Biologia Celular Básica - Genética (Biologia Celular Básica: Estrutura e função dos genes e cromossomos - Resumo Jorde)

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Biologia Celular Básica: Estrutura e função dos genes e cromossomos
Doenças genéticas são oriundas de alterações no nível celular podendo ser erros na replicação do material genético ou na tradução dos genes em proteínas. Logo, é necessário compreender o processo de como os genes são replicados e traduzidos em proteínas, bem como o processo de divisão celular.
No século XIX, começaram a suspeitar que o núcleo tem um importante mecanismo de hereditariedade. Descobriram que a CROMATINA, substância que dá aspecto granular ao núcleo, é observado na sua fase de não divisão. Já quando a célula começa a sofrer divisão, essa substância se condensa formando corpos denominados CROMOSSOMOS.
Com os estudos de Mendel, ficou claro que os CROMOSSOMOS continham os GENES, considerados as unidades básicas da hereditariedade.
Os GENES são compostos por ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLEICO (DNA). O DNA fornece o mapa genético para todas as proteínas do corpo.
Os GENES influenciam todos os aspectos da estrutura do corpo e sua função.
Os genes, a unidade básica da hereditariedade, estão contidos nos cromossomos e consistem em DNA.
As CÉLULAS SOMÁTICAS (não incluem gametas), contém 23 pares de cromossomos diferentes em um total de 46. Sendo 22 desses pares de CROMOSSOMOS AUTOSSÔMICOS (os membros de cada par são HOMÓLOGOS, pois seu DNA é bastante semelhante) e um par de CROMOSSOMOS SEXUAIS (os cromossomos X e Y não são HOMÓLOGOS um ao outro). As células somáticas são DIPLOIDES, apresentando pares de cromossomos tendo um total de 23 pares – 46 cromossomos. Os gametas são HAPLOIDES com 23 cromossomos.
DNA, RNA E PROTEÍNAS: HEREDITARIEDADE EM NÍVEL MOLECULAR
DNA
COMPOSIÇÃO E ESTRUTURA DO DNA
O DNA é composto por ácidos.
A molécula de DNA apresenta três constituintes: o açúcar pentose (desoxirribose), um grupo fosfato, e bases nitrogenadas.
As bases nitrogenadas são adenina, guanina, timina e citosina. Sendo que a A e a G são púricas e a T e a C são pirimídicas.
Watson e Crick no século XX propuseram o modelo de DUPLA HÉLICE, onde o DNA está em uma escada contorcida com ligações químicas entre seus degraus. Os lados da escada são compostos de açúcar e fosfato, mantidos juntos por fortes ligações fosfodiéster. As bases se ligam umas nas outras através de ligações de hidrogênio, que são fracas.
Cada subunidade de DNA, consistindo em uma desoxirribose, um grupo fosfato e uma base é denominada nucleotídeo. Diferentes sequências de bases de nucleotídeos especificam diferentes proteínas. Cada célula haploide contém aproximadamente 3 bilhões de pares de nucleotídeos.
HELICOIDAÇÃO DO DNA
Para alocar todo o DNA dentro de um pequeno núcleo, ele é helicoidizado em diversos níveis.
O DNA organiza em torno de um centro proteico de HISTONAS (Octameros), o DNA dá 2 voltas em torno desse centro proteico formando o NUCLEOSSOMO 140 a 150 bases de DNA são enoveladas em cada centro de histonas, e 20 a 60 bases formam um espaçamento formando assim um COMPLEXO DE NUCLEOSSOMO Esse nucleossomo, formam um SOLENOIDE em hélice, cada um desses solenoides inclui cerca de seis nucleossomos Os Solenoides por se só são organizados em ALÇAS DE CROMATINA, que são presas a um arcabouço de proteínas Cada alça contem aproximadamente 100.000 pares de bases 100KB.
O DNA é uma estrutura densamente enovelada. Esse dobramento ocorre em diversos níveis: o nucleossomo, o solenoide e as alças de 100kb.
REPLICAÇÃO DO DNA
Á medida que as células se dividem, cópias idênticas de DNA são produzidas e incorporadas às novas células, o DNA deve funcionar como material genético básico.
A REPLICAÇÃO começa à medida que as pontes de hidrogênio entre as bases se quebram, produzindo uma fita simples de DNA com base não pareadas.
PAREAMENTO COMPLEMENTAR – A-T, G-C
Ex: ATTGCT irá ligar-se apenas com a sequência TAACGA
A FITA SIMPLES é tida como MOLDE sobre o qual a fita complementar é construída.
Diversas enzimas atuam na replicação do DNA, uma desenovela a dupla hélice e a outra mantém as fitas separadas. Outra enzima o DNA polimerase, que percorre a fita simples, adicionando nucleotídeos livres, a replicação ocorre no sentido 5’ para 3’. A direção 5’ é denominada antecedente e a direção 3’ é denominada como posterior.
O DNA polimerase também realiza a CONFERÊNCIA, na qual o nucleotídeo novo adicionado é analisado para se confirmar que ele é de fato complementar à base molde. Isso garante mais exatidão na replicação, uma vez que erros podem gerar mutações.
A replicação do DNA é bastante dependente do princípio do pareamento complementar. Isso permite que uma única fita da dupla fita de DNA forme molde para a síntese de uma fita nova e complementar.
A velocidade de replicação humano é comparativamente lenta, sendo cerca de 40 a 50 nucleotídeos por segundo, como cada cromossomo apresenta 250 milhões de nucleotídeos, isso levaria de maneira linear 2 meses para a replicação total.
Logo ao invés de uma replicação LINEAR possuímos uma replicação com vários pontos diferentes ao longo do cromossomo, denominados ORIGENS DE REPLICAÇÃO. As separações das fitas de DNA são denominadas BOLHAS DE REPLICAÇÃO.
DOS GENES ÀS PROTEÍNAS
Enquanto o DNA é formado e replicado no núcleo da célula, a síntese proteica acontece no citoplasma. Em suma o código do DNA é TRANSCRITO em um RNA mensageiro, que deixa o núcleo para ser TRADUZIDO em proteínas. A transcrição e a tradução são ambas mediadas pelo Ácido Ribonucleico (RNA), diferente do DNA porque ao invés da desoxirribose, apresenta ribose, e ao invés de TIMINA apresenta URACILA. Outra diferença é que o DNA é uma fita dupla e o RNA é uma fita simples.
SPLICING dos ÍNTRONS = PROCESSO DE EMENDA ou RECONSTRUÇÃO
TRANSCRIÇÃO
A transcrição é o processo pelo qual uma sequência de RNA é formada a partir de uma fita molde de DNA.
Processo de transcrição: A RNA polimerase separa as fitas de DNA, expondo as bases do DNA não pareadas para produzir RNA mensageiro
Uma vez que a molécula do RNA mensageiro só pode ser sintetizada na direção 5’ a 3’, o PROMOTOR ao especificar a direção determina qual fita de DNA servirá de molde. Essa fita molde de DNA também é conhecida como FITA ANTISSENTIDO. A RNA polimerase se move na direção 3’ a 5’ ao longo da fita molde de DNA, formando a fita complementar de RNA mensageiro no sentido 5’ a 3’. Ocorre substituição de T por U
Na extremidade 5’ será adicionado uma Guanina quimicamente modificada, para proteger a molécula de RNA e indicar o início da Tradução. A transcrição ocorre até a SEQUÊNCIA TERMINO, próximo a esse ponto na extremidade 3’ serão acrescentadas de 100 a 200 bases de adenina – CAUDA POLI-A, as bases adicionadas após a cauda poli-a são perdidas.
A fita simples de RNA transcrita é chamada de TRANSCRITO PRIMÁRIODistrofia muscular de Duchenne – Problema nos PROMOTORES
Nesse processo de transcrição, a RNA polimerase II se liga à região promotora próxima à extremidade 5’ de um gene da fita antissentido e, por meio de um pareamento complementar, auxilia na produção de uma fita de mRNA a partir da fita antissentido de DNA.
A TRANSCRIÇÃO E A REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA
Alguns genes são transcritos em todas as células do corpo. Esses GENES DE MANUTENÇÃO codificam produtos que são necessários para a manutenção da células e seu metabolismo. Apesar de todas as células apresentarem o mesmo DNA, as porções transcritas variam de tecido para tecido.
FATORES GERIAS DE TRANSCRIÇÃO – são necessários para a transcrição de todos os genes.
FATORES ESPECÍFICOS DE TRNSCRIÇÃO – ativam apenas alguns genes.
Os FATORES GERAIS DE TRANCRIÇÃO permitem eu a RNA polimerase se ligue à região promotora de forma que ela funcione efetivamente na transcrição.
Essa cadeia de interações, do INTENSIFICADOR para o ATIVADOR, para o COATIVADOR, para o COMPLEXO DE FATORES DE TRANSCRIÇÃO GERAIS e, finalmente, para o gene em si, aumenta a transcrição de genes específicos em determinados momentos. 
SILENCIADORES – ajudam a reprimir a transcrição gênica por meio de uma série de interações similares.Mutações nos intensificadores, nos silenciadores ou nas sequências de promotores, bem como as mutações nos genes que codificam os fatores de transcrição, podem levar a uma expressão com erros em genes vitais e, consequentemente, gerar doenças genéticas.
Mas como os fatores de transcrição localizam sequências de DNA específicas?
Isso é conseguido pelos DOMÍNIOS DE LIGAÇÃO AO DNA: configuração na proteína do fator de transcrição que permitem que ele se encaixe perfeitamente e de forma estável em uma região única da dupla hélice do DNA.
Os fatores de transcrição contêm domínios de ligação ao DNA que permitem que eles interajam com sequencias de DNA especificas. Em alguns casos, eles dobram o DNA de forma que sequências de intensificadores distantes possam interagir com genes-alvo
EUCROMATINA – descondensada, ou aberta, a região da cromatina denominada eucromatina é tipicamente caracterizada pela acetilação das histona, o que promove a redução da ligação entre histonas e DNA, ajudando a descondensar a cromatina de forma que seja mais acessível aos fatores de transcrição.
HETEROCROMATINA – geralmente é menos acetilada, mais condensada e transcricionalmente inativa.
RECOMPOSIÇÃO (SPLICING) DO GENE
O TRANSCRITO PRIMÁRIO antes de sair do núcleo passa por um processo onde regiões do RNA são removidas por enzimas nucleares, e as restantes são unidas para formar o mRNA funcional que irá migrar para o citoplasma.
As sequências retiradas são denominadas ÍNTRONS e as sequencias remanescentes ÉXONS, deixadas para a codificação de proteínas.
Somente após o termino desse arranjo gênico, o TRANSCRITO MADURO sai do núcleo para o citoplasma
Os ÍNTROS são retirados do transcrito primário do mRNA antes de o transcrito maduro deixar o núcleo. Os Éxons contêm o mRNA que especifica as proteínas 
O CÓDIGO GENÉTICO
A correspondência entre os CÓDONS específicos e os aminoácidos, conhecida como CÓDIGO GENÉTICO.
As proteínas são formadas por polipeptídios, os quais são compostos por sequencias de aminoácidos. Uma vez que possuímos 20 tipos de aminoácidos, organizá-los para corresponderem a umas base nitrogenada, ou uma sequência de duas bases nitrogenadas não bastaria. Logo, há um arranjo em trincas de bases nitrogenadas, onde cada trinca- CÓDON, corresponde a um único aminoácido.
Sendo que 3 dos 64 CÓDONS são conhecidos como CÓDONS DE PARADA: UAA, UGA e UAG. Os outros 61 designam um aminoácido.
O código genético é universal para todos os organismo vivos, com exceção das mitocôndrias que apresentam o seu próprio sistema de codificação.
Aminoácidos individuais, que compõem as proteínas, são codificados por unidades de três bases de RNAm, denominados códons. Existem 64 códons possíveis e apenas 20 aminoácidos, tornando o CÓDIGO GENÉTICO REDUNDANTE.
TRADUÇÃO
A tradução é o processo pelo qual o RNAm age como molde para a síntese de um polipeptídio.
O RNAm não pode ligar-se diretamente com os aminoácidos. Em vez disso, ele interage com as moléculas do RNA transportador, que são fitassem forma de trevo com aproximadamente 80 nucleotídeos. Na extremidade oposta do trevo existe uma sequência de três nucleotídeos denominada anticódon.
O RNAr ajuda a ligação do RNAm e do RNAt. Primeiramente o ribossomo se liga no sítio de iniciação na sequência do RNAm (AUG – metionina). Depois o ribossomo então liga o RNAt à sua superfície de forma que o pareamento de bases possa ocorre entre o RNAt e o RNAm. O ribossomo se move ao longo da sequência, códon por códon, na direção 5’ para 3’. À medida que cada códon é processado, uma aminoácido é traduzido pela interação do RNAm e do RNAt. O ribossomo fornece enzima que catalisa a formação de ligações peptídicas covalentes entre os aminoácidos.
MODIFICAÇÕES PÓS-TRADUCIONAIS – consiste em alterações químicas que ocorrem em proteínas logo após a tradução. Ocorre clivagem em unidades de peptídeos para formar proteínas maiores, adição de cadeias laterais de carboidratos ao polipeptídio, dobramento adequado para a proteína madura.
Caso Clínico: OSTEOGÊNESE IMPERFEITA
Aproximadamente 90% dos casos de osteogênese imperfeita são causados por defeitos do colágeno tipo I.
Em 90% dos casos a doença é autossômica dominante, causada por uma mutações nos genes COL1A1 ou COL1A2 (tipos I, II, III ou IV). Esses genes regulam as enzimas que produzem colágeno tipo 1, um componente necessário para a formação dos ossos. Outros cinco mutações genéticas diferentes causam as variedades V, VI, VII, VIII e IX de osteogênese imperfeita, transmitidas de forma autossômica recessiva.
A ESTRUTURA DOS GENES E O GENOMA
A estrutura Íntron-Éxon distingue os eucariontes dos procariontes. As enzimas que realizam a RECONSTRUÇÃO (splicing) são direcionadas para as regiões apropriadas da sequência do DNA conhecidas como SEQUÊNCIAS DE CONSENSO, que estão situadas adjacentes a cada éxon.
Função dos Íntrons?
Embaralhar os genes para reduzir a possibilidade de mutações.
Tem se sugerido que os Íntrons evoluíram para modificar a quantidade de tempo necessária para a transcrição e para a replicação do DNA.
TIPOS DE DNA
Apenas 1% do nucleotídeos do genoma humana apresenta como função a síntese proteica. A maior parte do nosso DNA não apresenta uma função conhecida.
DNA DE CÓPIA ÚNICA – são vistas apenas uma vez no genoma, correspondem a aproximadamente 45% do genoma humano e inclui os genes codificantes de proteínas. O DNA codificante de proteínas representa apenas uma pequena fração de todo o DNA.
DNA REPETITIVO – corresponde a 55% do genoma, apresenta sequências que se repetem várias e várias vezes. DNA repetitivo DISPERSO – tendem a estar espalhadas unicamente pelo genoma. DNA repetitivo SATELITE – são agrupadas em algumas regiões do cromossomo.
Existem diversos tipos importantes de DNA, incluindo o DNA de cópia única, o DNA satélite e o DNA repetitivo disperso. As duas últimas categorias são classes de sequências de DNA repetitivas. Menos de 5% do DNA humano realmente codifica proteínas.
O CICLO CELULAR
Nosso organismo apresenta 100 trilhões de células, sendo que poucas delas duram a vida toda, logo é necessário a geração de novas células.
O processo de divisão celular que envolve a produção de novas células diploides são MITOSE e a CITOCINESE. Antes da divisão a célula precisa duplicar os seus conteúdos, incluindo o DNA, o que ocorre durante a INTÉRFASE. A alternância entre a mitose e a interfase é conhecido como CICLO CELULAR.
INTERFASE – maior parte da vida da célula. Sendo dividida em G1, S, G2.
G1- acontece a síntese do RNA e das proteínas.
S – síntese, replicação do DNA.
G2 – ocorre algum reparo do DNA e a célula se prepara para a mitose.
No início de G2 a célula apresenta cópias idênticas de seus cromossomos, CROMÁTIDES IRMÃS. As cromátides irmãs trocam material durante a interfase, um processo conhecido como TROCA DE CROMÁTIDES IRMÃS. 
As variações de tempo de duplicação de células de diferentes tecidos, se deve a diferenças na duração da fase G1. Quando as células param de se dividir por um longo período, são consideradas na fase G0.
A duração do ciclo celular varia em diferentes tipos celulares. As CDKs (Quinases dependentes de ciclina) são a chave para a regulação do ciclo celular, as quais fosforilam outras proteínas e ciclinas, que formam complexos com as CDKs. Uma regulação deficiente do ciclo celular pode levar ao câncer.
MEIOSE
A mitose é um processo pelo qual células filhas diploides são formadas a partir de um única célula diploide.
PROFÁSE: Os cromossomos se tornam visíveis sob a luz do microscópio à medida que eles se condensam e se enovelam. As cromátides irmãs de cada cromossomo ficam juntas, ligadas por um ponto denominado centrômero. As fibras do fuso começam a se formar, irradiando dos dois centríolos localizados em lados opostos da célula.
METÁFASE: Os cromossomos atingem o seu estado mais condensado. As fibras do fuso começam a se contrais e puxar os centrômeros dos cromossomos, que estão localizados no meio do fuso (placa equatorial da célula).
ANÁFASE:O centrômero de cada cromossomo se divide, permitindo que as cromátides se separem. No final da anáfase, a célula apresenta 92 cromossomos separados, metade em uma extremidade da célula e a outra metade na outra extremidade.
TELÓFASE: O último estágio da mitose, é caracterizado pela formação de uma nova membrana celular em torno dos dois grupos de 46 cromossomos. As fibras do fuso começam a desaparecer e os cromossomos começam a se descondensar.
Com o fim da telófase, ocorrerá a CITOCINESE e serão formadas duas células filhas, idênticas a células original, são formadas.
MEIOSE
A meiose é um processo de divisão celular especializado no qual uma célula diploide dá origem a gametas haploides. Isso é completado pela combinação de duas rodadas de divisão com apenas uma fase de replicação do DNA.
Durante a Meiose I, geralmente denominada DIVISÃO REDUCIONAL, duas células haploides são formadas a partir de uma célula diploide. Essas células diploides são a ovogônia em fêmeas e a espermatogônia em machos. Após a meiose I, ocorre uma segunda meiose, a divisão equacional, durante a qual cada célula haploide é replicada.
INTÉRFASE I: replicação do DNA cromossômico.
MEIOSE I – PRÓFASE I: Condensação e helicoidação da cromatina, tornando-as visualizáveis como cromossomos. Sinapses, os cromossomos homólogos se pareiam, perfeito alinhamento. Formação de quiasmas, estruturas em forma de X que marcam o acoplamento entre cromossomos homólogos, ocorre o crossing-over, aumentando significativamente a possibilidade de combinações de genes em cada gameta.
METÁFASE I: Alinhamento dos cromossomos homólogos na placa equatorial. Finalização do fuso.
ANÁFASE I: Os quiasmas desaparecem e os cromossomos homólogos são puxados pelas fibras do fuso em direção aos polos opostos da célula.
TELÓFASE I: Os cromossomos atingem os lados opostos de cada célula. Os cromossomos se deselicoidizam ligeiramente, e uma nova membrana nuclear começa a se formar. Cada célula filha tem um número haploide de cromossomos, e cada cromossomo apresenta duas cromátides irmãs.
MEIOSE II – PRÓFASE II: Os cromossomos ficam espessos à medida que eles se helicoidizam, a membrana nuclear desaparece e novas fibras do fuso se formam.
METÁFASE II: As fibras do fuso levam os cromossomos a se alinharem no plano equatorial.
ANÁFASE II: Divisão das cromátides irmãs, cada uma sendo encaminhada para um dos polos.
TELÓFASE II: Os cromossomos atingem os polos opostos da célula. Eles começam a se deselicoidizar. Novas membranas nucleares são formadas ao redor de cada grupo de cromossomos e a citocinese acontece
A maioria dos distúrbios cromossômicos é causada por erros que ocorrem durante a meiose.
A RELAÇÃO ENTRE A MEIOSE E A GAMETOGÊNESE
Na espermatogênese, cada espermatogônia diploide produz quatro espermatozoides haploides.
Na ovocitogênese, o óvulo haploide e três corpúsculos polares são produzidos por meiose a partir de uma ovogônia diploide. Diferentemente da espermatogênese, que continua pela vida do macho adulto, a primeira fase da ovocitogênese é completada antes de a fêmea nascer; a ovocitogênese é então interrompida até que ocorra a ovulação.
CITOGENÉTICA CLÍNICA: A BASE CROMOSSÔMICA DA DOENÇA HUMANA
O estudo dos cromossomos e suas anormalidade é chamado de CITOGENÉTICCA.
As anormalidades cromossômicas são responsáveis por uma fração significativa de doenças genéticas, ocorrendo em 1 em 150 nascimentos vivos. São a principal causa de abortamentos e retardo mental.
As técnicas moleculares permitiram a identificação de anormalidades cromossômicas, como deleções que afetam regiões muito pequenas.
As doenças que alteram o número e a estrutura dos cromossomos.
TECNOLOGIA CITOGENÉTICA E NOMENCLATURA
Nossa capacidade de estudar cromossomos melhorou com a visualização dos cromossomos na metáfase (utilização de venenos do fuso como a colchicina e colcemida) por meio de soluções hipotônicas que provocam edema nuclear (gerando ruptura celular para melhor separação dos cromossomos individuais), e por técnicas de coloração que marcam as bandas cromossômicas.
Os cromossomos são analisados por meio da coleta de um tecido vivo (geralmente sangue), adição da colcemida para produzir a parada da metáfase, colheita das células que serão analisadas, colocação do sedimento celular em uma lâmina celular em uma lâmina, ruptura do núcleo celular com uma solução hipotônica, coloração com um corante nuclear apropriado e fotografia dos cromossomos metafásicos espalhados na lâmina.
As imagens dos 22 pares de cromossomos estão dispostas de acordo com os seus tamanhos, e os cromossomos sexuais se encontram no canto direito. Esta exibição ordenada dos cromossomos é chamada de CARIÓTIPO.
Depois da seleção por tamanho, os cromossomos se classificam quanto a posição do CENTRÔMERO. Centrômero na posição central, METACÊNTRICO. Um cromossomo ACROCÊNTRICO apresenta o centrômero próximo à extremidade, e o cromossomo com centrômero entre o meio e a extremidade é chamado SUBMETACÊNTRICO. A extremidade de cada cromossomo é o TELOMÊRO. O braço curto do cromossomo é chamado de p (pequeno) e o braço longo de q.
Um cariótipo feminino normal é designado 46, XX; um cariótipo masculino normal é designado 46, XY.
BANDAS CROMOSSÔMICAS
As bandas cromossômicas ajudam muito na detecção de deleções, duplicações e outras anormalidades estruturais, e facilitam a identificação correta dos cromossomos individuais.
Existem várias técnicas de bandeamento por exemplo: Banda com Quinacrina (Banda Q), Banda de Giemsa (Banda G), Banda Reversa (Banda R – requer tratamento com calor, e reverte o padrão preto e branco), Bandeamento C e a Coloração das regiões de Organizações Nucleolares (Coloração NOR). E bandeamento de Alta Resolução [envolve a coloração de cromossomos durante a prófase ou no início da metáfase (prometáfase), antes que atinjam sua condensação máxima].
HIBRIDIZAÇÃO IN SITU FLUORECENTE
Técnica de hibridização in situ fluorescente (FISH): É uma técnica em que uma sonda marcada é hibridizada em cromossomos na metáfase, prófase ou interfase. A FISH pode ser usada para testar a ausência ou presença de material cromossômico adicional, assim como rearranjos cromossômicos. A técnica FISH pode ser estendida com diversas cores para detectar diversas alterações possíveis do número de cromossomos simultaneamente. Múltiplas sondas podem ser usadas para pintar cada cromossomo com uma cor única, facilitando a detecção de rearranjos estruturais.
HIBRIDIZAÇÃO GENÔMICA COMPARATIVA
Perdas ou duplicações de cromossomos inteiros ou de regiões cromossômicas específicas podem ser detectadas por meio de uma técnica conhecida como hibridização genômica comparativa.
CGH é especialmente útil na pesquisa por deleções e duplicações do material cromossômico na pesquisa por deleções e duplicações do material cromossômico nas células tumorais em que a detecção de tais alterações pode ajudar a prever o tipo e/ou gravidade do câncer.
Uma limitação muito importante da CGH quando usada com cromossomos metafásicos é que deleções ou duplicações menores do que 5 a 10Mb não podem ser detectadas na microscopia.
A array CGH pode detectar deleções e duplicações menores de 100kb e precisa apenas de pequenas quantidades de DNA. 
ANORMALIDADES DO NÚMERO DOS CROMOSSOMOS
POLIPOLIDIA
Uma célula que contém um múltiplo de 23 cromossomos no seu núcleo é dita EUPLOIDE. Assim, gametas haploides e células somáticas diploides são EUPLOIDES.
A POLIPLOIDIA, ou seja, a presença de um grupo de cromossomos extras é muito visto em plantas. A poliploidia tambem ocorre nos humanos, embora em frequência muito menor.
As condições polipoides observadas nos humanos são a TRIPLOIDIA (69 cromossomos no núcleo de cada célula) e TETRAPLOIDIA (92 cromossomos em cada núcleo celular). Os cariotipos para estas duas condições são designados 69,XXX e 92,XXXX.
A triploidia é encontrada em apenas 1 em cada 10.000 nascidos vivos. A maioria das concepções triploides é abortada espontaneamente, sendo uma dascausas mais comuns de perda fetal. A causa mais comum da triploidia é a fertilização de um ovo por dois espermatozoides (dispermia).Outra causa para triploidia é a fusão do ovo e um corpo celular e subsequente fertilização com um espermatozoide.Uma anomalia meiotica tambem pode ser causadora de zigoto triploide.
A tetraploidia pode ser causado por um erro mitótico no embrião inicial.
ANEUPLOIDIA AUTOSSÔMICA
As células que apresentam cromossomos indivviduais faltando ou adicionais são chamadas de ANEUPLOIDES (não são múltiplas de 23 cromossomos). Em geral apenas um cromossomo está afetado, mas é possivel que mais de um cromossomo esteja ausente ou duplicado.
MONOSSOMIA – a presença apenas de uma cópia de um cromossomo em uma célula que deveria ser diploide.
TRISSOMIA – três cópias de um cromossomo.
O fato de que as trissomias têm consequências de monor gravidade do que as monossomias ilustra um principio importante: o corpo pode tolerar um excesso de material genético com mais facilidade do que pode tolerar um déficit do material genético.
A causa mais comum de aneuploidia éa a não disjunção, ou seja, os cromossomos não se separam normalmente durante a meiose.
TRISSOMIA 21
Síndrome de Down, cariótipo 47,XY, +21 ou 47,XX,+2
Ocorre em 1 a cada 800 a 100 nascimentos vivos.
Aneuploidia autossômica mais comum, compatível com a sobrevida a termo.
As características faciais incluem uma base nasal plana, fissura palpebrais orientadas para cima, orelhas pequenas, às vezes com dobras na sua borda superior, e uma região maxilar e malar achatada dando um aspecto característico.
Diversos problemas clinicamente significativos ocorrem com maior frequência entr os bebês e crianças com síndrome de Down. Cerca de 3% desenvolvem obstruções do duodeno ou atresia do esôfago, duodeno ou ânus. As infecções respiratórias são bastante comuns, e o risco do desenvolvimento de leucemia é 15 a 20 vezes mais elevado. 40% nascem com defeitos cardíacos estruturais. Retardo mental de moderado a grave. Os homens portadores da síndrome de Down quase sempre são estéreis.
MOSAICISMO – Estas pessoas apresentam células normais e algumas células com trissomia do 21. No caso da sindrome de Down tem uma predominancia de 2 a 4%.
47,XY, +21[10]/46,XY[10] O número entre colchetes indica o número de células analisadas em cada cariótipo.
O mosaicismo é causando por um concepção trissomica seguida por perda no cromossomo extra durante a mitose. O mosaicismo frequentemente resulta em uma expressão clínica mais branda do fenótipo.
O cromossomo 21 extra é fornecido pela mãe em aproximadamente 90% dos casos.
Mulheres que tem filhos a partir do 30 anos tem um risco maior de possuirem bebês com síndrome de Down.
Estão sendo identificados os genes específicos que contribuem para o fenótipo da síndrome de Down. O gene candidato para o retardo mental é o DYRK1A.
TRISSOMIA DO 18
Síndrome de Edwards, cariotipo 47,XY,+18
Tem uma prevalência de 1 a cada 6.000 nascimentos.
É a anormalidade cromossomica mais encontrada em natimortos com malformações congênitas.
5% das gestações com trissomia do 18 evoluem até o termo.
Os bebês portadores da trissomia do 18 apresentam deficiência de crescimento, sinais fasciais caracteristicos e uma distinta anormalidade na mão que muita das vezes ajuda o clínico no estabelecimento de seu diagnóstico inicial. Orelhas pequenas com hélices pouco encurvadas, boca pequena de difícil abertura, um esterno curto e háluces curtos.
O bebê constuma apresentar: defeitos caridiacos congênitos, onfalocele, aplasia radial (ausência do rádio), hérnia diafragmatica e ocasionalmente espinha bífida.
A maioria das crinças não é capaz de caminhar sozinha.
95% dos portadores apresentam trissomia 18 completa; apenas uma pequena porcentagem apresenta mosaicismo.
90% dos casos são transmitidos pela mãe.
TRISSOMIA DO 13
Síndrome de Patau, cariótipo 47,XY,+13
1 a cada 10.000 nascimentos.
Consiste primariamente em fendas orofaciais, microftalmia, olhos pequenos e malformados e polidactilia pós-axial.
São também frequentes as malformações do sistema nervoso central, assim como os defeitos cardíacos e as anormalidade renais
A infância apresentam um grave retardo do desenvolvimento.
95% das concepções são perdidas espontaneamente durante a gestação.
TRISSOMIAS, NÃO DISJUNÇÃO E IDADE MATERNA
Quase todas as trissomias autossômicas aumentam de acordo com a idade como consequência da não disjunção nas mães mais velhas.(É importante lembrar que os ovócitos na smulheres se formam durante o periodo embrionário, logo todo este periodo de suspensão da prófase I poderia prejudicar uma disjunção cromossômica normal, embora a natureza exata deste mecanismo não seja bem compreendida).Existem poucas evidências de um efeito da idade paterna sobre a não disjunção nos homens.
ANEUPLOIDIAS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
MONOSSOMIA DO CROMOSSOMO X 
Síndrome de Turner
Cariótipo: 45,X
Os portadores da síndrome de Turner são do sexo feminino e geralmente apresentam um fenótipo característico, incluindo a presença variável de baixa estatura proporcional, infantilismo sexual e disgenesia ovariana, e um padrão de maiores e menores malformações.
Características Físicas: face triangular, pavilhão auricular com rotação posterior e pescoço largo. Tórax largo e em formato de barril. Linfedema das mãos e pés é observado ao nascimento.
Apresentam doenças cardiacas congênitas, defeitos renais, existem baixa estatura proporcional e não entram na puberdade.
A síndrome de Turner é encontrada em aproximadamente 1/2.000 a 1/3.000 das meninas nascidas vivas.
Aproximadamente 60 a 80% dos casos de monossomia do cromossomo X são provocados pela ausência de um cromossomo sexual do pai.
O mosaicismo, inclusive o mosaicismo placentário confinado, parece aumentar a probabilidade de sobrevida a termo.
SÍNDROME DE KLINEFELTER
Cariótipo: 47,XXY
É vista em aproximadamente 1/500 a 1/1000 nascimentos do sexo masculino.
Causa comum de hipogonadismo primário masculino.
Os pacientes portadores constumam ser mais altos do que a média, com braços e pernas desproporcionalmente longos.
O exame físico de pacientes depois da puberdade revela testículos pequenos, sendo que a maioria dos portadoes é estéril.
Ginecomastia (desenvolvimento das mamas).
Os pelos do corpo são caracteristicamente esparços depois da puberdade, e a massa muscular costuma estar reduzida, predisposição para dificuldades de aprendizagem e uma redução do QI verbal.
50% X extra é derivado da mãe, aumento da incidência com o aumento da idade materna.
Também foram descritos indivíduos com cariótipos 48,XXXY e 49,XXXXY
TRISSOMIA X
Cariótipo: 47,XXX
1/1.000 mulheres
Sofrem de esterilidade, irregularidade menstrual ou de um retardo mental moderado.
90% não disjunção materna
Cada cromossomo X adicional vem acompanhado pelo aumento do retardo mental e das anormalidades físicas.
SÍNDROME 47, XYY
Cariótipo: 47, XYY
1/1.000 homens
Apresentam redução de 10 a 15 pontos percentuais no QI médio.
Não apresentama tendencia de cometerem crimes violentos.
Evidências de um aumento de incidência de distúrbios de comportamentos menores, como hiperatividade, défcit de atenção e dificuldades de aprendizagem.
ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS E ABORTAMENTO
A perda gestacional é comum nos humanos, incidindo aproximadamente em um terço dos abortamentos espontâneos depois da implantação. As anormalidades cromossômicas que foram estdads nas células espermáticas, nos ovócitos, nos abortamentos e natimortos são uma causa importante de perda gestacional.
ANORMALIDADES DA ESTRURUA CROMOSSÔMICA
Além da perca ou ganho de cromossomos inteiros, partes de cromossomos podem ser perdidos ou duplicados durante a formação dos gametas.
As anormalidades cromossômicas estruturais podem ser NÃO BALANCEADAS (o rearranjo causa ganha ou perda do material cromossômico) ou BALEANCEADAS (o rearranjo não produz perda ou ganho de material cromossômico).
As anormalidades não balanceadas podem produzir doenças gravesnos indivíduos ou seus filhos.
As alterações estruturais cromossômicas podem ocorrer quando os cromossomos homólogos se alinham de modo inadequado durante a meiose. Além disso, quebras cromossômicas podem acontecer durante a meiose e mitose.
A probabilidade de ocorrência de uma quebra cromossômica pode aumentar na presença de alguns agentes nocivos chamados CLASTOGÊNICOS. Os clastogênicos incluem aas radiações ionizantes, algumas infecções viróticas e alguns agentes químicos.
TRANSLOCAÇÕES
Uma translocação consiste no rearranjo do material genético entre cromossomos não homólogos.
Existem dois tipos básicos de TRANSLOCAÇÕES, RECÍPROCAS E ROBERTSONIANAS.
TRANSLOCAÇÕES RECÍPROCAS
Encontramos translocações recíprocas quando ocorrem quebras em dois cromossomos diferentes e há troca mútua de material. Os cromossomos resultantes são chamados de CROMOSSOMOS DERIVADOS.
Apesar de os portadores das translocações apresentarem fenótipos normais, seus filhos podem exibir uma trissomia parcial ou uma monossomia parcial e um fenótipo anormal.
Translocação recíproca entre os cromossomos 3 e 6.
Cariótipo é designado 46, XX t (3;6) (p13; p14)
O genitor possui uma translocação recíproca balanceada envolvendo os braços curtos dos cromossomos 6 e 3. O braço distal do 6 foi translocado para a ponta muito distal do 3. Um pequeno pedaço do cromossomo 3 está ligado ao 6 derivado. Esse indivíduo tem uma criança cujos cromossomos estão representados em B. A criança recebeu o cromossomo derivado 3 (com parte do braço curto do 6 ligada) e o 6 normal; do outro genitor, a criança recebeu 3 normal e um 6 normal. Logo, a criança tinha uma trissomia parcial do braço curto do 6 e, presumivelmente, uma pequena deleção do braço curto do 3.
TRANSLOCAÇÕES ROBERTSONIANAS
Nas translocações robertsonianas, os braços curtos de dois cromossomos não homólogos se perdem e os braços longo se fundem no centrômero para formar um único cromossomo.
Esse tipo de translocação está confinado aos cromossomos acrocêntricos (13,14,15,21 e 22). Por serem braços curtos de cromossomos acrocêntricos não contem material genético essencial.
Como os portadores das translocações robertsonianas não perdem material genético essencial, são fenotipicamente normais, mas apresentam 45 cromossomos em cada célula.
Uma translocação robertsoniana comum envolve a fusão dos braços dos cromossomos 14 e 21. O cariótipo de um portador desta translocação do sexo masculino é 45, XY, der (14,21).
Se ocorrer segregação alternativa, então o filho pode nascer cromossomicamente normal quanto apresentar uma translocação balanceada com um fenótipo normal. Se um dos padrões de segregação adjacente ocorrer, então os gametas são não balanceados e o filho pode ter trissomia 14, 21, monossomia 14 ,21.
DELEÇÕES
Uma deleção é causada por uma quebra cromossômica e uma subsequente perda de material genético. Uma única quebra levando a uma perda que inclui a ponta do cromossomo é chamada de DELEÇÃO TERMINAL. Um DELEÇÃO INTERSTICIAL ocorre na presença de duas quebras e o material entre as quebras se perde.
Um exemplo bem conhecido de uma síndrome de deleção cromossômica é a Síndrome do cri-du-cat, ou Míado do Gato, descreve o choro característico da criança. É causada por uma delação da região distal do braço curto do cromossomo 5, e o cariótipo é 46,XY, del(5p). É encontrada a cada 50.000 nascimentos vivos, sendo caracterizada por retardo mental, microcefalia.
Síndrome de Wolf-Hirschorn causada por uma deleção da porção distal do braço curto do cromossomo 4.
Outas: 18p (atraso do desenvolvimento), 18q e 13q.
SÍNDROMES DE MICRODELEÇÃO
As microdeleções são um subtipo de deleção cromossômica que só pode ser observado em cromossomos bandeados ou, em alguns casos, usando abordagens de genética molecular. As síndromes causadas pela deleção de uma série de genes adjacentes são ás vezes chamadas de síndromes de genes contíguos.
REARRANJOS SUBTELOMÉRICOS
Os rearranjos subteloméricos envolvem deleções ou duplicações do DNA em regiões ricas em genes próximas aos telômeros. Eles podem ser detectados pela hibridização com sondas especificamente designadas para FISH em cromossomos metafásicos ou por meio de hibridização genômica comparativa do paciente e DNA controle em microarrays contendo sondas subteloméricas.
DISSOMIA UNIPARENTAL
70% dos casos da síndrome de Prader-Willi são causados por microdeleções. A maioria dos casos remanescentes envolve uma DISSOMIA UNIPARENTAL, uma condição em que um dos pais forneceu duas cópias de um cromossomo e o outro não forneceu nenhuma cópia. Se um genitor fornecer duas cópias de um homólogo, a condição é chamada de ISODISSOMIA. HETERODISSOMIA ocorre quando o genitor fornece uma cópia de cada homólogo.
DUPLICAÇÕES
As duplicações podem surgir a partir de um crossing-over desigual, ou podem surgir nos filhos de portadores de translocações recíprocas. As duplicações geralmente produzem consequência de menor gravidade do que as deleções da mesma região. 
CROMOSSOMOS EM ANEL
Às vezes, ocorrem deleções em ambas as extremidades de um cromossomo. As extremidades remanescentes dos cromossomos podem, então, fundir-se, formando um CROMOSSOMO EM ANEL.
O cariótipo de uma mulher com um cromossomo em anel é 46, X, r(X). 
INVERSÕES
Uma INVERSÃO é o resultado de duas quebras em um cromossomo seguido pela reinserção do fragmento interveniente no seu local original, mas em ordem invertida. Deste modo, um cromossomo representado como ABCDEFG poderia se tornar ABEDCFG depois de uma inversão. Se a inversão incluir o centrômero, é chamada de INVERSÃO PERICENTRICA. As inversões que não envolvem os centrômeros são chamadas de INVERSÕES PARACENTRICAS.
Exemplo de inversão pericêntrica no cromossomo 8 (46, XX, inv [8]. Cerca de 5% dos filhos das pessoas portadoras desta inversão recebem deleção ou duplicação da porção distal de 8q, resultando em retardo mental, defeitos cardíacos, convulsões e um aspecto facial característico. 
ISOCROMOSSOMOS
Às vezes um cromossomo se divide ao longo do eixo perpendicular ao seu eixo usual de divisão. O resultado é um isocromossomo, um cromossomo com duas cópias de uma braço e nenhuma cópia do outro.
Como o material genético é substancialmente alterado, os isocromossomos são geralmente letais.
Envolvem o cromossomo X. 
ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS E FENÓTIPOS CLÍNICOS
As anormalidades cromossômicas resultam tipicamente em atraso do desenvolvimento, aspecto facial característico e diversos tipos de malformações congênitas. Apesar de existir alguma superposição das características fenotípicas, muitas anormalidades cromossômicas podem ser identificadas pelo exame clínico.
CITOGENÉTICA DO CÂNCER
As translocações balanceadas nas células somáticas podem às vezes causar malignidades por meio da interrupção ou alteração dos genes ou de suas sequências reguladoras.
SÍNDROMES DE INSTABILIDADE CROMOSSÔMICAS
Todas as síndromes de instabilidade cromossômica envolvem aumento das frequências de quebras cromossômicas e um risco aumentado de malignidade. Todas estão associadas a defeitos na replicação ou reparo do DNA