Erros Metabólicos Hereditários

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Erros Metabólicos Hereditários
São distúrbios bioquímicos, determinados geneticamente, nos quais um defeito enzimático especifico produz um bloqueio metabólico que pode originar uma doença.
O conceito de erro hereditário do metabolismo foi proposto por Arnold Garrod em 1902.
Garrod pela primeira vez utilizou o modelo mendeliano em pesquisa com pessoas.
Baseado em seus estudos sobre a alcaptonúria (doença em que os pacientes na realizavam determinada etapa metabólica) Garrod fez as seguintes observações:
Um individuo tem ou não em uma doença hereditária, inexistindo formas intermediárias;
As doenças metabólicas são congênitas ou aparecem muito cedo;
Tendem a aparecer nos irmãos, mas não nos genitores dos afetados;
Ocorrem em famílias cuja consanguinidade parental está aumentada;
Não estão sujeitas a grandes flutuações quanto à sua gravidade.
Alguns erros são assintomáticos e não causam doenças.
Alguns são assintomáticos até que sejam evidenciados pela ingestão de determinadas substancias.
Certa fração é sintomática, mas não causa grandes problemas.
A maioria deles, no entanto, manifesta-se com sintomas agudos e só é compatível com a sobrevivência normal se sua causa for eliminada.
Genética
Atualmente são conhecidos em torno de 300 erros metabólicos hereditários:
A maioria é de herança autossômica recessiva;
Alguns são determinados por genes recessivos ligados ao X;
Raros casos de herança autossômica dominante ou dominante ligada ao X;
Alguns mostrando também heterogeneidade genética;
A herança recessiva de maior parte das deficiências enzimáticas é compreensível porque os níveis da maior parte das enzimas nas células não limitam reações, isto é, o heterozigoto que apresenta 50% do nível enzimático normal, geralmente é capaz de sintetizar o produto final da rota prejudicada em quantidades normais. Então são raros os casos de em que heterozigotos apresentam alterações clínicas.
Quando as proteínas envolvidas são não-enzimáticas, como receptores ou proteínas estruturais, seu padrão de herança é dominante, causando doenças mesmo quando o gene está em heterozigose.
Mecanismos que diminuem a atividade enzimática
O metabolismo realiza uma série gradativa de reações, cada etapa sendo catalisada por uma enzima especifica.
Normalmente a enzima catalisa a conversão de um substrato em um produto.
É composta por uma apoenzima ligada a uma coenzima.
A via metabólica pode ser bloqueada em qualquer etapa se a enzima necessária estiver deficiente ou ausente. Está alteração pode ser causada por diversos mecanismos:
Mutação no gene estrutural que codifica a enzima pode causar nos heterozigotos ausência da mesma ou produzir uma forma anormal com atividade reduzida.
Mutação no regulador da taxa de produção da enzima pode levar a uma quantidade inadequada de enzima estruturalmente normal.
Degradação acelerada da enzima, o que leva a deficiência de enzima ativa.
Mutação que afeta a absorção ou biossíntese do cofator ou altera seu sítio de ligação pode reduzir a atividade enzimática.
Quando a enzima é codificada por dois ou mais genes, uma mutação em um desses genes pode causar inatividade enzimática e diferentes lócus mutantes podem ter o mesmo produto final.
Consequências patológicas dos defeitos enzimáticos 
Ausência do produto final. Pode acarretar dois tipos de efeito:
O próprio produto pode ser substrato para uma reação subsequente que então não se realiza.
Albinismo Oculocutâneo:
Tipo clássico é de herança autossômica recessiva.
Falta de Tirosinase no melanócito bloqueia a via metabólica que leva a tirosina até a melanina através da DOPA (3,4 – dihidroxifenilalina), não havendo o pigmento melanina no cabelo, na pele e na íris.
Pele branco leitosa, desenvolvendo eritemas intensos quando exposta ao sol.
Cabelo branco amarelado e olhos sem pigmento na coroide e na retina, sendo a íris azul acinzentada.
Os afetados apresentam fotofobia, astigmatismo, nistagmo e diminuição na acuidade visual. São suscetíveis ao câncer de pele.
Cuidados médicos: proteção da pele contra raios solares e uso de óculos escuros.
O albinismo apresenta heterogeneidade genética e bioquímica.
O mecanismo de controle de inibição retroativa que tal produto realizaria encontra-se prejudicado.
Síndrome Lesch-Nyhan:
Doença na qual não ocorre o mecanismo de controle retroinibitório.
Herança recessiva ligada ao X.
Caracterizada por superprodução de purinas e por excreção excessiva de ácido úrico.
Em 1964 Lesch e Nyhan foram os primeiros a relacionar essa doença com um defeito no metabolismo das purinas: a deficiência da enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase cujo gene está localizado no cromossomos Xq27.
Resulta em elevados níveis de fosforribosilpirofosfato (substancia que controla o nível de purinas).
Pacientes geralmente parecem normais ao nascer mas a partir dos 3 começam a apresentar atraso no desenvolvimentos, vômitos e hipotonia.
Entre 2 e 4 anos de idade começam a morder a mucosa bucal, os lábios e os dedos sem qualquer perda de sensibilidade. Essa compulsão é tão extrema que muitas vezes requer a extração dos dentes e a imobilização dos braços.
Alguns costumam ainda bater contra qualquer objeto e colocar suas extremidades em risco. 
Hematúria, cálculos renais de ácido úrico e nefropatia obstrutiva são comuns e a hiperuricemia não tratada geralmente é a causa-mortis durante a infância. 
As vezes apresentam artrite gotosa (gota) durante a puberdade
O tratamento é feito com drogas como o alopurinol para reduzir os níveis de ácido úrico e evitar a formação de cálculos e outras complicações, mas nenhuma reduz os efeitos prejudiciais ao sistema nervoso central.
Frequência: menor 1:300000 recém nascidos.
Principal prevenção: detectar precocemente as mulheres heterozigotas e fazer o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal.
Acúmulo de substrato. Pode acarretar duas consequências:
O próprio substrato acumulado pode ser prejudicial.
Galactosemia:
Herança autossômica recessiva determinada por um gene localizado no cromossomo 9p a qual resulta na deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridiltranferase que normalmente converte a galactose-1-fosfato em glicose-1-fosfato. 
Nos homozigotos esta fase está bloqueada acumulando-se galactose nas células sanguíneas, no fígado, no cérebro e nos rins.
Ao nascerem os bebês parecem normais mas na segunda semana de vida começam a apresentar vômitos, diarreia, desidratação, icterícia, desnutrição e retardo no desenvolvimento.
Caso não sejam tratados sofrem com complicações como cirrose, hepatoesplenomegalia, galactosúria, catarata e deficiência mental.
Tratamento consiste na substituição do leite na dieta por produtos que não contenham galactose nem lactose.
Frequência: varia muito nos diferentes países, de 1:10000 a 1:100000.
Alcaptonúria:
Deficiência da enzima oxidase do ácido homogentísico que converte esse ácido em ácido maleilacetoacético, tal deficiência é determinada por um gene autossômico recessivo localizado no cromossomo 3q.
Sintomas resultam do deposito de ácido homogentísico no tecido conjuntivo, principalmente na pele e nas articulações.
Os afetados podem apresentar endurecimento e coloração ocre do tecido cartilaginoso bem como depósitos escuros nas escleróticas oculares e no palato, escurecimento da urina em contato com o ar.
Entre os 50 e 70 anos de idade artrite aguda e invalidez.
A diminuição de ingestão de fenilalanina e tirosina retarda a progressão da doença.
Frequência: 1:200000 indivíduos.
Tirosinéia ou Tirosinose:
Deficiência da enzima oxidase do ácido p-hidroxifenilpirúvico que converte esse ácido em ácido homogentísico acarretando o acúmulo de tirosina no organismo.
Principais características: vômitos, diarreia, hepatoesplenomegalia, insuficiência hepática e renal, cirrose, raquitismo, catarata, retardo no desenvolvimento e deficiência mental em graus variados.
A morte ocorre em geral no 1º ano de vida.
Tratamento consiste na redução da tirosina e da fenilalanina da dieta, o que melhoraa função hepática, ascite e o peso.
Essa doença é geneticamente é geneticamente heterogenia, existindo pelo menos 3 tipos, determinados por genes localizados nos cromossomos: 15q (tipo I), 16q (tipo II) e 12q (tipo III).
Frequência: 1:100000 a 1:600000, exceto no isolado de Quebec no Canadá onde ela atinge 1:13000.
Dado o acumulo do precursor, são utilizadas vias metabólicas alternativas, com superprodução de metabólitos tóxicos.
Fenicetenúria:
Bloqueio enzimático é causado pela falta da enzima hidroxilase da fenilalanina no fígado que converte a fenilalanina em tirosina.
Na ausência da enzima a fenilalanina acumula-se no sangue e é degradada por uma via secundária em ácidos fenilpirúvico, fenilático e fenilacético, que podem ser tóxicos.
O bloqueio acarreta também deficiencia de tirosina, com a consequente redução na formação de melanina, os afetados então tendem a ter cabelo, pele e olhos claros. As áreas cerebrais pigmentadas, como a substancia negra também carecem de pigmento.
As crianças parecem normais ao nascerem mas se tornam progressivamente deficientes, hiperativas, irritáveis e espásticas, podendo ter convulsões.
Apresentam distúrbios de nível psicótico, incapacidade motora, incontinência esfincteriana, odor de mofo devido a secreção de fenilcetonas, microcefalia, eletroencefalograma anormal e dermatite quase constante.
Diagnóstico pré-natal e pós-natal (teste do pézinho).
Frequência: variável nas populações, entre 1:6000 e 1:20000
Para além da fenilcetonúria foram já identificadas mais de 70 mutações diferentes no respectivo gene localizado no braço longo do cromossomo 12 (12q).
Excesso de fenilalanina causa deficiência mental. Hipótese: esse aminoácido vem a competir com outros aminoácidos na transmissão neural resultando num desequilíbrio metabólico nas células, que inibe a síntese proteica necessário a formação de sinapses e de mielinização.
Fatores pré e pós natais são responsáveis por essa deficiência. Tem sido sugerido que a mãe de um afetado obrigatoriamente heterozigota supriria intrauterinamente o bebê com uma quantidade diminuída de tirosina resultando na redução do desenvolvimento.
Tratamento mais cedo possível, antes que ocorram danos cerebrais irreversíveis. Não se deve excluir a fenilalanina da alimentação, pois é um aminoácido essencial, mas sim reduzir sua ingestão. Alimentos proibidos: carnes em geral, farináceos, legumes, leite, queijo e ovos.
Dieta durante período de crescimento ou até a adolescência. 
Mulheres com essa doença que foram tratadas e não apresentam deficiência mental correm risco de dar à luz a crianças com fenilcetonúria. 
Heterogeneidade genética dos erros metabólicos causados pela fenilalanina.
Processo de hidroxilação da fenilalanina em tirosina é muito complexa, pois requer coenzimas.
Além da fenilcetonúria clássica são conhecidas outros tipos de hiperfenilalaninemias, todas autossômicas recessivas. 98% dos casos de hiperfenilalaninemias devido a deficiência de hidroxilase da fenilalanina e 2% de tetrahidrobiopterina.
Interferência nos mecanismos reguladores:
A falta de um produto final ou excesso de substrato pode interferir nos mecanismos reguladores causando vários tipos de doenças.
Hipercolesterolemia hereditária:
Herança autossômica dominante.
Elevação do nível plasmático do colesterol, composto importante na síntese de membranas celulares, hormônios e sais biliares. Insolúvel, transportado como um complexo lipoproteico, principalmente como LDL.
Esse complexo pode ser obtido pela alimentação ou sintetizado por muitas células, mas é produzido principalmente no fígado.
Altos níveis de colesterol em pessoas com essa doença são devidos aos níveis elevados de LDL em consequência de deficiência de receptores para LDL ou de sua função defeituosa. Genecodificadores dos receptores compõem-se de 18 éxons e localiza-se no cromossomo 19p. Cerca de 150 mutações diferentes já foram identificadas nesse gene.
Maior parte dos pacientes são heterozigotos compostos, ou seja, heterozigotos para diferentes mutações alélicas no gene do receptor da LDL, que são divididas em 5 classes:
Redução ou defeito na sua síntese.
Redução ou defeito no transportes do receptor entre o retículo endoplasmático e complexo de Golgi.
Ligação anormal entre o receptor LDL.
Internalização anormal da LDL pelo receptor.
Não liberação pelo receptor da LDL nos lisossomos, não conseguindo retornar para a superfície celular, sendo degradado o complexo LDL receptor.
Heterozigotos tem risco aumentado de cardiopatia isquêmica precoce, pois o colesterol forma placas nas paredes internas das artérias. Além disso, podem apresentar xantomas (depósito de colesterol na pele e tendões) e xantelasmas (depósitos amarelados de lipídeos nas pálpebras).
Homozigotos são raros, possuem níveis sanguíneos muito altos de colesteróis, sofrem infartos na infância e morrem de doença arterial coronariana aterosclerótica na segunda ou terceira década de vida.
Frequência: homozigotos menor que 1:250000 recém-nascidos, heterozigotos 1:500 para os indivíduos caucasóides.
Diagnóstico pré-natal pela análise direta do DNA ou pela análise de ligação com polimorfismos de DNA.
Doenças de armazenamento: doenças lisossômicas:
Substratos acumulados são depositados em quantidades anormais nas células podendo prejudicar os afetados simplesmente pela sua presença. Nas doenças lisossômicas estão envolvidas as organelas intracelulares formadas por uma membrana lipídica e diversas enzimas hidrolíticas ácidas, os lisossomos. 
Na falta de uma enzima lisossômica, pode-se acumular os respectivos substratos nessa organela deixando a célula repleta de vacúolos de armazenamento.
Doença de Tay-Sachs
Deposição crescente de lipídios ou glicolipídeos no cérebro, fígado e baço, levado a regressão do desenvolvimento, deterioração neurológica, convulsões, cegueira, espasticidade, paralisia, surdez, atrofia macular com mancha vermelho-cereja central.
Frequência: alta entre judeus asquenazim 1:3600 indivíduos, sendo 1:30 a frequência de heterozigotos, nesse grupo populacional 98% dos casos são devido a 3 mutações no mesmo gene. Entre outras populações é de 1:360000 e a de heterozigotos 1:300.
Mucopolissacaridoses
Redução de enzimas envolvidas no metabolismo dos mucopolissacarídeos, componentes do tecido conjuntivos.
Produtos de cisão são armazenados nos lisossomos e aparecem em grande quantidade na urina.
Existem no mínimo 7 grupos de mutantes, envolvendo cada um, uma enzima diferente.
Em geral os paciente apresentam alterações esqueléticas, vasculares e/ou neurológicas, bem como características faciais grosseiras.
Dois primeiros tipos reconhecidos: síndrome de Hunter (recessiva ligada ao X) e de Hurler (autossômica recessiva).
Em ambas o crânio apresenta-se escafocefálico com cristas supra-orbitárias proeminentes, ponte nasal baixa, narinas amplas, sobrancelhas cerradas, lábios grossos, baixa estatura ou nanismo, abdome proeminente devido a hepatoesplenomegalia e mão defeituosas.
Na síndrome de Hurler opacidade progressiva da córnea está presente.