Ciclo celular

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DIURÉTICOS E BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIOCICLO CELULAR
Liz Schettini
· Quais os estágios do ciclo celular?
· O que é mitose?
· Quais os tipos de células classificadas quanto a sua capacidade de duplicação?
· Qual a diferença entre cromatina e cromossomo?
· Qual a diferença da divisão celular embrionária para a normal?
· ( ) A célula cancerigena se divide mais rapidamente que a célula normal.
· O que acontece no G1?
 A célula sempre ou está em interfase (dividida em G1, S e G2) ou está no processo de divisão. G1 é o estágio onde a célula está geneticamente ativa, ou seja, está transcrevendo e traduzindo o DNA, sendo a fase em que ela mais traduz proteínas. A fase S não tem tradução e transcrição, nessa fase há exclusivamente a replicação do DNA (S de síntese do DNA). Em G2 temos transcrição e tradução, porém em quantidade muito menor que na G1.
 A mitose é a divisão celular de células somáticas (ou seja, todas as células do corpo menos as germinativas, que fazem meiose). Uma célula 2n diploide origina duas células 2n geneticamente iguais. Tipos de células:
· Lábeis: período de vida curto – ciclo celular contínuo = nº de células constantes. São encontradas em superfícies epiteliais (pele e mucosas) e na medula óssea vermelha.
· Estáveis ou em repouso: entram em G0 após a mitose, ou seja, não se dividem o tempo inteiro, somente se receberem estímulo para a divisão (demanda funcional ou perda tecidual). São encontradas no parênquima hepático, rins, pâncreas, tecido conjuntivo, fibras musculares lisas e células endoteliais.
· Permanentes: multiplicam-se na fase embrionária e estão programadas para não serem substituídas por toda a vida. São terminantemente diferenciadas, ex.: neurônios, fibras musculares e esqueléticas.
 O DNA não é inserido na célula de forma linear, ele está fragmentado em 46 cromossomos que são enrolados/compactados pelas histonas. Existem níveis de compactação: se ele estiver menos condensado é chamado de cromatina (ocorre na interfase -> para que haja a replicação do DNA), se ele estiver muito condensado é chamado de cromossomo (ocorre na mitose -> possibilitando a separação das cromátides irmãs)
 Os estágios iniciais de desenvolvimento de células embrionárias são caracterizados por divisões rápidas e sincronizadas. As primeiras divisões celulares após a fertilização servem para subdividir uma célula-ovo gigante em várias menores, o quão rápido possível. No embrião a célula NÃO passa por G1 e G2, elas apenas duplicam o DNA e dividem, por isso a célula diminui de tamanho. Isso só ocorre por um período, depois a as fases voltam ao normal.
 OBS.: A célula neoplásica NÃO se divide mais rápido do que uma célula normal, o tempo do ciclo celular é o mesmo, a diferença é que ela prolifera em maior quantidade e não rapidez.
· Fase G1
 Há o reinício da síntese de RNA e proteínas (interrompida na mitose) e crescimento celular. É o período de preparação para entrar na fase S. Há síntese de enzimas catalizadoras da síntese de trifosfato, desoxirribonucleosídeos, DNA-polimerases e ativadoras dos genes que codificam as histonas. Há um ponto de decisão celular: dividir ou entrar em G0?
 No G1 temos uma única cromátide nesse cromossomo (na fase de síntese temos 2 cromátides por cromossomo). Na replicação a molécula filha é idêntica a molécula mãe. Enquanto as cromátides irmãs estiverem unidas pelo mesmo centrômero, elas são consideradas um cromossomo só.
 As células que ficam quiescentes (paradas), estão paradas aqui, em G0. Só as células estáveis e permanentes param em G0, as lábeis se dividem o tempo todo. Algumas estáveis podem sair de G0 e continuar o ciclo se dividindo, já as permanentes não.· O que acontece na fase S?
· O que acontece no G2?
· Explique a cascada das ciclinas e CDKs no ciclo celular.
· Fase S
 Quando a célula segue adiante no ciclo, existe o ponto R (entre G1 e S), que é o ponto de restrição, onde a célula decide se passa para a fase S ou continua em G1. Se ela segue adiante o DNA será duplicado, continuando o ciclo. A partir daí ela tem que duplicar suas organelas também, já que vai gerar outra célula.
 Tem início com a síntese de DNA. É um ponto sem retorno: se o DNA duplica a célula necessariamente tem que duplicar. A célula aumenta seu volume citoplasmático.
· Fase G2
 Preparativos para a próxima mitose. Existe o ponto de checagem na transição de G2/M, verificar se a replicação do DNA está completa e se não existem danos. Ocorre a síntese de proteínas não-histônicas que vão formar o arcabouço do cromossomo.
· Controle do Ciclo Celular
 O ciclo celular é controlado por sinais intra e extracelulares. Existem 3 pontos de checagem da célula, onde somente se os pré-requisitos de cada fase forem satisfeitos é que a célula poderá passar para a próxima fase.
 Esse controle se dá por conta de proteínas quinases que são dependentes de ciclinas: as CDKs. Elas são ativadas ciclicamente porque as CDKs têm um número constante no citosol, o que será produzido ciclicamente são as ciclinas. A ciclina estimula a CDK, que estimula a produção de mais/outras ciclinas.
 A atividade da CDK é regulada pela fosforilação e desfosforilação: as quinases fosforilam e as fosfatases desfosforila. 
 A primeira a ser produzida é a ciclina D. Quando a célula precisa proliferar ela recebe um sinal que ativa a produção de ciclina D (isso em G1), que ativa a CDK4/CDK6. Essas duas vão ativar primeiro a produção de ciclina E que ativa a CDK2. Enquanto a CDK2 estiver sendo exclusivamente ativada pela ciclina E, a célula encontra-se em G1. 
 Na fase S, a CDK4/CDK6 começam a estimular a produção de ciclina A, que também ativa a CDK2 (a troca da ciclina E pela ciclina A marca a transição do G1 para a fase S) e estimula a síntese de histonas. A ciclina A vai também ativar a CDK1 (marcando a transição para G2) que ativa a produção da ciclina B, o que marca a transição para a mitose, induzindo a formação do fluxo mitótico, assegurando que cada cromátide irmã esteja ligada em um polo. Também promove a condensação cromossômica, desorganização do envoltório nuclear e a reorganização do citoesqueleto e complexo de Golgi.
 Na prófase e metáfase tudo que acontece é pela ciclina B ativando a CDK1. Já na anáfase para telófase temos uma molécula chamada APC (complexo promotor de anáfase), que permite a anáfase e DESTRÓI todas as ciclinas, fazendo com que as CDKs sejam inativadas. Tudo que acontece na segunda metade da mitose é por responsabilidade do APC. Ele também destrói as coesinas (surgem no final da fase S, unindo as cromátides) para liberar a separação das cromátides irmãs. A partir daí, enquanto tiver APC a célula não entra em proliferação, até que apareça o estímulo da ciclina D novamente.
 Existem 3 pontos de checagem na literatura:
· G1: verificar se está tudo correto para que na fase de replicação não se replique com defeito e perpetue o erro.· Quais os pontos de checagem do ciclo?
· Como a P53 atua?
· Quais as divisões da mitose e o que ocorre em cada fase?
· O que são mitógenos?
· G2: verificar se a replicação do DNA foi correta ou tentar corrigi-la
· Transição de metáfase para anáfase
 Os genes supressores tumorais produzem proteínas que reparam o DNA: as controladoras e as de manutenção (reparam/conservam o DNA), só que ainda assim, essa maquinaria só corrige 99% do DNA, 1% está sempre mutado. Aí entra a questão de que nem todo DNA é gene, como existem éxons e íntrons. Se a mutação ocorre em um trecho de íntron, não ocorrem alterações (Mutação silenciosa)
 A P53 reconhece erros no DNA e induz a célula a transcrever e traduzir outra proteína, a P21, que inibe a CDK, parando o ciclo até que a célula conserte o erro ou resolva seguir apoptose. A P53 atua tanto em G1 quanto em G2.
 A P53 também induz a expressão de genes supressores tumorais de manutenção que codificam proteínas de reparo. Ainda assim, se não houver correção, a P53 induz a célula a transcrever e traduzir proteínas pró-apoptóticas, ou seja, também induz a via intrínseca da apoptose quando necessário. Na maioria dascélulas neoplásicas a P53 está mutada.
 Existe uma organela responsável pela produção de microtúbulos, que são as fibras do fuso mitótico na metáfase/anáfase, eles sempre partem dos centrossomos, onde estão os centríolos
· Mitose
 É dividida em:
· Prófase: condensação gradual dos cromossomos. Os centrossomos movimentam-se para os polos das células, a partir deles que saem as fibras do fuso mitótico. O núcleo e carioteca desaparecem (rompimento da membrana nuclear) e os cromossomos se fixam nas fibras do fuso.
· Metáfase: condensação cromossômica máxima. Os cromossomos estão localizados na região equatorial da célula, é nesse momento que o exame do cariótipo é feito. Os centrossomos já estão nos polos
· Anáfase: cromátides irmãs se separam no centrômero e movem-se para os polos opostos
· Telófase: início da descondensação cromossômica e reconstrução da membrana nuclear. Ocorre a citocinese (clivagem citoplasmática), então cada célula agora só vai ter 1 centrossomo. A mitose já aconteceu (mitose = divisão do núcleo -> vai acontecer agora a citocinese para dividir as células), então a carioteca e núcleo reaparecem.
· Citocinese: formação do anel contrátil (constituído de citoesqueleto) que vai diminuindo e fazendo a separação da célula.
 A célula precisa de sinais extracelulares para se dividirem/crescerem/sobreviverem. Os mitógenos estimulam a divisão celular e atividades da ciclina E e A, só que pra isso precisamos da ciclina D primeiro, então há uma molécula sinalizadora se ligando a uma proteína receptora que ativam a cascata de sinalização de uma proteína chamada Myc, que induz a produção de ciclina D. Esta, uma vez produzida, ativa o CDK4/CDK6 e estimula a produção de ciclina E e A pelo fator de transcrição E2F.
 Esse E2F está silenciado quando a célula não está proliferando, porém em algumas células tumorais, esse gene é silenciado pela PRB um gene supresso tumoral controlador, tipo a P53. A CDK4/CDK6 inbe a PRB, estimulando a produção da ciclina E.
 Os fatores de crescimento estimulam o crescimento celular e os fatores de sobrevivência suprimem a apoptose, mantendo a célula viva (na apoptose esses fatores estão desligados)· 
 
QUESTÕES SOBRE O ASSUNTO
1. A função mais básica do ciclo celular é duplicar exatamente a vasta quantidade de DNA nos cromossomos e então distribuir precisamente as cópias para as células filhas, geneticamente idênticas. A duração do ciclo celular varia muito de um tipo de célula para outro e por isso, as células são divididas em categorias quanto a sua proliferação.
De acordo com o que foi dito acima, assinale a alternativa correta.
a) As células embrionárias, epiteliais e da medula óssea são células que precisam se dividir continuamente e de forma estável, por isso são chamadas de estáveis.
b) As células lábeis são células que geralmente não se dividem, mas podem fazê-lo respondendo a estímulos. Como por exemplo os hepatócitos, fibroblastos da pele, células renais, do músculo liso, do pâncreas, do ovário, do pulmão, endoteliais dos vasos sanguíneos, da glândula adrenal e ósseas.
c) As células permanentes multiplicam-se na fase embrionária e estão programadas para não serem substituídas por toda vida, a não ser que recebam estímulos especiais como fatores de crescimento e hormônios.
d) As células estáveis e permanentes interrompem o ciclo celular em G0, o que permite serem mais geneticamente ativas.
e) A maquinaria CDKs-ciclinas está completamente destruída nas células estáveis, e isso as permite parar temporariamente em G0 até que recebam estímulos especiais como fatores de crescimento e hormônios que permitem que essas células saiam de G0 e completem o ciclo.
2. O ciclo celular é definido com a sequência de acontecimentos que levam ao crescimento e a divisão da célula, de forma contínua e repetitiva. Em eucariotos ele é tradicionalmente dividido em quatro fases. Sobre o ciclo celular, as suas fases e o que acontece nelas, assinale a alternativa INCORRETA:
a) A fase de G1 é o intervalo entre o término da fase M e o início da fase S. Nela há, entre outras coisas, reinício da síntese de RNA e proteínas (interrompida na mitose), crescimento celular e o ponto de decisão celular: dividir ou entrar em G0.
b) Em uma célula típica de um mamífero, de toda fase M dura cerca de uma hora, que é apenas uma pequena fração do tempo total do ciclo celular. A fase M também é dividida em fases, que são 4.
c) Na fase G2 acontecem os preparativos necessários para que a célula entre em mitose, como exemplo o ponto de checagem na transição de G2/M e a síntese de proteína não histônicas (que vão formar o arcabouço do cromossomo.
d) O ciclo celular pode ser interrompido nos pontos de checagem que não são especialmente importantes uma vez que esses pontos permitem a célula verificar e solucionar erros que podem ter acontecendo ao longo do ciclo. Os pontos de checagem conhecidos ocorrem na interfase, ou seja, G1, S e G2.
e) A fase S tem início com a síntese de DNA, a célula irá duplicar seu conteúdo de DNA. É um ponto sem retorno: duplicou o DNA tem que dividir.
3. O ciclo celular pode ser interrompido em pontos de checagem específicos. Sobre os eventos que ocorrem nesses pontos de checagem, assinale V (verdadeiro) ou F (falso) nas alternativas abaixo:
( ) A proteína P53 atua num ponto de checagem em G1, ativando a proliferação celular.
( ) Se a célula não conseguir corrigir seus erros nesses pontos de checagem, ela entra em apoptose.
( ) Mutações em P53 são comumente encontrados em cânceres humanos.
( ) No final de G1 a célula passa por um ponto, o ponto R, onde é decidido se a célula vai prosseguir adiante no ciclo celular, ou se ela vai entrar em G0
( ) APC tem um importante papel num ponto de checagem na mitose, uma vez que só deixa a célula entrar em anáfase se todos os cromossomos estiverem ligados à fibra do fuso.
Resposta: FVVFV
4. Atualmente, os biólogos estão apenas começando a entender os mecanismos que controlam o ciclo celular, em que a célula passa por vários estágios definidos. Sobre o controle celular, faça a correta associação:
I. G1/S-Cdk
II. S-Cdk
III. M-Cdk
IV. APC
( ) Inicia a separação das cromátides irmãs
( ) Ativa as Cdks no final de G1, promove a passagem do ponto R.
( ) Começa ser sintetizada no inicio de G2
( ) Começa sua síntese em G1, logo após a passagem pelo ponto R e é degrada na mitose
( ) Promove a destruição das ciclinas S e M, inativando o complexo ciclina-Cdk
Resposta: IV, I, III, II, IV
5. Na célula, há mecanismos especiais para coordenar os processos de síntese no núcleo e no citoplasma e determinar o início e a conclusão das fases do ciclo celular. Um sistema central aciona os principais processos do ciclo celular. Com base no sistema de controle do ciclo celular, assinale a alternativa correta:
a) O APC atua na transcrição de telófase para G1, concluindo a mitose e permitindo a célula entrar novamente na interfase.
b) Ciclina B/Cdk1 é sintetizada logo após a passagem pelo ponto R e estimula a duplicação dos cromossomos.
c) A ciclina D ativa as CDK2 no final de G1 e promove a passagem da célula no ponto R.
d) A ciclina A ao ativar CDK2 estimula a célula a entrar na fase S
e) O gene P53 é um gene supressor tumoral responsável por codificar a proteína P53 que irá atuar como uma proteína reguladora gênica. Ao reconhecer um dano no DNA ela promove a transcrição da proteína P21 que por sua vez irá inativar a Ciclina- Cdk M, interrompendo o ciclo celular da célula para que a célula tente corrigir o dano e entre em apoptose.
6. Analise os eventos mitóticos relacionados a seguir:
I. Condensação cromossômica máxima; cromossomos localizados na região equatorial da célula.
II. Cromátides irmãs se separam no centrômero e movem-se para polos opostos
III. Início da descondesação cromossômica; reconstrução da membrana nuclear; citocinese
IV. Condensação gradual dos cromossomos; os centrossomos gradualmente se movimentam-se para
os polos das células; rompimento da membrana nuclear; início da formação do fuso mitótico;os cromossomos se fixam nas fibras do fuso
Qual das alternativas indica corretamente sua ordem temporal?
a) IV, II, I, III
b) IV, I, II, III
c) III, II, I, IV
d) IV, II, III, I