Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)

Prévia do material em texto

*
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Profª Lettícia Maurique
*
MHC
 O Complexo Principal de Histocompatibilidade (Major Histocompatibility Complex) é um conjunto complexo de genes, altamente polimórficos, que codificam glicoproteínas de superfície celular especializadas na apresentação de moléculas antigênicas aos linfócitos T.
 No homem, o MHC é referido como o complexo HLA – Human Leucocyte Antigenes (antígenos leucocitários humanos).
 Introdução
 Genes do MHC
 Estrutura das moléculas do MHC
 Ligação peptídeo- MHC
Demais aspectos do MHC 
*
Descoberta do MHC e seu papel nas respostas imunológicas
Descoberto em 1937 (estudos sobre transplantes).
Proteínas codificadas pelo HLA moléculas do MHC ou antígenos do MHC, são os principais determinantes da rejeição do enxerto. 
A função fisiológica das moléculas do MHC é a apresentação de peptídeos às células T, desempenhando papel nas respostas imune celulares e humorais.
 Introdução
*
 Introdução
Os TCR’s não conseguem reconhecer os antígenos solúveis:
Requerem a presença de moléculas do MHC que estão na superfície das APC’s.
 As APC’s internalizam os grandes antígenos;
 Degradam-nos em pequenos peptídeos;
 Associam esses peptídeos a uma molécula do MHC;
- Transportam o complexo MHC/Ag para a superfície celular.
Reconhecimento do Ag pelo Linf T
*
MHC e seu papel nas respostas imunológicas
LT não reconhecem antígenos na forma livre ou solúvel, mas reconhecem porções de antígenos protéicos (peptídeos) que estão ligados de forma não covalente ao MHC.
Reconhecimento de Ag
Receptores de antígenos das células T + 
Peptídicos antigênicos 
+ 
As moléculas do MHC 
 Introdução
*
	Barreira de histocompatibilidade
Glicoproteínas do MHC: principais alvos das reações imunes, o que explica a rejeição de tecidos transplantados entre indivíduos.
Moléculas MHC desempenham um papel muito importante no reconhecimento e discriminação celular.
São marcadores imunológicos que distinguem as células próprias/do self das outras/nonself.
É a barreira de histocompatibilidade, que permite que o transplante de tecidos de uma pessoa seja aceito por outra e não rejeitados imunologicamente.
 Introdução
*
 Reconhecimento intercelular e distinção entre “próprio” e “não próprio”;
 Na aceitação de um tecido transplantado como sendo do “próprio” (histocompatível);
 Na apresentação de Ags aos Linf T (TCR’s);
 Na susceptibilidade de doenças e no desenvolvimento de autoimunidade.
Funções do MHC 
 Introdução
*
Genética do MHC
Todos os loci dos gene MHC estão no complexo genético HLA.
O complexo HLA consiste de cerca de 4 milhões de bases de DNA no braço curto do cromossomo 6. 
Os genes estão organizados em 3 regiões diferentes, que codificam 3 classes de moléculas.
 Introdução
 Genes do MHC
 Estrutura das moléculas do MHC
 Ligação peptídeo- MHC
Demais aspectos do MHC 
*
Genes da classe I – glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao Linf T citolíco (CD8);
Genes da classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s (macrófagos, células dendríticas e Linf B), apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4);
Genes da classe III – proteínas com função imune, incluindo componentes do sistema complemento e moléculas envolvidas na inflamação.
Classes das moléculas MHC
*
Classes das Moléculas MHC
*
*
Mapa esquemático dos loci do MHC humano
Existe o mapa esquemático do MHC de camundongos com regiões correspondente no seu H2 (denominação do HLA do camundongo)
*
Diversidade das moléculas do MHC
Sistema Poligênico – codificada por inumeros genes
Sistema Polimórfico – porque existem vários alelos
Co-dominância – Se expressam ao mesmo tempo
*
Sistema Poligênico – as moléculas são codificadas por múltiplos genes, com estrutura e função similares, que se localizam no braço curto do cromossoma 6.
Polimorfismo genético – para cada molécula de MHC há vários alelos possíveis – Não há apenas um tipo de cada gene (não há um gene HLA-A, mas sim 151), existem numerosos genes alelos para cada locus gênico.
Diversidade das moléculas do MHC
*
Diversidade das moléculas do MHC
Polimorfismo e Poligenia
*
Diversidade das moléculas do MHC
Co-Dominância: para cada gene existem 2 haplótipos, materno e paterno, normalmente heterozigóticos e, na superfície celular ocorre a expressão de ambos.
Haplótipo: conjunto de alelos que formam um gene. Cada indivíduo recebe um haplótipo materno e um paterno.
*
José Maria
Tiago Lucas João Sara
Co-dominância dos genes MHC
*
*
O polimorfismo beneficia a humanidade, porque aumenta a probabilidade de pelo menos alguns indivíduos serem capazes de apresentar antígenos de um novo patógeno encontrado, ajudando a garantir a sobrevivência da espécie.
Porém conduz à dificuldade de histocompatibilidade nos transplantes. 
Relevância funcional do Polimorfismo do MHC
*
Estrutura das moléculas do MHC 
As moléculas de classe I do MHC são compostas de uma cadeia  e um complexo não covalente chamado 2-microglobulina não codificado pelo MHC. 
As moléculas da classe II contêm duas cadeias polimórficas codificadas pelo MHC, uma cadeia  e uma cadeia . 
 Introdução
 Genes do MHC
 Estrutura das moléculas do MHC
 Ligação peptídeo-MHC
Demais aspectos do MHC 
*
Estrutura das moléculas do MHC
Ambas moléculas consistem de: 
 fenda extracelular de ligação de antígenos;
 região não-polimórfica semelhante à Ig;
 região transmembrana 
região citoplasmática. 
*
Estrutura das moléculas do MHC
*
Resíduos Polimórficos das moléculas do MHC
O polimorfismo no MHC envolve, essencialmente, aminoácidos dentro e em torno da fenda de ligação.
Estrutura das moléculas do MHC
*
		Polimorfismo e variabilidade
Estrutura das moléculas do MHC
*
Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC
As moléculas do MHC se ligam somente a um peptídeo de cada vez.
Uma única molécula do MHC pode ligar vários peptídeos (cada indivíduo contém somente algumas moléculas diferentes do MHC) e estas moléculas devem ser capazes de apresentar um enorme número de proteínas antigênicas com as quais é possível que um indivíduo entre em contato.
 Introdução
 Genes do MHC
 Estrutura das moléculas do MHC
 Ligação dos peptídeo-MHC
Demais aspectos do MHC 
*
Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC
A fenda de ligação de peptídeos das moléculas da classe I pode acomodar peptídeos que possuem de 8 a 11 aa.
A fenda das moléculas da classe II acomoda peptídeos mais longos (até 30 aa ou mais).
Os aa de um peptídeo que se ligam às moléculas do MHC são distintos daqueles que são reconhecidos pelas células T.
Ligação peptídeo-MHC
*
*
Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC
	Alguns aa do MHC determinam a especificidade de ligação de peptídeos que formam estruturas, chamadas bolsas (interagem com aa complementares no peptídeo ligado). 
	Outros aa do MHC e alguns dos aa dos peptídeos não estão envolvidos na ligação das moléculas do MHC, mas sim na formação 						 de estruturas que são reconhecidas pelo LT. 
O MHC pode ligar peptídeos
que possuam características 
estruturais semelhantes, 
como os aa-âncora. 
*
Estrutura molecular do sítio de ligação peptídeo-MHC
Estrutura tridimensional da molécula MHC classe I
*
MHC I
MHC II
Estrutura determinada por cristalografia de raios-X
*
Figure 5-17
*
Demais aspectos do MHC 
Um peptídeo deve estar associado a um MHC do indivíduo, pois, do contrário, a resposta imune não vai ocorrer.
Cada molécula de MHC tem somente um único sítio ligante. Assim, diferentes peptídeos (antígenos) podem se ligar a uma mesma molécula de MHC, mas somente um de cada vez.
 IntroduçãoGenes do MHC
 Estrutura das moléculas do MHC
 Ligação dos peptídeo-MHC
Demais aspectos do MHC 
*
Outras proteínas envolvidas na resposta imune codificadas no MHC
 Na região da classe II estão os genes que codificam várias proteínas críticas para o processamento de antígenos.
 
 Uma delas codifica o transportador associado ao processamento de antígenos (TAP), o qual permite o transporte de peptídeos endógenos do citosol para o retículo endoplasmático, onde os peptídeos podem se associar às moléculas da classe I recém-sintetizadas. 
Demais aspectos do MHC
*
Outras proteínas envolvidas na resposta imune codificadas no MHC
 Outros genes desse grupo codificam subunidades de um complexo de proteases do citosol, chamadas proteossomas, que degradam as proteínas do citosol em peptídeos que são subsequentemente apresentados por moléculas MHC classe I. 
Demais aspectos do MHC
*
Outros genes do MHC
 Entre os grupos de genes das classes I e II existem genes que codificam vários componentes do sistema complemento; para citocinas como fator de necrose tumoral (TNF) e para algumas proteínas do choque térmico. 
 Os genes do MHC que codificam essas proteínas são chamados de genes MHC da classe III. 
Demais aspectos do MHC
*
As moléculas da classe I são expressas em quase todas as células nucleadas, mas de forma bastante variável.
Fornecem o sistema de apresentação de peptídeos intracelulares e principalmente antígenos virais. 
Linfócitos: níveis de expressão elevados
Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuroniais – níveis de expressão muito baixos
Neurônios e células germinativas - em algumas fases de diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas de MHC I
MHC I – Distribuição celular
Demais aspectos do MHC
*
MHC II – Distribuição celular
As moléculas da classe II são expressas pelas APCs: 	
- Células dendríticas
- Macrófagos
- Células B
Celulas Epiteliais
Celulas Endoteliais
Estimulação por algumas citocinas
Podem expressar moléculas de MHC II
Atuam como APC’s NÃO-Profissionais
Demais aspectos do MHC
*
Controle da expressão das moléculas do MHC
 A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas imunológicas natural e adquirida.
 
 As citocinas aumentam a expressão do MHC estimulando a taxa de transcrição dos genes da classe I e II, em uma grande variedade de células, através de fatores de transcrição. 
Demais aspectos do MHC
*
Controle da expressão das moléculas do MHC
Na maioria dos tipos celulares, os interferons
(IFN-, IFN- e IFN-) e o TNF aumentam o
nível de expressão das moléculas da classe I
e II.
IL-4 aumenta a expressão da MHC classe II
devido à atuação sobre as células B. 
 
Demais aspectos do MHC
*
Aumento da expressão do MHC da classe II pelo IFN- 
Demais aspectos do MHC
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*