ENVELHECIMENTO CELULAR

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ENVELHECIMENTO CELULAR
Senescência: envelhecimento fisiológico – normal
Senilidade: envelhecimento patológico – deletério 
É um processo lento,
progressivo e inevitável,
caracterizado pela
diminuição da atividade
fisiológica e adaptação ao 
meio externo, em que
acumula-se processos
patológicos com o passar
dos anos
Envelhecimento
Envelhecimento
Em 2012 existiam no mundo aproximadamente 810 milhões de pessoas com idade igual ou
superior a 60 anos e este número deverá crescer para mais de 2 bilhões em 2050.
A proporção total da população com idade igual ou superior a 60 anos é muito maior nas regiões
mais desenvolvidas do que nas menos desenvolvidas. A Ásia tem mais de metade (55%) das
pessoas idosas do mundo, seguida pela Europa que responde por 21% do total.
Department of Economic and Social Affairs, New York, 2013 
2012 2050
A melhoria das condições de
vida nos últimos 150 anos levou
ao aumento da esperança de
vida, o que conduz a um
impacto profundo na sociedade
e na economia, uma vez que a
proporção de idosos cresce
exponencialmente.
Department of Economic and Social Affairs, New York, 2013 
Envelhecimento
Importância do estudo do envelhecimento
O envelhecimento gradual da população
mundial torna a investigação sobre os
mecanismos do envelhecimento um
problema pertinente a nível médico. A
principal motivação para a investigação
do processo de envelhecimento é o fato
de a idade ser o maior fator de risco
para muitas doenças. Assim, a
importância do estudo é permitir que o
homem tenha uma vida mais longa e
saudável, com a consciência de que não
vai viver para sempre.
Patologias relacionadas ao envelhecimento
São patologias crônicas e podem causar períodos longos de morbidade
grave, eventualmente mortalidade.
Doenças com perda de função.
Essencialmente Degenerativa.
Doenças neurodegenerativas,
Vários aspectos da doença cardiovascular,
Degeneração macular,
Osteoporose,
Sarcopenia,
entre outras.
Doenças com ganho de função.
Geralmente hiperplásica. 
Hiperplasia prostática benigna,
Espessamento arterial na aterosclerose
Câncer
Patologias relacionadas ao envelhecimento
Sistema Nervoso Central 
─ Demências (Alzheimer, demência vascular, demência de corpos de Lewy, associada ao Parkinson,
associada a doenças sistémicas…) 
─ Neuropatias 
─ Alteração dos padrões de sono 
─ Depressões 
Aparelho Locomotor
─ Doenças reumáticas (artropatias, osteoporose, polimialgia reumática …)
─ Instabilidade postural / quedas / fraturas
─ Imobilidade
Patologias relacionadas ao envelhecimento
Sistema Cardiovascular
─ Arteriosclerose
─ Hipertensão arterial
─ Cardiopatias (insuficiência cardíaca, infarto agudo do miocárdio, angina de peito…)
Sistema Respiratório 
─ Bronquite crônica 
─ Pneumonia 
─ Cancro do pulmão 
Sistema Urinário 
─ Infeções urinárias 
─ Incontinência 
─ Perturbações renais 
Patologias relacionadas ao envelhecimento
Sistema Digestivo 
─ Úlceras duodenais e gástricas 
─ Cancro gástrico e colo-retal 
─ Hepatopatias crônicas 
─ Cirrose 
Sistema Hematológico 
─ Anemia 
─ Leucemias e linfomas 
─ Mieloma múltiplo 
Sistema Endócrino 
─ Diabetes Mellitus 
─ Alterações da tiroide 
─ Obesidade 
Sistema Sensorial 
─ Visão: cataratas, glaucoma 
Sistema Reprodutor 
─ Hiperplasia benigna da próstata 
─ Câncer de próstata 
Patologias relacionadas ao envelhecimento
Sistema Sensorial 
─ Visão: cataratas, glaucoma 
Sistema Reprodutor 
─ Hiperplasia benigna da próstata 
─ Cancer da próstata 
Envelhecimento 
Redução gradual da 
atividade célular
Órgãos
Organismo
Teorias do envelhecimento
Teoria determinista defende que o
envelhecimento é desencadeado por uma
programação puramente genética e inclui
teorias como a somática, a genética e das
telomerases.
Teoria estocástica defende que o
envelhecimento é conseqüência de sucessivas
lesões do ácido desoxirribonucléico (DNA),
inibindo o funcionamento celular e inclui teorias
como a da lesão/reparação do DNA, da oxidação
dos radicais livres e das radiações.
Teorias do envelhecimento
Conclusão
Nenhuma das teorias, sozinha,
consegue explicar todos os passos
deste complexo processo que é o
envelhecer. Em cada uma delas
encontramos “pedaços” da
“verdade” biológica do envelhecer.
Existe a necessidade de maiores
estudos sobre o envelhecimento.
.
Tipos de Células
Não Proliferativa Proliferativa
L
o
n
g
a
d
u
ra
ç
ã
o
C
u
rt
a
d
u
ra
ç
ã
o
Teorias do envelhecimento
Células proliferativas
Bloqueio na progressão do ciclo celular
↓capacidade de mitose
X X X X X X X X X X X X X X X X
Teorias do envelhecimento
Células Não Proliferativas
Acúmulo de material precipitado (lipofuscina)
Alteração da estrutura e fisiologia celular
- Alterações morfológicas
- Alterações fisiológicas
Tempo
Fosfolipídeos e proteínas
Envelhecimento Celular
A característica principal do processo de senescência consiste na
incapacidade de uma célula progredir no ciclo celular. A inibição de
crescimento das células senescentes ocorre geralmente na fase G1 da
mitose, com permanência da atividade metabólica.
G0
Estímulo mitógeno
Envelhecimento Celular
Campisi e colaboradores (2011)
pressupõem que a senescência está
envolvida na supressão tumoral, assim
como na reparação de tecidos em
organismos jovens. O ponto negativo
da resposta senescente revela-se
apenas na vida tardia, quando a
acumulação de células senescentes
promove uma inflamação crônica
localizada e uma remodelação de
tecidos, condições reconhecidas como
promotoras de tumor.
Envelhecimento Celular
Beltrami e colaboradores, 2011 
Envelhecimento Celular 
A senescência celular é
desencadeada pela resposta a vários
estímulos intrínsecos e extrínsecos,
sendo mediada pelas vias de
supressão tumoral que envolvem as
proteínas p53 e p16.
Os genes supressores de tumor p53 e p16,
promovem um impedimento para a entrada da
célula na fase G1 do ciclo celular. A inativação dos
genes p53 e p16 é um evento freqüentemente
encontrado em muitos tipos de neoplasias malignas.
Via de sinalização
Envelhecimento Celular 
Indutores intrínsecos 
Senescência replicativa
Está associada aos telómeros,
estruturas localizadas nas extremidades
dos cromossomas, protegendo-as da
degeneração, contribuindo para a
estabilidade genômica. Os telómeros
são constituídos por sequências de seis
nucleotídeos – TTAGGG – unidas pelo
complexo proteíco telosoma.
Envelhecimento Celular 
Indutores intrínsecos 
Senescência replicativa
No processo de duplicação do DNA,
uma parte dos telômeros é perdida.
A perda progressiva nas
sucessivas mitoses atua
como um relógio biológico
para as divisões celulares.
“Determina quantas vezes
a célula se divide e quanto
tempo irá sobreviver”.
Hayflick, 1965
Os tecidos humanos mostram encurtamento dos telómeros com a idade,
associado aos ciclos de divisão celular, através da perda de pares de
bases (pb) de DNA telomérico. Verifica-se uma perda de cerca de 35 pb
por ano, entre os quatro e os oitenta anos de idade.
Indutores intrínsecos 
Senescência replicativa
Pinto e colaboradores, 2007
Envelhecimento Celular 
Indutores intrínsecos 
Senescência replicativa
Estabiliza o comprimento dos
telômeros pela adição de
repetições teloméricas de RNA
(TTAGGG) na extremidade dos
cromossomas.
Telomerase
(Transcriptase reversa)
Enzima disponibilizada somente
Na replicação dos telômeros
Compensação da perda
gerada pela divisão celular.Blackburn e Greider, 1985
Envelhecimento Celular 
Indutores intrínsecos 
Senescência replicativa
Quando os telômeros atingem um
comprimento curto e crítico, estes
perdem a sua função e são
reconhecidos como se fosse um
dano no DNA.
Ativa proteínas que
participam de vias de
supressão tumoral
P53 e p16
Impede o crescimento e a transformação
das células genomicamente instáveis
com telômeros curtos.
Hayflick, 1965
± 50 divisões
Envelhecimento Celular 
Relação entre o tamanho dos telômeros e a capacidade de proliferação celular. As células germinativas não-
diferenciadas (linha amarela) possuem longos telômeros e se multiplicam indefinidamente, enquanto as células
somáticas diferenciadas (linha laranja) dividem-se por um número determinado de gerações e perdem
gradualmente seus telômeros. No entanto, as células em crise, que já acumularam diferentes mutações, morrem
ou reativam a telomerase, tornando-se imortais. Nas síndromes relacionadas ao envelhecimento prematuro, é
observado o encurtamento acelerado dos telômeros (linha roxa). Hayflick, 1965
Envelhecimento Celular 
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Envelhecimento Celular 
Indutores intrínsecos 
Senescência induzida por estresse 
Danos referem-se a alterações
físicas ou químicas na estrutura
da dupla hélice.
Modifica a sua estrutura
Mutações são alterações na
sequência nucleotídica (deleções,
inserções, substituições ou arranjos
de pares de bases), que podem
conduzir a proteínas não funcionais.
Alteram o conteúdo informativo da
molécula de DNA
Envelhecimento Celular 
Indutores intrínsecos 
Senescência induzida por estresse 
Danos no DNA
Fatores Intrínsecos
Espécies Reativas de Oxigênio:
Peróxido de Hidrogênio - H2O2,
Oxigênio Singlete - 1O2
Fatores Intrínsecos
Radicais Livres de Oxigênio:
Ânion Superóxido (·O2-)
Radical Hidroxila (HO·)
Radical Hidroperoxila (HOO·)
Radical Peroxila (ROO·)
Estresse 
oxidativo
Produção aumentada
na mitocondria
Fatores Extrínsecos
Substâncias químicas,
Radiação ultravioleta,
Radiação ionizante e vírus
Envelhecimento Celular 
Indutores intrínsecos 
Senescência induzida por estresse 
Radicais Livres (RL) maiores responsáveis 
pelo envelhecimento
Espécies químicas que apresentam 
elétrons desemparelhados que são 
altamente reativas
Provocam alterações químicas em 
moléculas biológicas levando a perda de 
sua função
Gerados naturalmente ou por ação de 
agentes externo
Envelhecimento Celular 
Indutores intrínsecos 
Senescência induzida por estresse 
ESTRESSE OXIDATIVO
Antioxidante
Oxidante
Radicais Livres
Espécies Reativas de Oxigênio 
Proteínas e Enzimas
Vitaminas
Metabólitos
Senescência induzida por estresse 
Indutores intrínsecos 
Envelhecimento Celular 
DNA mitocondrial
DNA nuclear
Estresse 
oxidativo
Estresse 
oxidativo
Dano DNA
Dano DNA
Radicais Livres:
Célula
Lesão/regeneração
DNA
Estresse oxidativo
Célula
Polimerases
DNA
Célula
DNA
Longevidade 
celular
Cataliza a reação de polimerização
para divisão celular
Envelhecimento Celular 
Envelhecimento Celular 
Indutores intrínsecos 
Senescência induzida por estresse 
DNA
Lesão grave
Estresse oxidativo
Via p53
Apoptose Senescência
Supressão tumoral
Envelhecimento Celular 
Indutores intrínsecos 
Senescência induzida por estresse 
Alterações epigenéticas:
O termo epigenética refere-se a um
número de modificações bioquímicas
da cromatina que, não alterando a
sequência primária do DNA, têm um
importante papel na regulação e
controle da expressão gênica. Herdada
durante a divisão celular, além da
sequência de DNA, a epigenética
mantém a integridade do genoma e a
identidade celular.
Envelhecimento Celular 
Indutores intrínsecos 
Senescência induzida por estresse 
Metilação do DNA 
Mecanismos da epigenética
Histona lisina metiltransferase
DNA Metiltransferase
Supressores tumorais
Mecanismos de silenciamento gênico
Envelhecimento Celular 
Indutores Extrínsecos 
Fenótipo secretor associado à senescência (SASP) 
Células 
senescentes
Aumento da secreção:
Citocinas
Quimiocinas
Fatores de crescimento
Proteases
Via p53
SASP
Entre outras funções, o SASP permite que as células danificadas
comuniquem o seu estado às células circundantes, podendo
funcionar como estímulo à regeneração e/ou reparação de
tecidos após lesão.
Indutores Extrínsecos 
Fenótipo secretor associado à senescência (SASP) 
Envelhecimento Celular 
No que diz respeito a efeitos maléficos, a literatura refere que
as doenças associadas ao envelhecimento possam ser
alimentadas por sinais de dano propagados pelo SASP.
Campisi, 2011 
Envelhecimento Celular 
Indutores Extrínsecos 
Fenótipo secretor associado à senescência (SASP) 
O SASP secreta citoquinas inflamatórias e outros mediadores de reações inflamatórias. As
células senescentes podem, por conseguinte, constituir uma fonte de inflamação “estéril”, que é
característica dos tecidos envelhecidos, e um condutor para múltiplas patologias relacionadas
com a idade, tanto degenerativas como hiperplásicas
Envelhecimento Celular 
Síndromes do Envelhecimento Precoce (Progeróides)
A síndrome de Hutchison-Gilford (HGPS, OMIM #1766701) ou Progeria (foi
descrita, pela primeira vez, em 1886 pelo médico Jonathan Hutchinson e
ratificada por Hasting Gilford, em 1904.
Gene LMNA
Cromossoma do fenótipo humano
Alterações 
sequencia nucleotídica
Proteína Progerina Regeneração 
tecidos 
Média de vida destes doentes é cerca de 13 anos, com longevidade máxima que pode variar dos 7
aos 27 anos.
Coutinho et al, 2009 
Envelhecimento Celular 
Síndromes do Envelhecimento Precoce (Progeróides)
Pacientes normais ao nascimento
alterações no fim do primeiro ano de vida 
Aparência facial
Alterações 
esclerodermóides
Baixa estatura Micrognatia
Deformidades 
articulares 
Anormalidades 
esqueléticas 
Olhos 
protuberantes 
Dentes 
irregulares
Envelhecimento Celular 
Síndromes do Envelhecimento Precoce (Progeróides)
Atualmente os pesquisadores sabem que a síndrome é resultado da
mudança de apenas uma entre inúmeras bases nitrogenadas que
compõem o DNA. Essa alteração é detectada através do
sequenciamento do gene, portanto a progéria também pode ser
detectada através de avaliação genética.
Diagnóstico:
Campisi, 2011 
Envelhecimento Celular 
Estudos da senescência celular in vivo mostram que as células senescentes aumentam de
número com a idade e verificou-se a associação entre as patologias relacionadas com o
envelhecimento e os mecanismos indutores de senescência prematura.
Patologia Mecanismos indutores de senescência prematura
Envelhecimento Prematuro
- Sindrome de Hutchinson-Gilford/Progeria - Alteração na estrutura nuclear
- Sindrome de Werner - Encurtamento dos telómeros
- Ataxia-telangiectasia - Encurtamento dos telómeros
- SASP 
Doenças Pulmonares 
- Enfisema Pulmonar - Encurtamento dos telómeros
- Fibrose Pulmonar - Encurtamento dos telómeros
Patologia Mecanismos indutores de senescência prematura
Doenças Neurodegenerativas
- Alzheimer - Encurtamento dos telómeros
- Disfunção mitocondrial 
- Autofagia 
- Parkinson - Encurtamento dos telómeros
- Disfunção mitocondrial 
- Autofagia 
- Esclerose lateral amiotrófica- Disfunção mitocondrial 
Envelhecimento Celular 
Doenças Hematológicas 
- Anemia de Fanconi - Encurtamento dos telómeros
- Disceratose Congénita (Cutaneomucosa) - Encurtamento dos telómeros
- Anemia Aplástica - Encurtamento dos telómeros
Autofagia é um processo celular fisiológico para degradação e reciclagem de componentes do citosol e
organelas celulares danificadas, para manutenção da homeostase celular em condições adversas como
privação de nutrientes, presença de patógenos e toxinas. Campisi, 2011 
Envelhecimento Celular 
Doenças Cardiovasculares 
- Aterosclerose - - Encurtamento dos telómeros
- Disfunção mitocondrial 
- Autofagia 
- Insuficiência Cardíaca - Encurtamento dos telómeros
- Autofagia 
- Disfunção mitocondrial
Patologia Mecanismos indutores de senescência prematura 
Doenças Músculo-esqueléticas
- Osteoartrite - SASP 
Outras patologias 
- Degeneração macular relacionada à idade - Disfunção mitocondrial 
- Autofagia
- Hiperplasia benigna da próstata - SASP 
Campisi, 2011 
Envelhecimento Celular 
Por fim, o envelhecimento é um processo que resulta no declínio
funcional e na morte dos organismos. Em nível celular, o estudo
das células senescentes, em cultura, tem proporcionado modelo
para entender a perda da funcionalidade e o processo do
envelhecimento. As evidências experimentais apoiam as hipóteses
de que o envelhecimento é uma sequência de eventos
programados que caracterizam o processo final de
diferenciação de um organismo e que esse também é
decorrente da ação aleatória de mutações casuais estando,
assim, apoiado em fatores genéticos e não genéticos.
Seibert e Neto, 2012