CICLO CELULAR

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CICLO CELULAR
Mecanismos cíclicos que envolvem a duplicação do conteúdo celular e divisão em duas células.
Crescimento e Replicação cromossômica
Segregação dos Cromossomos
Divisão propriamente dita
Intérfase (G1 S G2) G vem de Gap.
Há um estado denominado G0, no qual a célula entra em um estado seneiscente. Ficam em intérfase por um longo período de tempo. Entram neste estado antes da replicação de seu DNA.
Fase M: Mitose e Citocinese.
Morfologicamente é um período curto do ciclo.
Transição metáfase-anáfase é um ponto de controle do ciclo.
A citocinese começa na Anáfase e termina com o fim da Telófase.
O Ciclo tem seu período variável de acordo com a célula. 
Leveduras tem 1,5h a 3horas, células epiteliais 12 horas, Fibroblastos 20 horas, Hepatócitos 1 ano.
Blastômeros (embriogênese) possuem um ciclo tão rápido que basicamente nem tem Intérfase. Tem apenas Fase M e duplicação de DNA (etapa S bem rápida).
No organismo as células sempre estão em um balanço entre divisão – morte. Assim, se há menos divisão há um aumento do número de células. Pelo contrário, um aumento da divisão aumenta a quantidade de células. Por sua vez, se a seneiscência da célula for incrementada, aumenta-se o risco de desenvolvimento de neoplasias.Portanto, a proliferação celular é controlada de acordo com as necessidades do organismo, as quais são reguladas por esse ciclo.
Fase G1
Núcleo e citosol (microtúbulos) bem organizados
Em Microscopia não se consegue diferenciar uma célula em G1, S ou G2. Já na Fase M a história é diferente. Ou seja, a morfologia celular na intérfase é a mesma. Assim, a forma que se encontrou para diferenciar os estados à microscopia é pela duplicação ou não do DNA via marcadores específicos.
Controles do Ciclo
Ponto de Checagem em final de G1 Transição G1/S
Ambiente favorável(qualidade da célula, qualidade dos eventos ocorridos)? Condições necessárias à duplicação?
Nesse ponto a célula ou continua o ciclo ou vai para G0 por tempo indeterminado.
Exemplos: células gliais, neurônios, hepatócitos
G1/S-CdK
Ponto de Checagem em final de G2 G2/M
Ambiente favorável? Todo DNA está replicado?
Ponto de Checagem em M Transição Metáfase - Anáfase
Todos os cromossosmos estão ligados ao fuso? Ambiente favorável?
Regulação por complexo APC/C
O sistema de controle do ciclo depende de proteínas-cinase dependentes de ciclinas (CdKs) ciclicamente ativadas. 
Essas CdKs são específicas para cada ponto de checagem, ou seja, cada ponto de checagem tem seu par ciclina-cinase específico. 
Também, essas CdKs e suas ciclinas são produzidas continuamente durante o ciclo e possuem um padrão cícilo de acúmulo e degradação. A atividade oscila em resposta a associação com ciclina.
Ativadas e inativadas ao longo do ciclo promovendo padrões cíclicos de fosforilação de proteínas que desencadeiam ou regulam os principais eventos do ciclo. Afinal, CdKs são cinases, e toda proteína cinase realiza transferência de fosfato (fosforilação).
A atividade da Cdk pode ser suprimida pela fosforilação inibitória e por proteínas inibidoras de Cdks.
Nobel de Medicina/Fisiologia 2001: 3 camaradas que descobriram (anos 80 aproximadamente) esses mecanismos regulatórios.
Danos de DNA estimulam moduladores negativos( proteínas p: p53, p21, p16, p15.....) que inibem os complexos Cdk – cinase.
G1-CdK
Sìntese de G1/S CdK e de S-Ciclina
Ambiente extracelular favorável permite sua ação
G1/S-Cdk
Começa a ser produzida no início de G1 e está totalmente degradada no final de G1.
Enzimas envolvidas na replicação do DNA são ativadas por fosforilação (lembre-se, são cinases)
Dano no DNA bloqueia G1/S-Cdk
Dano DNA ativa a proteína p53, que produz um inibidor de Cdk. Esse inibidor se liga na dupla G1/S ciclina + G1/S Cinase, inibindo o parzito. Assim, a p53 é um modulador negativo para o ciclo celular, interrompe-o.
S-Cdk
Começa a ser produzida na transição de G1 para S. Na metade da Fase M está totalmente degradada.
Promove a duplicação celular.
Dano DNA bloqueia S-Cdk
M-Cdk
Começa a ser produzida em G2 e no meio de M está totalmente degradada.
Alvos: fusos mitóticos, condensação cromossomos, breakdown da membrana nuclear.
A lamina nuclear é fosforilada e é despolimerizada (fosfato impede polimerização da lamina nuclear). A carioteca, assim, não tem mais essa proteína polimerizada que a sustenta e se desfaz.
Dano DNA, DNA não replicado ou Rerreplicação do DNA bloqueia M-Cdk
Complexo APC/C (Transição Metáfase-Anáfase fase M)
Único regulador que não é CdK
Securina (inibidor) mantém a separase inativa. O complexo APC/C adiciona Ubiquitina (marcador para o proteassomo) à Securina. A securina, portanto, é degradada por um proteossomo, liberando a separase. A separase, portanto, pode atuar na separação dos cromossomos a partir da degradação de coesinas que mantém o par cromossômico coeso/unido.
Cromossomo não ligado ao fuso bloqueia APC/C
Fase G0
Inúmeros motivos para uma célula entrar nesse estado de seneiscência. Pode ser por necessidade de reparos da própria célula
Morfologicamente idêntica ao G1, isto é, um G1 por tempo indeterminado.
Ciclo Celular e Câncer
Danos de DNA que não conseguem ser corrigidos e induzem a produção daquelas várias protéinas p’s. A célula nessa situação ou sofre apoptose ou continua a se dividir. A continuidade da sua divisão pode ocorrer caso proteínas que param o ciclo – como a p53 – estejam mutadas, originando neoplasias. Importante ressaltar que essas neoplasias surgem, nesta situação, a partir de um conjunto de mutações. Por exemplo, além da mutação em moduladores negativos do ciclo, podem ocorrer mutações em moduladores positivos, estimulando ainda mais o ciclo. Portanto, o tumor advém de um acúmulo de mutações em vários controladores do ciclo celular.
Reguladores positivos podem ser ativados
Mutações em proto-oncogenes (gene normal) transformam-se em oncogenes (mutado).
Gene RAS: Normalmente um fator de crescimento se liga a um receptor na membrana em condições para tal, desencadendo uma cascata intracelular estimulando a proteína RAS, que estimula a divisão e proliferação celular .Quando o gene ras está oncogênico (mutado), a proteína RAS intracelular está sempre ativa, sempre havendo proliferação e divisão mesmo em ausência de fator de crescimento.
Reguladores negativos podem sem inativados
Normalmente o p53, mediante danos de DNA: bloqueia complexos ciclina-Cdk; bloqueia a continuação do ciclo em G1; ativa enzimas de reparação de DNA; induz à apoptose se o reparo for impossível. A célula não passará DNA danificado às células filhas. Em mutações de p53: complexo ciclina-Cdk fica ativo; não ativa enzimas de reparação; não induz a apoptose. O DNA danificado (mutado) será passado às celulas-filhas, o que intrinsicamente está relacionado ao surgimento de tumores.
A maioria dos tumores possuem células que são reconhecíveis e eliminadas pelo sistema imune. No entanto, às vezes, a superfície das células tumorais é diferente de tal forma que o tumor consegue “driblar” esse sistema imune por meio de proteínas específicas (PD1, por exemplo) e se proliferam com maior eficácia. A imunoterapia é capaz de bloquear essas proteínas, fazendo com que os linfócitos T voltem a reconhecem e atacar o tumor como uma célula externa estranha.
Câncer terapia (4 pilares formativos): cirurgia, radioterapia, drogas anti-cancer, imuno terapia de checagem (artigo da profª no moodle).
Os telômeros protegem o DNA da degradação, são como “pontas de cadarço”. A cada ciclo celular um pedacinho do telômero é cortado e não é reposto devido à baixa atividade da telomerase (repõe os telômeros). Em células tumorais a telomerase volta à atividade, reconstruindo os telômeros, favorecendo uma proliferação celular indefinida em que as células têm seus telômeros preservados, portanto, duram muito mais.