Mutação cromossômica

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Mutação Cromossômica 
• Introdução 
O genoma é a sequência completa de DNA de um organismo, ou seja, o 
conjunto de todos os genes de um ser vivo. Esse conjunto de genes está compactado 
em um aspecto de bastão chamado de cromossomos. O cariótipo humano é constituído 
de 23 pares de cromossomos, dos quais 22 são autossômicos e dois são sexuais (X e Y); 
numa mulher normal, esse cariótipo é representado pela notação 46, XX e no homem 
46, XY. As mutações cromossômicas são resultantes de qualquer modificação que 
interfira no número de cromossomo e/ou na sequência de seus genes (estrutural do 
cromossomo) que produz uma inviabilidade celular, durante o processo de formação 
dos gametas (meiose), e/ou durante a embriogênese (mitose). As mutações 
cromossômicas constituem uma das maiores causas de retardo mental, déficit pônder-
estatural, dismorfismos faciais e malformações congênitas. 
• Classificação das mutações cromossômica 
As mutações cromossômicas são classificadas quanto ao fato de os cromossomos 
apresentarem perdas ou excesso de suas partes (mutações cromossômicas estruturais), 
assim como cromossomos inteiros, ou ainda, conjuntos inteiros de cromossomos 
(mutações cromossômicas numéricas). As anomalias cromossômicas numéricas são 
classificadas em duas categorias: as euploidias e as aneuploidias. A euploidia 
(poliploidia) é uma alteração cromossômica que resulta em um número de cromossomo 
que é múltiplo exato do conjunto haploide. De acordo com o tipo de cromossomo que 
se ganha e/ou se perde, a aneuploidia é classificada em autossômica e/ou sexual. 
• Classificação das mutações cromossômicas 
numéricas 
As mutações cromossômicas numéricas são as mais comuns e são caracterizadas pelo 
número anormal de cromossomos, podendo ser euploidias e/ou aneuploidias. 
• Nulossomia (2n-2) – há perda de um par completo de cromossomos. Em 
geral, essas alterações impedem o desenvolvimento do blastocisto antes 
mesmo de ocorrer a nidação. 
• Monossomia (2n-1) – há perda de apenas um cromossomo de um par 
específico. Com exceção da monossomia do X (45, X ou Turner), em geral, 
são incompatíveis com o desenvolvimento. 
• Trissomia (2n +1) – quando há presença de três cópias de um 
cromossomo específico, em vez de duas. As trissomias mais conhecidas são 
as dos cromossomos 21, 13 e 18 (autossômicos), associadas às síndromes de 
Down, Edwards e Patau, respectivamente, além das trissomias sexuais (47, 
XXX, 47, XXY e 47, XYY), associadas às síndromes do duplo X, Klinefelter e 
duplo Y, respectivamente. 
As aneuploidias são resultantes de erros na não-disjunção durante a meiose (M) celular 
I e/ou II materna, com maior frequência durante a MI, pois a gametogênese feminina 
é um processo longo, em que a primeira divisão inicia-se no período pré-natal, é 
interrompida no nascimento em prófase I e só finaliza por ocasião de cada ovulação, 
caso o ovócito 2º seja fecundado. A não-disjunção paterna é menos comum; entretanto, 
existem exceções nos casos de homens com cariótipo 47, XXY, em que a origem materna 
e paterna está dividida igualmente. a não disjunção pode ser primária, erro durante a 
gametogênese de um indivíduo cromossomicamente normal, e produz gametas 
anormais, e/ou secundário, onde um indivíduo cromossomicamente anormal produz 
gametas alterados. Caso o erro acontece na MI, o gameta que apresentará o 
cromossomo extra terá dois cromossomos de um mesmo par em vez de uma cópia 
apenas e estes cromossomos, um de origem materna e o outro de origem paterna, 
apresentam duas cromátides irmãs. Quando o erro acontece na MII, o gameta com o 
cromossomo extra possui duas cópias de um mesmo cromossomo que apresentam a 
mesma origem parietal. Quando o erro acontece na MI, todos os gametas resultantes 
serão afetados, já na não disjunção durante a MII, apenas 50% serão anormais. As 
monossomias também resultam da mesma forma. Quando a não disjunção acontece na 
anáfase da mitose após a formação do zigoto, o indivíduo apresentará mais de uma 
linhagem celular, onde podemos evidenciar o mosaicismo por aneuploidias. 
Não disjunção na meiose – formação das doenças das síndromes cromossômicas numéricas. 
 
• Tipos de mutações cromossômicas 
numéricas em humanos 
Os tipos de alterações cromossômicas numéricas autossômicas mais comuns são: 
• Trissomia do 21 ou síndrome de Down simples (47, XX e/ou XY + 21): 
presença de uma cópia extra total ou parcial do cromossomo 21, sendo a 
trissomia mais comum em humanos; corresponde a 93% dos casos de síndrome 
de Down e é a causa genética mais frequente de deficiência intelectual, 
resultante de um erro durante a não disjunção do cromossomo 21 da 
gametogênese (trissomia); 2% são do tipo mosaicismo somático e 5%, do tipo 
translocação Robertsoniana. 
 
 
• Trissomia do 13 ou síndrome de Patau (47, XX e/ou XY + 13): presença 
de uma cópia extra do cromossomo 13, causando sério comprometimento do 
sistema nervoso central durante o desenvolvimento embrionário e morte 
prematura; também pode ser do tipo mosaico somática e 20% dos casos, 
translocações não balanceadas envolvendo o cromossomo 13 extra (estrutural) 
 
 
 
 
 
 
 
• Trissomia do 18 ou síndrome de Edwards (47, XX e/ou XY + 18): 
presença de uma cópia extra do cromossomo 18. Em alguns casos, pode ser da 
forma mosaica somática; a grande maioria dos fetos com a trissomia do 18 é 
abortada espontaneamente. Os nascidos vivos geralmente morrem nas 
primeiras semanas de vida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os tipos de alterações mais comuns de mutações cromossômicas numéricas sexuais (X 
e/ou Y) são: síndrome de Turner e do duplo X, que só afeta mulheres, e a síndrome de 
Klinefelter e duplo Y, que só afeta homens. 
• Síndrome de Klinefelter (47, XXY e demais cariótipos): originada pela 
presença de uma ou mais cópias extra do cromossomo X; só acomete homens, 
quanto mais X extra, são mais severas as manifestações clínicas. Geralmente, 
esta síndrome só é diagnosticada na puberdade, devido ao sinal de 
hipogonadismo e a ausência das características secundárias masculinas e 
presenças das sexuais secundárias femininas; a cópia extra do cromossomo 
sexual é resultante da não disjunção do cromossomo X na MI da gametogênese 
de ambos os pais e, no caso da materna, está relacionada com idade. Cerca de 
15% exibem mosaicismo (46, XY/ 47, XXY) e uma minoria é do tipo 
translocação. 
 
• Síndrome do triplo X (47, XXX e demais cariótipos): está associada à 
presença de uma ou mais cópias extras do cromossomo X, na ausência do Y em 
um indivíduo do sexo feminino. 95% dos casos são decorrentes de não disjunção 
na MI materna, com forte influência da idade avançada. 
 
• Síndrome de Jacobs (47, XYY): está associada à presença de uma ou 
mais cópias extras do cromossomo Y em um indivíduo do sexo masculino. 
95% dos casos são decorrentes de não disjunção na MI paterna. 
 
 
 
 
 
 
 
• Classificação das mutações cromossômicas 
estruturais 
O crossing over (permuta gênica) entre os cromossomos homólogos é um processo 
natural nas células, durante a prófase I da meiose, que assegura a variabilidade gênica, 
mas quando ocorre erros durante este processo, surgem as mutações cromossômicas 
estruturais. As mutações que envolvem as estruturas dos cromossomos resultam de 
uma ou mais rupturas transversais em um ou mais cromossomos, seguidas de uma 
reconstituição cromossômica anormal. Essas alterações resultam num rearranjo 
estrutural equilibrado (ou balanceada), quando não houver modificação do 
material genético, e, quando houver perda ou adição de material genético, resultará 
num rearranjo não-equilibrada (não-balanceada), originado da trissomia ou 
monossomia parcial. 
• Tipos de mutações cromossômicas estruturais 
As principais mutações estruturais balanceadase não-balanceadas são: deleção, 
duplicação, isocromossomo, inversão e translocação. 
• Deleção envolve perda de um segmento cromossômico, resultando numa 
monossomia parcial. As consequências clínicas desse evento vão depender do 
tamanho da região perdida e da função dos genes contidos neles. A deleção pode 
ser termina (quebra é na extremidade) e/ou intersticial (próximo ao 
centrômero). Destaca-se a deleção do 5p-, a síndrome de “cri-du-chat” (miado 
de gato) (46, XX/XY, 5p-), uma disfunção congênita rara, causada pela perda 
parcial do braço curto do cromossomo 5. 
• Inversão ocorre quando um cromossomo sofre duas quebras e é reconstituído 
como segmento cromossômico invertido. Pode ocorrer a inversão próxima ao 
centrômero do cromossomo (pericêntrica) ou pode ocorrer em um braço 
distante do centrômero (paracêntrica). A mais comum no homem é a inversão 
pericêntrica na região do cromossomo 9. Este tipo de inversão não envolve 
alterações fenotípicas na grande maioria dos portadores. 
• Isocromossomo é formado quando a divisão do centrômero e a separação das 
cromátides irmãs, durante a M, ocorre de modo transversal. É um cromossomo 
que perdeu um de seus braços e o substituiu com uma cópia exata do seu outro 
braço. O tipo mais observado é a síndrome de Turner, representado pelo braço 
longo do cromossomo X (Xq). Em geral, os isocromossomos autossômicos são 
letais, pois o material genético é substancialmente alterado. 
• Duplicação ocorre quando um mesmo segmento cromossômico aparece mais 
de uma vez. Em geral, apresenta menor manifestações clínicas. 
• Translocação é a troca de fragmento entre dois cromossomos geralmente não 
homólogo que sofreram quebra. Ou seja, é a remoção de um segmento 
cromossômico de uma posição normal para outro cromossomo sem alterar o nº 
de cromossomo (trissomia autossômicas [21, 28, 13)], trissomias sexuais [duplo 
X e/ou Y, Kinefelter e Turner]). As translocações equilibradas representam uma 
das anormalidades cromossômicas na espécie humana. Essas translocações 
equilibradas normalmente não alteram o fenótipo e podem passar 
despercebidas até os indivíduos portadores serem identificados, quando surgem 
problemas reprodutivos, como abortos de repetições, natimortos ou 
descendentes com manifestações clínicas. Esses portadores possuem graus 
variados de riscos reprodutivos, pois a segregação dos cromossomos 
translocados na meiose poderá formar gametas anormais com trissomias ou 
monossomias parciais. Existem dois tipos básicos de translocações: recíprocas 
e Robertsoniana. A translocação recíproca após a quebra ocorre uma troca 
recíproca dos segmentos quebrados sem alterar o nº total de cromossomo. Já 
na Robertsoniana, a troca acontece entre dois cromossomos acrocêntricos (13, 
14, 15, 21 e 22) que se fundem pelo centrômero os braços longos e os braços 
curtos são perdidos. O portador equilibrado possui cariótipo 45 cromossomos e, 
em geral, sem manifestações clínicas. Um desse tipo de translocação é a que 
envolve um cromossomo 21 e um 14 em um indivíduo com 45 cromossomos em 
suas células que pode levar à formação de gametas anormais. 
A síndrome de Down com translocação não evidencia relação com a idade materna, 
mais há uma recorrência relativamente alta com as famílias nas quais um dos pais, 
especialmente a mãe, é um portador de translocação. Por esta razão, o cariótipo dos 
pais e, possivelmente, dos irmãos é essencial antes de fornecer uma informação 
genética acurada.