Doenças Linfoproliferativas Crônicas

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Doenças Linfoproliferativas Crônicas
Curso de Graduação em Biomedicina e Farmácia
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Objetivos
Conhecer as principais alterações ligadas a linhagem linfóide; 
Subclassificar as alterações de acordo com os critérios morfológicos e histoquímicos;
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Síndromes Linfoproliferativas Crônicas
O diagnóstico das SLPc envolve a integração de dados clínicos, citológicos, histológicos, imunofenotípicos e freqüentemente genéticos.
Apesar das SLPc envolverem sítios nodais e extranodais, algumas caracterizam-se por achados de sangue periférico e de medula óssea: LLC; LLC/PL;LPL; HCL; SS;ATLL; LP/MM. 
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Classificação das SLPc Segundo Linhagem Celular de Origem
Célula B 
 
Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) 
Leucemia Prolinfocítica (LPL) 
Tricoleucemia (clássica e variante) 
Linfomas não Hodgkin leucemizados 
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Caracterização Imunofenotípica das SLPc de Linhagem B
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PRINCIPAIS SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVAS
Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) 
Leucemia Prolinfocítica (LPL) 
Tricoleucemia (clássica e variante) 
Síndrome de Sézary/Micose Fungóide 
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LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA
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Leucemia Linfocítica Crônica - LLC
A LLC é a mais comum das SLPc e origina-se de uma população de células B CD5+ localizada na zona do manto dos folículos linfóides e também em pequena quantidade no S.P de pessoas normais;
Idade mediana ao diagnóstico é de 65 anos e a incidência é de 5 casos/100.000 habitantes/ano;
Mais freqüente em homens do que em mulheres, em uma relação de 2:1 ;
Sua etiologia é desconhecida.
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Leucemia Linfocítica Crônica
Características Biológicas
Origina-se de uma população de linfócitos B CD5+ e exibe um fenótipo de membrana característico;
Os linfócitos da LLC possuem sobrevida longa, por inibição da apoptose causada por desregulação da expressão do gene bcl-2;
A maioria das células da LLC encontram-se em fase G0 do ciclo celular e o aumento da massa linfocitária ocorre por acúmulo e não por excessiva proliferação;
Cerca de 50% dos casos de LLC exibem anomalias citogenéticas.
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Leucemia Linfocítica Crônica
 Quadro Clínico
A grande maioria dos pacientes é assintomática, sendo o diagnóstico feito em um exame de rotina;
A sintomatologia mais comum são a perda de peso, fadiga e adenomegalias. Fenômenos autoimunes são freqüentes;
Esplenomegalia e hepatomegalia ocorrem nos estágios mais avançados;
Estadiamento: define subgrupos de doença com abordagens terapêuticas e prognóstico distintos;
Utilizam-se dois sistemas de estadiamento: Rai (5estágios) e Binet (3 estágios).
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Leucemia Linfocítica Crônica
 Achados do Sangue Periférico
Linfocitose Absoluta: linfócitos >ou = 5x109/L
Linfócitos de aspecto maduro: pequenos, cromatina condensada, ausência de nucléolos. Pode coexistir uma população de linfócitos maiores, de aspecto ativado ou linfócitos com fendas nucleares
Séries vermelha e plaquetínica geralmente conservadas
 Sombras nucleares
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Leucemia Linfocítica Crônica
 Achados da Medula Óssea
O mielograma no diagnóstico da LLC, não é atualmente requerido, sendo o diagnóstico assegurado por dados numéricos,morfológicos e imunofenotípicos do S.P.
A Biópsia Óssea deve ser considerada para determinar o padrão e a extensão da infiltração e para avaliar a hematopoese residual.
O padrão de infiltração medular é considerado na avaliação prognóstica.
Pode ser nodular; intersticial, difuso ou misto .
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Características morfológicas: linfócitos pequenos, núcleo redondo, cromatina densa sem nucléolo aparente e citoplasma escasso fracamente basofílico;
São células mais frágeis do que as normais e, por isso, durante a confecção do esfregaço, se rompem, formando sombras nucleares.
Leucemia Linfocítica Crônica Achados Laboratoriais
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Leucemia Linfocítica Crônica (SP)
Fonte: Hematology Digital Image Study Sets
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Fonte: Hematology Digital Image Study Sets
Leucemia Linfocítica Crônica (SP)
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LLC Clássica - S.P
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LLC - S.P - Linfócitos ativados
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Fonte: Hematology Digital Image Study Sets
Leucemia Linfocítica Crônica (MO)
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Fonte: Hematology Digital Image Study Sets
Leucemia Linfocítica Crônica (MO)
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LLC - M.O - Linfócitos ativados
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LLC - Biópsia Óssea
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Características Imunofenotípicas
CD5+, CD19+, CD20+, CD23+, IgMs +/-
CD79b -, FMC7 -, CD10-
Leucemia Linfocítica Crônica
Achados Laboratoriais
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CD23+, CD79b- e FMC7 -
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Atribuir 01 ponto para cada ítem
Expressão fraca de IgMs
Expressão de CD5
Expressão de CD23
Não expressão de FMC7
Não expressão de cd79b
Uma pontuação > ou = 4 pontos é confirmatório de LLC
Leucemia Linfocítica Crônica
Sistema de pontuação para o diagnóstico
 Imunofenótípico da LLC
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Anormalidades citogenéticas e moleculares
A trissomia do 12 é encontrada em 1/3 dos pacientes e associa-se a aumento de prolinfócitos;
Anormalidades no cromossomo 13 ocorrem em 30% dos pacientes;
Envolvimento dos genes bcl-2, bcl-1, bcl-3, Rb-1 c-myc e p-53.
Leucemia Linfocítica Crônica
Achados Laboratoriais
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Curso evolutivo geralmente longo;
Usualmente a morte ocorre por infecções e complicações inerentes à idade avançada;
Em 3- 15% dos casos ocorre a síndrome de Richter: linfoma difuso de grandes células;
Pode evoluir para uma leucemia prolinfocítica, geralmente resistente ao tratamento.
Leucemia Linfocítica Crônica
Evolução
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 Subgrupos morfológicos de LLC:
Típica ou Clássica: maioria das células são pequenas e maduras;
LLC/PL: apresenta de 11% a 54% de prolinfócitos;
LLC/Mista: proporção variável de células atípicas, mas um número de prolinfócitos igual ou menor que 10%.
Leucemia Linfocítica Crônica
 Achados Laboratoriais
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LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA - LPL
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Leucemia Prolinfocítica - LPL
A LPL é uma doença clonal da célula linfóide madura, com duas entidades clínicopatológicas: LPL-B e LPL-T;
Em ambas há presença no S.P, M.O, linfonodos e baço de células linfóides com características morfológicas de prolinfócitos;
O prolinfócito é maior que o linfócito da LLC, com núcleo redondo, central, cromatina relativamente condensada e grande nucléolo. A relação N/C é elevada.
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Leucemia Prolinfocítica (SP)
Fonte :www.hematologyatlas.com/leukemia.htm
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Fonte :www.hematologyatlas.com/leukemia.htm
Leucemia Prolinfocítica (SP)
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Leucemia Prolinfocítica (SP)
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Leucemia Prolinfocítica (SP)
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Leucemia Prolinfocítica (SP)
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Descrita pela primeira vez em 1973 como uma variante da LLC;
Incidência entre 8 a 10% das SLPc;
Predomínio no sexo masculino, na proporção de 4:1 e acima dos 70 anos;
Etiologia desconhecida.
Leucemia Prolinfocítica
LPL-B
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LPL-B
Manifestações Clínicas
Os principais sintomas são: fadiga, perda de peso, sensação de plenitude gástrica e esplenomegalia; 
A esplenomegalia é maciça em cerca de 70% dos casos. A hepatomegalia é menos freqüente;
A linfadenomegalia é mínima ou mesmo ausente na maioria dos casos;
Complicações decorrentes da leucoestase.
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Leucócitos acima de 100.000/mm3 em mais de 75% dos casos;
Os prolinfócitos, pela definição, representam mais de 55% das células linfóides em S.P;
Anemia e plaquetopenia;
Infiltração difusa da medula óssea é o mais freqüente. Por vezes pode exibir um padrão misto (intersticial/nodular).
LPL-B
Achados Laboratoriais
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Fenotipicamentea LPL-B caracteriza-se por IgMs fortemente positiva, FMC7 e CD79b positivos. Não expressam CD5 e freqüentemente são CD23 negativos;
As alterações citogenéticas são freqüentes, principalmente envolvendo o cromossomo 14.
LPL-B
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Na maioria dos casos a doença é agressiva e mais de 50% dos pacientes são diagnosticados em estádios avançados;
A resposta ao tratamento é em geral insatisfatória, com sobrevida média de 3 anos;
A esplenectomia é uma medida auxiliar ao tratamento quimioterápico, diminuindo o número de prolinfócitos e melhorando a qualidade de vida.
LPL-B
Curso Clínico
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O grupo FAB propôs em 1989, o termo LPL-T ao conjunto de casos com semelhanças citológicas as LPL-B, mas de linhagem T;
Em cerca de metade dos casos a morfologia da LPL-T é semelhante a LPL-B, mas com contorno nuclear irregular, e por vezes com relação N/C mais elevada e o citoplasma mais basofílico;
Em cerca de ¼ dos pacientes, as células são pequenas e o nucléolo não é visualizado pela microscopia ótica;
Estes casos no passado eram classificados como LLC-T.
LPL-T
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Fonte: www.course.ms.edu.sg
LPL-T
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Leucemia Prolinfocítica T (SP)
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Leucocitose acima de 100.000mm3 com os linfócitos circulantes, em cerca da metade dos casos, morfologicamente semelhantes aos da LPL-B;
Além da esplenomegalia, são freqüentes linfadenomegalia, lesões cutâneas e derrames serosos;
Curso clínico muito agressivo.
LPL-T
Manifestações Clínicas
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Citoquímica: coloração positiva para a alfa-naftil acetato esterase;
Imunofenótipo: positividade para CD2, CD3, CD5, CD7 e CD4 e negatividade para o CD8, na maioria dos casos. Uma minoria dos casos coexpressam CD4/CD8 e raros são CD8+;
Cerca de ¾ das LPL-T apresentam alteração do cromossomo 14: inv(14) (q11q32) ou t(14;14).
LPL-T
Achados Laboratoriais
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TRICOLEUCEMIA
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Tricoleucemia
Leucemia de Células Pilosas
A tricoleucemia é uma SLPc rara e corresponde a 2-4% das leucemias, sendo descrita pela primeira vez em 1958 sob a denominação de reticuloendoteliose leucêmica;
Em 1974, foi sugerido o termo hairy cell leukemia (HCL), em virtude das características morfológicas das células;
Em 1980, foi descrita a variante da HCL, com características intermediárias entre o tricoleucócito e o prolinfócito.
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Tricoleucemia
O tricoleucócito possui características de uma célula B em estágios finais de maturação e com marcadores de ativação;
Como as outras SLPc, o tricoleucócito possui uma baixa atividade proliferativa e uma longa sobrevida;
O correspondente linfóide B normal do tricoleucócito é desconhecido.
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Tricoleucemia
 - Achados Clínicos -
Predomina no sexo masculino;
Idade média ao diagnóstico 60 anos;
O quadro clínico resulta da pancitopenia: anemia, manifestações hemorrágicas e suscetibilidade às infecções bacterianas;
A esplenomegalia está presente em 90% dos casos e a hepatomegalia em 35%;
A adenomegalia periférica é rara . A presença de gânglios abdominais está relacionada à piora do prognóstico.
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Tricoleucemia
- Forma Variante -
A HCL variante exibe características clínicas, hematológicas e imunofenotípicas diferentes da HCL típica
Os pacientes possuem esplenomegalia, leucocitose, presença de monócitos no S.P;
As células da forma variante possuem relação N/C mais elevada, o citoplasma é mais basofílico, o núcleo tem cromatina mais condensada e nucléolo proeminente;
A reação com a FATR é quase sempre negativa;
O imunofenótipo é negativo para CD25, CD103 e HC2.
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Tricoleucemia
 Achados Laboratoriais
Sangue Periférico: pancitopenia + monocitopenia;
Morfologia: o tamanho do tricoleucócito é de uma a duas vezes o do linfócito normal, citoplasma abundante, com membrana citoplasmática irregular, exibindo projeções semelhantes a fios de cabelo, núcleo excêntrico e nucléolo ausente;
Citoquímica: reação positiva para a fosfatase ácida tartarato resistente (FATR);
Imunofenótipo: forte expressão dos marcadores pan-B e da IsMs. Positividade ao CD103, CD25 e HC2.
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Tricoleucemia CD103+, CD25+
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Tricoleucemia
Fonte: Hematology Digital Image Study Sets
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Tricoleucemia
Fonte: Hematology Digital Image Study Sets
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Tricoleucemia
Fonte: Hematology Digital Image Study Sets
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Tricoleucemia Variante
Fonte: Hematology Digital Image Study Sets
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Tricoleucócito - S.P
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Tricoleucócito - S.P
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Tricoleucócito - S.P
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Tricoleucócito - S.P
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Tricoleucócito (variante) - S.P
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Tricoleucemia
 Achados Laboratoriais
Freqüentemente a punção aspirativa da M.O é seca;
A biópsia de M.O é essencial ao diagnóstico. A infiltração pode ser difusa ou focal, com os linfócitos espaçados um do outro devido à abundância e retração do citoplasma;
Associa-se a estes achados a fibrose reticulínica, característica da doença;
A análise citogenética não revela um padrão uniforme, tendo sido descritas anomalias envolvendo os cromossomos 5 e 12.
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Tricoleucócito - M.O
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Tricoleucócito - M.O
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HCL “fried egg” aparência
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Tricoleucemia - B.O com fibrose reticulínica
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Tricoleucemia
Evolução Clínica
Cerca de 10% dos pacientes são assintomáticos, e podem ser apenas observados por meses ou até anos após o diagnóstico;
Deve-se iniciar tratamento: a) infecções repetidas, b)sintomas constitucionais, c)esplenomegalia sintomática ou adenomegalia, d) neutrófilos abaixo de 1.000/ul, hemoglobina abaixo de 11g/dl ou plaquetas inferiores a 100.000/ul
A sobrevida livre de doença aos cinco anos geralmente é elevada, dependendo da escolha terapêutica.
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SÍNDROME DE SÉZARY/MICOSE FUNGÓIDE
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Síndrome de Sézary/ Micose Fungóide
(SS/MF)
A SS caracteriza-se pela presença de células linfóides anômalas circulantes juntamente com uma eritrodermia exfoliativa ou infiltrativa;
SS/MF é o mais freqüente linfoma cutâneo, com aproximadamente 1.000 casos novos/ano; 
Sua incidência aumenta com a idade e a média de idade ao diagnóstico é de 50 anos, predominando no sexo masculino;
A etiologia é desconhecida. Vários vírus têm sido implicados na patogênese da SS/MF, incluindo o HTLV-1 e 2, EBV, Herpes simplex e Herpes tipo 6. No entanto, uma causa viral não foi ainda comprovada.
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SS/MF
Achados Clínicos
A MF apresenta um curso inicial indolente. A maioria tem antecedentes de lesão de pele, usualmente não específicas, semelhantes à psoríase;
As placas podem evoluir para lesões tumorais que costumam ulcerar e desenvolver infecções secundárias;
Pacientes com SS apresentam eritroderma generalizado, prurido e células malignas circulantes;
Com a evolução desenvolvem fácies leonina, hiperqueratose e fissuras em regiões palmar e plantar.
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SS/MF
 Achados Laboratoriais
O exame do sangue periférico é essencial ao diagnóstico de SS, onde em média existem mais de 15% de células de Sézary;
As células de Sézary podem ser grandes ou pequenas;
As células grandes têm o tamanho de um monócito ou neutrófilo, relação N/C elevada e um núcleo redondo ou oval, contendo cromatina condensada, com superfície irregular e sem nucléolo visível;
As células pequenas têm o tamanho de um linfócito normal, relação N/C elevada, núcleo denso com superfície irregular e sem nucléolo visível. Algumas exibem uma coroa de vacúolos citoplasmáticos;
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SS/MF
 Imunofenótipo
O imunofenótipo característico da SS é: CD2, CD3, CD4, CD5 positivos e CD25, CD7, CD8 negativos
 Medula óssea
A M.O geralmente se apresenta normal ou com infiltração intersticial mínima
 Histopatologia
O epidermotropismo e o micro abscesso de Pautrier são típicos da SS/MF
 Citogenética
Nenhuma anomalia genética– molecular foi associada a esta doença, apesar de uma grande variedade de anormalidades citogenéticas serem descritas
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SS/MF
Fonte :www.med.univ-angers.fr/
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SS/MF
Fonte: www.med.univ-angers.fr
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SS/MF
Fonte: www.course.ms.edu.sg
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Células de Sézary pequenas - S.P.
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Células de Sézary pequenas - S.P.
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Célula de Sézary grande - S.P.
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Célula de Sézary grande - S.P.
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Célula de Sézary grande - S.P.
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MIELOMA MULTIPLO/LINFOMAS
PRÓXIMA AULA