterase. A acetilcolinesterase é responsável por degradar a acth na fenda sináptica.
Os agentes colinesterásicos podem ser divididos em 3 grupos de acordo com a natureza de sua interação com o sitio ativo que determina a duração de sua ação. Podem ser de curta duração, ação intermediaria e longa duração. No primeiro, a ligação entre o fármaco e a enzima é fraca, de modo que a ação do mesmo é breve ex: edrofônio; No segundo tem-se uma duração média do fármaco ex: fisostgmina, neostigmina; No terceiro ocorre uma ligação estável entre bloqueador e enzima ex: ecotiopato.
Efeitos dos fármacos anticolinesterásicos: Os efeitos ocorrem principalmente devido ao aumento da Acth nas sinapses pós ganglionares parassimpáticas. Observa-se: aumento das secreções salivares, lacrimais, aumento da atividade peristáltica, broncoconstrição, bradicardia, hipotensão.
FÁRMACOS QUE AGEM NA TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA
As catecolaminas são compostos que contém um núcleo catecol e uma cadeia lateral amina. As catecolaminas mais importantes são: Noradrenalina (transmissor liberado nas terminações nervosas simpáticas); Epinefrina (também conhecida como adrenalina, é um hormônio secretado pela medula suprarrenal); Dopamina (precursor metabólico da noradrenalina e adrenalina ); Isoprenalina (derivado sintético da noradrenalina, ausente no organismo). A adrenalina se liga om mais facilidade a receptores beta enquanto a noradrenalina possui mais afinidade pelo alfa.
- as catecolaminas são degradas por duas enzimas: monoamino-oxidase (MAO) e catecol-O-metil transferase (COMT). A MAO é presente nos terminais noradrenérgicos enquanto a COMT está presente na medula adrenal e outros tecidos extra-neurais.
Cada um dos três principais subtipos de receptores está acoplado a um sistema especifico de segundos mensageiros. Os receptores alfa 1 estão acoplados a proteína Gq que ativa a fosfolipase C levando a liberação de cálcio intracelular. Os receptores alfa 2 estão ligados a proteína Gi que inibe a adenilatociclase e ocorre a diminuição de Ampc. Os 3 receptores beta estão acoplados a proteína Gs que ativa a adenilatociclase e ocorre aumento de Ampc.
Os fármacos que agem na transmissão adrenérgica podem ser SIMPATOMIMÉTICOS (mimetiza atividade simpática) e SIMPATOLÍTICOS (bloqueia atividade simpática).
Os receptores BETA 1 são encontrados principalmente no coração sendo responsáveis pelo AUMENTO DA FREQUENCIA E FORÇA DE CONTRAÇÃO CARDIACA.
Os receptores BETA 2 são responsáveis pelo RELAXAMENTO DA MUSCULATURA LISA de vários órgãos, incluindo broncodilatação.
Os receptores ALFA 1 encontrados em sua maioria em vasos sanguíneos são responsáveis pela VASOCONSTRIÇÃO.
A adrenalina se liga com mais facilidade ao receptor beta, enquanto a noradrenalina tem mais afinidade pelo alfa. Isso ocorre pois quanto maior o substituinte NH2, maior afinidade pelo receptor beta.
SIMPATOMIMÉTICOS (agonista adrenérgico)
Podem ser agonistas mistos (alfa/beta); agonistas alfa-1; agonistas alfa-2; agonistas beta.
- AGONISTAS MISTOS: Noradrenalina e Adrenalina
Efeitos em vasos sanguíneos: Todos os tipos de musculo liso, exceto o gastrointestinal, se contraem em resposta a estimulação dos receptores alfa 1 adrenérgicos (tanto noradrenalina quanto adrenalina agindo nesse receptor). Com a VASOCONSTRIÇÃO há o aumento da resistência periférica e portanto aumento da pressão arterial. Os reflexos de barorreceptores são ativados pelo aumento da pressão arterial causando bradicardia reflexa e inibição da respiração. A estimulação dos receptores beta 2 na musculatura lisa é de VASODILATAÇÃO (adrenalina). A musculatura lisa brônquica é relaxada pela ativação de receptores beta 2.
Coração: O coração possui em sua maioria receptores beta 1, e as catecolaminas exercem um potente efeito estimulante sobre ele. Tanto a frequência cardíaca quanto a força de contração são AUMENTADAS. Todos agonistas beta 1 podem causar arritmias.
Usos clínicos: os agonistas adrenérgicos são utilizados em situações de emergência como: parada cardíaca, choque hipovolêmico, choque anafilático. Contudo possuem outras indicações como em associação a anestésicos locais para prolongar sua duração. São fármacos que não possuem eficácia pela via oral devido o metabolismo pela MAO E COMT. 
Efeitos adverso (NOR/EPI): taquicardia, hipertensão, arritimias.
- AGONISTAS SELETIVOS ALFA-1: Felinefrina 
Tratamento de hipotensão severa, desescongestionante nasal.
Efeitos adversos: hipertensão.
- AGONISTAS ADRENERGICOS BETA-1 E BETA-2: Isoprenalina
Em beta-1 (coração): aumento da frequência cardíaca e força de contração
Em beta-2 (aparelho respiratório): relaxamento da musculatura lisa dos brônquios
Obs: como é um não seletivo para receptor beta, causa efeitos adversos. Quando é um seletivo, menos chance de ocorrer efeito adverso.
- AGONISTA B2- Salbutamol
Relaxa musculatura lisa dos brônquios – bom para asma
-AGONISTAS B1- Dobutamina
Aumenta frequência e forca de contração do coração- bom para choque cardiogênico.
Fármacos de ação indireta: não atuam no receptor em si mas promovem atividades semelhantes a atividade simpática por: inibir a receptação de noradrenalina (mais noradrenalina disponível para atuar em receptores); inibidores da MAO. Alguns alimentos possuem compostos que atuam como substancias de ação indireta.
SIMPATOLÍTICOS (antagonistas adrenérgicos)
Os antagonistas adrenérgicos podem ser seletivos para alfa 1 ou alfa 2, e seletivos para beta.
Agentes de ação direta: 
- Antagonistas alfa 1(Prazosina): se o agonista promove vasoconstrição o antagonista impede os efeitos vasoconstritores. Podem ser utilizados portanto no tratamento de hipertensão pois promovem VASODILATAÇÃO. Além disso causam relaxamento da musculatura da bexiga sendo uteis para tratamento de retenção urinaria.
Efeitos adversos: hipotensão postural.
- Antagonistas beta não seletivo ( Propanolol): Seu uso terapêutico é para hipertensão, assim, diminuem a frequência e a força de contração cardíaca. Por ser não seletivo pode atuar em receptores B2 no musculo liso do pulmão causando efeito adverso de broncoconstrição (perigo para asmáticos). 
Atenolol: antagonista seletivo B1, portanto tem uso terapêutico para hipertensão e arritmias.
FÁRMACOS ANTI HIPERTENSIVOS 
Classes de fármacos anti-hipertensivos: 1) Simpatolíticos 2) vasodilatadores de ação direta 3) bloqueadores de canal de cálcio 4) inibidores da ECA (enzima conversora de ang II) 5) bloqueadores do receptor ANG II
Simpatolíticos:a) ação central: mecanismo de ação – funcionam como agonistas de receptores alfa-2 que se encontram no tronco encefálico, de modo que diminuem o tônus simpático e portanto a resistência periférica e débito cardíaco. Ex: Alfa-metil-dopa.
b) bloqueadores de receptores beta: Propanolol- antagonista beta não seletivo. Ele diminui a frequência cardíaca e diminui liberação de renina. Efeitos adversos: broncoespasmos. Atenolol- antagonista seletivo beta 1.
c) bloqueadores de receptores alfa1: Prazosina: reduz resistência periférica.
Vasodilatadores de ação direta: Monoxidil (abre canais de potássio-hiperpolariza- assim não ocorre potencial de ação e contração do musculo). Hidralazina (vasodilatadora por inibir a liberação de cálcio no reticulo endoplasmático e o cálcio é essencial para contração muscular). Para ambos os casos pode ocorrer o efeito adverso de taquicardia reflexa.
Bloqueadores de canais de cálcio: bloqueiam a entrada de cálcio em resposta a despolarização. Sem cálcio ocorre vasodilatação. EX: Nifedipina, Diltiazem, Verapamil. Efeitos adversos: cefaleia, tontura, edema; pode ocorrer bradicardiaca.
Inibidores da enzima conversora de angiotensina(ECA): Essa enzima converte Angiotensina I em angiotensina II que é responsável pela vasoconstrição e aumento da secreção de aldosterona que indiretamente aumenta a pressão arterial (devido o aumento da ingestão de sódio e secreção de vasopressina- hormonio anti-diurético). Ex: Captopril, enalapril.
Antagonistas do receptor da ANG II: Bloqueio dos receptores AT1 de modo que a ANGII não exerce seu efeito de vasocontrição, e como resultado se tem uma vasodilatação.Ex: Losartana
Diuréticos: Os diuréticos serão classificados de acordo com o local que agem no nefron. A diminuição da hipertensão de fármacos diuréticos está relacionada com a eliminação de íons que carreiam a agua e portanto diminuem a pressão arterial.
- Diuréticos osmóticos: mantem agua no nefron, para ser eliminada por ser soluto e exercer força osmótica
- Diuréticos de alça: Atuam na alça de henle. Na alça ascendente de henle ocorre a reabsorção de sódio cloro e potássio e esse segmento é impermeável a água, portanto é um segmento conhecido de diluidor. Um exemplo de diurético de alça é a Furosemida que bloqueia o co-transporte triplo de íons (transportador de membrana), impedindo que os mesmos sejam reabsorvidos permanecendo no nefron, carreando a agua junto, favorecendo a diurese e natriurese. Efeitos adversos: hipocalemia (baixos níveis de potássio no plasma); em idosos ocorre a perda excessiva de sódio e agua podendo levar a uma desidratação.
-Diuréticos Tiazídicos: no túbulo distal e coletor é o local de ação da aldosterona que aumenta a reabsorção de sódio e secreção de vasopressina (aumenta reabsorção de agua). Esses diuréticos bloqueiam o co-transporte de sódio/cloro do túbulo distal, impedindo a reabsorção de sódio, que permanece no nefron carreando a agua consigo, favorecendo a diurese. Efeito adverso: Hipocalemia. Ex: Hidroclorotiazida.
-Diuréticos poupadores de potássio: Naturalmente a aldosterona promove aumento na reabsorção de sódio por aumentar a expressão de bombas sódio potássio que criam um gradiente favorável a reabsorção. Esses diuréticos bloqueiam o canal de sódio (local pelo qual o sódio sai do nefron em direção aos vasos sanguíneos para a reabsorção) e assim a secreção de potássio (soluto vai da circulação para o nefron) por consequência não ocorre.
Amilorida trianteno: Bloqueia o canal de sódio que não é reabsorvido, permanece no túbulo levando consigo a agua e favorecendo a diurese
Espironalactona: É um antagonista da aldosterona por competir pelo receptor intracelular, inibindo reabsorção de sódio e secreção de potássio. Assim favorece a diurese.
Ambos podem causar como efeito adverso a hipercalemia.
7) Inibidor direto da renina: a renina é uma enzima liberada em resposta a diminuição da pressão arterial e converte angiotensinogênio em angiotensina I. Sua inibição, indiretamente leva a não formação de ANGII e portanto não há aumento da PA.
FÁRMACOS QUE AFETAM O CORAÇÃO
Contratilidade cardíaca: Os nodos SA e AV são considerados marcapassos naturais por gerar de forma automática os potenciais de ação para que ocorra a contratilidade. O potencial gerado no nodo SA promove abertura de canais de cálcio que entram na célula e induzem a liberação de cálcio intracelular do reticulo sarcoplasmático, este que por sua vez se liga à troponina para iniciar a contração. O relaxamento ocorre quando o cálcio se desliga da troponina e retorna para o reticulo sarcoplasmático e depois colocado para fora da célula via bomba sódio/potássio.
A circulação coronariana irriga o coração. Os fatores que afetam o fluxo sanguíneo coronariano são: 1) encurtamento da diastole, aumentando a FC 2) aumento da pressão diastólica 3) redução da pressão arterial diastólica.
Fármacos que afetam o coração
Tratamento de angina
Tratamento de insuficiência cardíaca
Tratamento de arritmias
Fármacos antianginosos: 1) Nitratos orgânicos 2) Antagonista adrenérgica beta 3) Bloqueadores de canal de cálcio.
- Nitratos orgânicos: o resultado de sua metabolização é o NO um vasodilatador de veias e vasos coronarianos. Com a vasodilatação aumenta o fluxo sanguíneo coronariano e a perfusão tecidual do órgão diminuindo a angina. Efeitos adversos: cefaleia, hipotensão além dos vasos coronarianos, vasos periféricos também dilatam). Trinidrato de glicerila
-Bloqueadores adrenérgicos beta: indicados para reduzir a frequência cardíaca para reduzir o consumo cardíaco de oxigênio. Atenolol, Carvedilol.
-Bloqueadores de canal de cálcio: como o cálcio contribui para a vasoconstrição, ao bloquear seu canal ocorre vasodilatação. Por ser vasodilatador melhora a circulação coronariana. Nifedipina, Verapamil, Diltiazem.
Tratamento de insuficiência cardíaca: na insuficiência cardíaca o débito cardíaco é insuficiente para atender a demanda metabólica do organismo.
Fármacos para tratar IC: 1) Antagonistas adrenérgicos beta 2) inibidores do sistema renina angiotensina aldosterona 3) Diuréticos 4) Glicosideos cardíacos 5) Vasodilatadores 6) Anticoagulantes e antiagregantes plaquetarios 7) Antiarritimicos.
- Glicosídeos cardíacos: Digoxina . Mecanismo de ação: bloqueio da bomba sódio potássio e como consequência há o aumento de sódio intracelular que leva acumulo de cálcio intracelular favorecendo a contração muscular. Problema: intoxicação pois a dose terapêutica é próxima da de intoxicação. 
-Tratamento de arritmias: 1) Bloqueadores de canal de sódio sensíveis a voltagem 2) Antagonistas adrenérgicos beta 3) Fármacos que prolongam o potencial de ação cardíaco 4) Bloqueadores de canais de cálcio.
1) Bloqueadores de canal de sódio: durante a despolarização observa-se a abertura dos canais de sódio dependentes de voltagem. Esses bloqueadores, bloqueiam os canais que encontram-se abertos de modo que não impedem a geração do potencial de ação mas sim um batimento prematuro. Eles interagem e desligam rapidamente não impedindo que o batimento cardíaco aconteça. Lidocaína.
2) Antagonistas adrenérgicos beta: A ativação simpática através dos receptores beta-1 aumenta a frequência cardíaca. A utilização de um antagonista para esse receptor impede portanto a ocorrência de taquicardias. Atenolol.
3) Fármacos que prolongam o potencial de ação: bloqueiam os canais de potássio responsáveis pela repolarização (posteriormente ocorre outra despolarização), aumentando o potencial impedindo arritmias (bradicardia, taquicardia).Amiodarona.
4) Bloqueadores de canais de cálcio: esses bloqueadores diminuem a velocidade de condução do potencial de ação do nodo SA para o AV prevenindo taquicardia. Verapamil.
FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
Diabetes mellitus: distúrbios metabólicos que caracterizam-se por hiperglicemia devido a ação da insulina, na secreção de insulina ou ambas.
A insulina é sintetizada e liberada por células beta pancreáticas.
Secreção de insulina: a glicose entra e sai por difusão facilitadapelo transportador GLUT 2 na célula beta pancreática, e dentro dela é fosforilada para não sair. Em seguida é oxidada para gerar ATP. O ATP, de forma indireta, leva a síntese e liberação da insulina na circulação. Portanto, a insulina é sempre liberada em resposta a um aumento da glicemia. 
Mecanismo de ação da insulina: O receptor da insulina é acoplado a enzima. A ligação da insulina nesse receptor, leva a dimerização e fosforilação do mesmo, que resulta na fosforilação de componentes intracelulares para que haja transcrição genica, atividade enzimática, crescimento celular dentre outros. Esse receptor é constituinte dos pulmões, pâncreas e intestino.
O receptor para glicose GLUT 2 é constituinte de membrana. Por outro lado, o receptor GLUT 4 se expressa na membrana após ter sido estimulado por níveis altos de insulina, e dessa forma ocorre entrada de glicose na célula. Esse mecanismo ocorre no tecido adiposo e muscular. Assim para esses tecidos a insulina possui uma ação
Ações da insulina: permite síntese de proteínas, triglicerídeos e é anticetônica. 
Portanto a insulina pode ser sintetizada naturalmente, ou induzida a ser liberada devido a glicemia, e exerce papel fundamental nas células. Defeitos na insulina levam a hiperglicemia.
Diabetes tipo 1: inicia em indivíduos com menos de 20 anos, que apresentam peso normal. Esse tipo de diabetes ocorre devido uma doença auto-imune em que são desenvolvidos anticorpos contra as células beta do pâncreas e observa-se uma ausência absoluta de insulina. Sintomas: polidipsia(sede), poliuria, polifagia, perda de peso, fraqueza.
Diabetes tipo 2: inicia em indivíduos com mais de 30 nos, devido costumes alimentares e desenvolvimento de obesidade. Nesse tipo de diabetes a insulina é normal porem o indivíduo apresenta uma resistência à insulina (redução do número de receptores, comprometimento da sinalização pós-receptor, redução da síntese de receptores da glicose no tecido adiposo e musculo), ou uma secreção de insulina inadequada após as refeições. 
Complicações do diabetes
Patologias relacionas a hiperglicemia: cardiopatia isquêmica, hipertensão, AVC, amputação de membros inferiores, cegueira adquirida, insuficiência renal.
Tratamento farmacológico:
-Diabetes tipo 1: insulina
-Diabetes tipo 2: antidiabéticos orais, insulina, recomendações para exercícios físicos e alimentação mais saudável.
Antigamente a insulina utilizada era bovina ou suína, e também humana. Graças aos avanços tecnológicos foi possível desenvolver uma insulina análoga a humana através da modificação da sequência de aminoácidos.
Insulina de ação ultrarrápida: Insulina lispro e asparte.
Ação intermediaria: NPH (precipitação da insulina com a proteína protamina e zinco, resultando na absorção lenta).
Longa duração: Glargina, Detemir. 
A administração da insulina pode ser subcutânea em tratamento de rotina ou intravenosa em casos de emergência.
O desenvolvimento de insulinas com tempo de ação diferentes permite que seja feita uma medicação mais especifico para cada caso. Além disso, insulinas de longa duração evitam aplicações excessivas e superdosagem.
Insulina ultrarrápida mimetiza a secreção de insulina induzida e regulariza a glicemia após as refeições. A insulina de ação intermediaria e prolongada mantem a concentração basal de insulina prevenindo hiperglicemia matinal.
Efeitos adversos do uso da insulina : Hipoglicemia caso seja administrado uma dose maior que a quantidade de glicose disponível.
FARMÁCOS ANTIDIABETICOS ORAIS
Estimulam a liberação pancreática de insulina:
Sulfunilureias: o mecanismo de ação é bloquear o canal de potássio da célula beta contribuindo para a despolarização permitindo a secreção de insulina. Glipzida, glibenclamida
Efeitos adversos: hipoglicemia principalmente quando o paciente faz uso do medicamento mas não se alimenta. 
Contraindicações: para pacientes com insuficiência renal e hepática pois o metabolismo do fármaco não ocorrerá como deve ser e permanecerá no organismo.
Interações medicamentosas: etanol potencializa o efeito desse fármaco.
Metiglinidas: mesmo mecanismo de ação que a anterior. Repaglinida, Nateglinida.
Diminuem a produção hepática da glicose e aumento da utilização periférica de glicose:
Biguanidas: Metformina. Esse fármaco faz a função da insulina, diminuindo a produção hepática de insulina (diminuição da gliconeogenese). O mecanismo de ação consiste na ativação da proteína quinase dependente de Ampc (PKA) nos hepatócitos. Ativada a PKA há o aumento na expressão de um receptor nuclear que inibe expressão de genes importantes para a gliconeogenese hepática. Além disso ela aumenta a captação periférica de glicose e oxidação de ácidos graxos. 
Efeitos adversos: náusea, desconforto abdominal.
Tiazolidinedionas: Pioglitazona. Aumentam a sensibilidade dos tecidos a insulina, diminui a produção hepática de glicose, aumentam a captação de glicose (aumentam a síntese de translocação do transportador de glicose)
Mecanismo de ação: agonista do receptor nuclear PPAR-gama –gene responsivo a insulina.
Efeitos adversos: ganho de peso, edema
Contraindicado: pacientes com disfunções hepáticas e gestantes.
3) Inibidores das alfa-glicosidases: Enzimas da borda em escova que promovem a formação de monossacarídeos para a absorção.
Bloqueiam a absorção intestinal de glicose. Arcabose.
4) Aumentam a ação de incretinas (GLP-1): é um peptídeos semelhante ao glucagon. É produzido por células endócrinas intestinais em resposta a absorção e digestão dos alimentos. Promove secreção de insulina e estimula saciedade. GLP-1 se liga a seus receptores nas células beta ativando a proteína Gs promovendo no final a liberação de insulina. Exenatida, Gliptinas.
5) Inibidor do co-transportador SGLT 2: Transportador que está no nefron e promove reabsorção de sódio e glioce. Com seu bloqueio a glicose não é reabsorvida e é eliminada diminuindo a glicemia. Dapagliflozina.
Efeitos adversos: problema de glicose na urina pode levar infecção. Além disso como a glicose é osmoticamente ativa, ocorre a poliuria.
-aula pratica caderno
FARMACOS ANTIDEPRESSIVOS
A depressão é o mais comum distúrbio de humor e pode variar de alteração muito leve, beirando a normalidade até depressão grave acompanhada de alucinações e delírios. É uma desordem heterogênea cujos pacientes apresentam um ou mais sintomas centrais e geralmente está associada a ansiedade, distúrbios alimentares e dependência de fármacos.
Os sintomas da depressão incluem componentes emocionais e biológicos. Os sintomas emocionais incluem:
-humor depressivo, pensamentos negativos, infelicidade, apatia, pessimismo
-autoestima baixa: sentimento de culpa
-indecisão, perda de motivação
-anedonia (perda da sensação de prazer), perda da sensação de recompensa.
Os sintomas biológicos incluem: retardo do pensamento de ação, perda de libido, distúrbios de sono, perda de apetite.
A depressão não pode ser atribuída a atividade neuronal alterada dentro de somente uma região cerebral. Os estudos indicam que o córtex pre frontal, a amidala e o hipocampo podem estar envolvidos em diferentes componentes dessas desordens.
CLASSIFICAÇÃO DOS TRANSTORNOS DE HUMOR 
Transtorno depressivo maior: um ou mais episódios depressivos maiores que seria mais de 2 semanas de humor deprimido ou perda de interesse acompanhados de pelo menos 4 sintomas adicionais de depressão.
Transtorno dístimico: pelo menos 2 anos de humor deprimido na maior parte do tempo acompanhado por sintomas adicionais que não satisfazem os critérios para um episódio depressivo maior.
Transtorno bipolar I: um ou mais episódios maníacos (humor elevado, expansivo, irritado), ou acompanhados por episódios depressivos maiores.
Transtorno bipolar II: um ou mais episódios depressivos maiores, acompanhado por pelo menos um episódio hipomaníaco.
Transtorno do humor devido uma condição médica geral: perturbação persistente e proeminente do humor.
Transtorno do humor induzido por uma substancia: consequência de uma droga de abuso, algum medicamentoMECANISMO DE AÇÃO DA DEPRESSÃO
O estresse ativa as amidalas que estimulam o núcleo PVN que estimula a hipófise a liberar ACTH que na adrenal leva a liberação de cortisol. Cortisol em períodos prolongados (estresse continuo) é deletério para o hipocampo (estrutura responsável pelo humor). Com a atrofia do hipocampo perde-se a inibição por meio de neurônios que o mesmo faz sobre o PVN, de modo que a via de produção de cortisol é continua contribuindo ainda mais para o efeito deletério do hipocampo. Não somente o estresse contribui para os transtornos de humor como também fatores genéticos, fatores de desenvolvimento (abuso, negligencia dos pais) - origem multifatorial.
Noradrenalina e serotonina no hipocampo e córtex pré frontal são benéficos pois estão associados a neurogênese (reconstrução dos neurônios) e portanto redução da depressão. Esse processo ocorre pois a ação intensificada da noradrenalina e serotonina promovem a ativação dos receptores de serotonina (5-HT) e alfa-adrenergicos.
 O tratamento prolongado com antidepressivos promove a reconstituição neuronal. Deve-se lembrar que os efeitos terapêuticos dos antidepressivos não são imediatos pois como ocorreu uma atrofia do hipocampo (atrofia dendritica, causada pelo cortisol em altas concentrações, que leva a falha de comunicação entre os neurônios) sua reconstituição ocorre ao longo do tempo (neuroplasticidade) através da neurogenese que restabelece as sinapses entre os neurônios.
Tipos de fármacos antidepressivos: 
Inibidores da receptação de serotonina: Como apresentam seletividade em relação a captura de 5-HT sobre a norepinefrina, são menos propensos a causar efeitos adversos colinérgicos. Bloqueando-se a receptação de serotonina, ela fica mais disponível para atuar nos receptores pós sinápticos (a serotonina é benéfica para reduzir sintomas da depressão). Alguns fármacos dessa classe bloqueiam receptores muscarinicos causando o efeito adverso de xerostomia. Além disso pode ocorre o bloqueio dos receptores alfa 1 levando a hipotensão. Pode haver também o bloqueio dos receptores de histamina levando a sedação. A fluoxetina é um exemplo de antidepressivo seletivo inibitor da receptação de serotonina que não possui muitos efeitos adversos, em comparação com a amitriptilina que possui muitos efeitos adversos.
Antidepressivos tricíclicos: bloqueiam a captura das aminas (noradrenalina e serotonina) pelas terminações nervosas, por competição pelo sitio de ligação do transportador de aminas. Esses antidepressivos causam efeitos adversos quando administrados com outros fármacos. Um exemplo é a interação com os inibidores da MAO (outra classe de fármacos antidepressivos). Quando administrados em períodos de tempos próximos levam a hipertensão. Isso ocorre pois os inibidores da MAO se ligam irreversivelmente a enzima que é responsável pela degradação de serotonina e noradrenalina. O bloqueio da MAO e administração de tricíclicos aumentam significantemente a disponibilidade de noradrenalina no organismo, e ela é responsável pelo aumento da pressão arterial. Caso seja necessário modificar o tratamento deve-se esperar 15 dias para que novas enzimas sejam sintetizadas.
- Os inibidores da MAO interagem com alimentos. A reação do queijo é consequência direta da inibição da MAO e ocorre quando são ingeridas aminas produzidas durante a fermentação. Uma delas é a tiramina que normalmente é metabolizada pelas MAO. Como resultado se tem uma hipertensão aguda.
Terapia de estimulação cerebral: a eletroconvulsoterapia é utilizada para indivíduos que não respondem mais aos fármacos. Essa técnica permite que o indivíduo torne-se responsivo aos fármacos através do aumento da sensibilidade de receptores de serotonina.
Tratamento da bipolaridade: Vários fármacos são utilizados para controlar as oscilações de humor que são características da bipolaridade. O principal utilizado é o lítio, mais conhecido como estabilizador do humor. São em grande parte utilizados concomitantemente aos antidepressivos para evitar que o indivíduo passe de um quadro de depressão para mania (euforia). Os problemas da administração do lítio dizem respeito a sua toxicidade, pois sua dose terapêutica é muito próxima da mesma.
SEROTONINA NA DEPRESSÃO: neurônios da rafe no mesencéfalo são ricos em serotonina e se projetam para os receptores de serotonina no hipocampo mantendo o humor normal. O estresse crônico causa atrofia do hipocampo impedindo atuação da serotonina. Os antidepressivos atuam nos receptores de serotonina no hipocampo aumentando sua sensibilidade e permitindo que a serotonina se ligue, impedindo sintomas depressivos. 
-aula prática: caderno
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE
A resposta ao medo normal a estímulos ameaçadores compreende vários componentes, inclusive comportamentos defensivos, reflexos autonômicos, despertar e alerta. No estado ansioso, essas reações ocorrem de maneira antecipatória devido patologias do sistema cerebral que comandam as áreas de defesa, independentemente de eventos externos. É importante e normal reagir defendendo-se, porem o patológico é associar um estimulo neutro com perigo. A ansiedade até certo ponto contribui para a eficiência do desempenho.
Estímulos nociceptivos, ameaçadores inatos, ativam amigdalas que ativam hipocampo e matriz cinzenta periaquedutal de modo que ocorrem mudanças hormonais, luta, fuga, analgesia, ativação autonomica.
Classificação dos transtornos de ansiedade: SLIDE
Fármacos utilizados no tratamento da ansiedade:
- Benzodiazepínicos: atuam seletivamente nos receptores GABA que medeiam a transmissão sináptica inibitório em todo o sistema nervoso central. Os benzodiazepínicos INTENSIFICAM a resposta ao GABA, facilitando a abertura de canais de cloreto (hiperpolarização- GABA é fisiologicamente ansiolítico) ativados pelo GABA. Atuam alostericamente aumentando a afinidade do GABA pelo receptor. Esse fármaco pode atuar em subunidades diferentes do receptor alfa, beta e gama. Quando atuam em alfa-1 podem ser utilizados como sedativos em circunstancias pré operatórias, além de causarem amnésia ANTERÓGRADA (evitam a memória de eventos experimentados enquanto sob sua influência), portanto eventos invasivos desagradáveis podem ser dessa forma ser realizados sem deixar lembranças. Quando atuam em alfa-2 são ansiolíticos e relaxantes musculares.
São fármacos que causam tolerância e dependência. 
- Agonistas de receptor 5HT1A(serotonina): É um receptor inibitório. No núcleo dorsal da rafe, neurônios se projetam para amidala e córtex pré frontal liberando constantemente serotonina (aumenta ansiedade). Quando ativado o receptor 5-HT1A (por um fármaco) que se encontra no núcleo dorsal da rafe, a célula hiperpolariza e o que se espera é a diminuição da ansiedade. Contudo o que ocorre é o aumento da ansiedade pois, inicialmente a BUSPIRONA diminui a quantidade desses receptores inibitórios de modo que o possível controle da ansiedade exercido por ele não ocorre e a serotonina liberada, continua presente exercendo seu papel ansiogênico. Contudo, esses níveis altos de serotonina no córtex e amidala levam a diminuição de receptores para serotonina (5-HT2)-subregulação- e assim a longo prazo se tem a diminuição da ansiedade.
A buspirona ao contrário dos benzodiazepínicos não apresenta muitos efeitos colaterais.
-beta-bloqueadores: são utilizados para reduzir os sintomas físicos da ansiedade causados pela ativação desse receptor. Sintomas como tremor,palpitações. Ex: propanolol
-Antidepressivos: possuem a capacidade de aumentar os níveis de serotonina livre nas sinapses. Ela quando presente na substancia cinzenta periaquedutal (parte dorsal) tem ação ansiolítica ( atenua reações defensivas).
ANALGÉSICOS OPIÓIDES
Dor é caracterizada pela experiência sensorial e emocional desagradável, associada a um dano tecidual, ou descrita em termos que sugerem esse dano.
Neurofisiologia da dor: 1) Mecanismos periféricos da dor: temos receptores sensoriais espalhados por todo o corpo que são responsáveis pela percepção de estímulos tanto internoscomo externos. O estimulo doloroso é convertido no final em potencial de ação, esse que por sua vez, quando se fala em dor, percorre as fibras A-delta e C. Essas por sua vez, fazem sinapse com o neurônio de segunda ordem no corno dorsal da medula, que ascende diretamente para o tálamo (via neoespinotalâmica), ou pode realizar uma serie de sinapses antes de chegar ao tálamo (via paleoespinotalâmica). Após atingir o tálamo, a informação atinge o córtex cerebral. A via neoespinotalamica é composta por poucos neurônios, há conservação somatotópica (dor localizada), é uma dor rápida e de alta resolução. A via paleoespinotalamica possui muitos neurônios com projeção difusa, a dor é lenta. É a via com repercussão emocional como o sofrimento.
Teoria da comporta (controle da dor): Fibras C e A-delta fazem sinapse no corno dorsal da medula e o neurônio de segunda ordem ascende para o tálamo. A ativação das fibras C e A-delta, leva a liberação na sinapse de substância P e glutamato, que se ligam aos seus receptores NK1; AMPA E NMDA na membrana do neurônio de segunda ordem respectivamente. A informação chega ao tálamo e depois para o córtex e o indivíduo sente dor. Existem vias descendentes inibitórias que atinge uma estrutura denominada substancia gelationosa, que quando ativada libera opióides endógenos (serotonina e noradrenalina) que atuam na sinapse entre o neurônio de primeira ordem e o de segunda, controlando a dor. O sistema inibitório descendente representa uma analgesia fisiológica, porem pode ser ativada via atuação de fármacos opioides exógenos. 
Opióides exógenos: morfina, heroína e codeína. Os receptores opioides são de 3 tipos: ‘’ mi’’, ‘’ delta’’, ‘’ capa’’ e são abundantes na substancia gelatinosa. Os receptores ‘’ mi’’ quando ativados promovem analgesia supraespinal, espinal e periférica de dores agudas e crônicas por lesão tecidual, inflamação e tumoral; depressão respiratória por diminuição da sensibilidade do centro respiratório no bulbo; constrição pupilar por estimulação no núcleo óculo-motor; redução da motilidade do TGI; euforia, dependência química; sedação.
Opióides endógenos: São precursores de peptídeos opioides. Exemplos são a beta-endorfina, met-encefalina e leu-encefalina, dymorfina A e B. Existe uma seletividade aos receptores dos opioides endógenos. A beta-endorfina se liga aos três receptores, a Leu e Met encefalinas se ligam mais ao ‘’ gama’’ e a dinorfina mais à ‘’ capa’’.
Mecanismo de ação do bloqueio da dor: No neurônio pré sináptico (fibra C e A-delta) existem receptores opioides, acoplados a canais de sódio voltagem dependentes. Os agonistas opioides fecham esses canais, reduzindo a entrada de cálcio diminuindo a liberação de substancia P e Glutamato. Esses receptores também são encontrados no neurônio de segunda ordem, porem estão acoplados a canais de potássio. A interação do opioide, abre os canais de potássio produzindo hiperpolarização na membrana celular. Portanto existem dois mecanismos de ação dos opioides para que promovam a analgesia no corno dorsal da medula. Além de atuarem no corno dorsal da medula, também atuam no sistema límbico e na via descendente inibitória promovendo analgesia.
Dor aguda e crônica: a aguda desaparece com a cura enquanto a crônica não. No último caso ocorrem impulsos anormais que atingem o córtex levando a interpretação de dor mesmo sem estimulo para que ocorra. A dor crônica pode ser classificada em nociceptiva (estimulação persistente de nociceptores aferentes primários com ativação continua das vias de dor), neuropática (lesão das vias nociceptivas que resultam em impulsos anormais e interpretação de dor). Ambas respondem aos opioides. Por último a dor psicogênica em que mecanismos psicológicos estão envolvidos na gênese da dor. 
Aula pratica caderno