RESPOSTA IMUNE CELULAR

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RESPOSTA IMUNE CELULAR
Ativação – MHC de classe II – APCs (células dentríticas, macrófagos, linfócitos B / por ordem de competência)
Os antígenos podem penetrar no corpo por diversas vias — especialmente pelas vias aéreas, trato gastrintestinal ou pele — e as APCs são encontradas nos tecidos próximos dos locais de entrada, bem como nos órgãos linfoides (como baço e linfonodos) e outros tecidos por todo o corpo.Obs. as células dendríticas constituem as principais APCs para iniciar a resposta primária da célula T — isto é, a primeira ativação das células T maduras inocentes por antígeno estranho.
Estas então — células dendríticas, macrófagos e células B — processam antígenos proteicos e apresentam fragmentos selecionados da proteína (peptídios) para as células T.
Ass células dendríticas encontradas em tecidos (chamadas células dendríticas imaturas) geralmente expressam muitos diferentes receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) que interagem com componentes de diversos tipos de microrganismos infecciosos, através de seus PAMPs – padrão molecular assoc. a patógeno.
Uma vez no interior da célula, a célula dendrítica imatura realiza o processamento deste Ag protéico em peptídios na vesícula ácida – fagolissosomo, a fim de expressa-lo via MHC de classe II para o TCR e realizar a ativação da Resp Imune Adaptativa.
Tal apresentação de Ag ocorre nos órgão linfoides secundários (baço, linfonodo, tonsilas etc), assim realiza-se uma migração destas células através dos vasos linfáticos ou sanguíneos por meio de ligações a moléculas de adesão presentes nos vasos e produzidas pelo processo inflamatório (adesina, integrina, etc).
Este contato das APCs com as moléculas de adesão do vaso vão favorecer o processo de maturação das APCs para que expressem receptores, assim, a partir do contato com estas moléculas faz com que expressem MHC de classe II e moléculas coestimuladoras (principal = B7), já distante do seu tecido de origem e próxima aos OL 2º.A migração de uma célula dendrítica carreando o antígeno para o nodo drenante, combinada com a capacidade de as células T inocentes recircularem através dos linfonodos, aumenta a probabilidade de que a rara célula T expressando o “correto” TCR interaja com uma célula dendrítica que está carreando o antígeno.
APCs imaturas MHC de classe I e PRR
APCs maduras MHC de classe II e moléculas coestimuladoras – B7.
Assim, se direcionando aos órgãos linfoides onde ocorrera a apresentação, as APCs neste processo, que se dá por adesão ao vaso a APC vai se tornando madura apresentando então o MHC de classe II e moléculas coestimulatórias, em especial B7.
	
Interações Pareadas na Superfície da APC e Células T CD4+ 
 Interações-chave que ocorrem entre as superfícies da célula dendrítica (e outros tipos de APC) e a célula T CD4+ que levam à ativação da célula T CD4+ passando de naive para ativada.
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS TCD4+
Formação da Sinapse Imunológica
A interação da APC e peptídio com a célula T CD4+ forma uma área de contato entre as células, conhecida como sinapse imunológica, por analogia com a área de contato entre os neurônios e outras células. 
A sinapse imunológica parece ser necessária para sustentar a sinalização intracelular, durando até que a APC e a célula T se separem incorpora o MHC-peptídio e TCR, CD4, pares de moléculas coestimulatórias, moléculas de sinalização recrutadas a partir do lado de dentro da célula T
Peptídio/MHC e TCR.	 1º SINAL 
A interação entre o peptídio/MHC classe II expressa sobre a APC e célula T CD4+ através de seu receptor TCR de afinidade que possui a proteína CD4+ constitui o primeiro sinal antígeno-específico para a ativação da célula T CD4+ .A função da proteína CD4+ é a afinidade pelo MHC de classe II.
Entretanto, pelo fato de que esta interação é de baixa afinidade ela é necessária mas não suficiente para a ativação das células T CD4+ naives. Assim, se faz necessário ainda outras interações que aumentam a afinidade da interação entre o TCR e o peptídio-MHC.
Pares Coestimuladores 2º SINALA interação B7-CD28 constitui um sinal positivo decisivo na ativação da célula T CD4+ pois na ausência do sinal B7-CD28, o primeiro sinal sozinho não só e insuficiente para ativar a célula T CD4+ naive.
As interações coestimuladoras ocorre entre molécula B7, expressa em APCs (células dendríticas, macrófagos e células B ativadas) e CD28, expresso sobre as células T CD4+. 
Assim, APC- MHC II + epítopo e linfócito T CD4+ se comunicam mais de uma vez para que ocorra a ativação destas células. Sendo:
1º Sinal: afinidade MHC II + epítopo + TCR;
2º Sinal: interação molécula coestimuladora + ligante ( B7 – CD28)
Depois de ativado temos então a SINALIZAÇÃO AUTÓCRINA seguida de EXPANSÃO CLONAL
Célula TCD4+ sintetizam e secretam IL-2, que por sua vez atua em seu próprio receptor IL-2Rα, esta sinalização autócrina ocorre para que ocorra a expansão clonal exatamente deste linfócito especifico para tal Ag. Assim, ocorre mitose – hiperplasia, uma proliferação rápida deste linfócito ativado. Sendo que, parte destes linfócitos são guardados nos OL 2º - células de memória – e o restante torna-se efetor (sendo 4 tipos de linf T efetores). Assim, no fim desta fase de rápida expansão, as células T ativadas se diferenciam em células T efetoras, que agora têm a capacidade de exercerem suas funções fora do nodo em que foram ativadas, particularmente em tecidos aos quais os patógenos tiveram acesso.
Diferenciação de células TCD4+ efetoras 
Citocinas Influenciam a Diferenciação em Direção a uma Subpopulação Particular de Células T CD4+.
As citocinas que influenciam a diferenciação das células T CD4+ são derivadas das APCs, que as produzem de acordo com o padrão do patógeno fagocitado/encontrado, sendo:
IL -12: PATÓGENO INTRACELULAR;
IL – 4: PATÓGENO EXTRACELULAR;
IL – 6: PATÓGENO EXTRACELULAR – PIÓGENOS (quadros inflamatórios, presença de pus) S. Aureus ;
TGF β: FAGOCITOSE DE CÉLULAS PRÓPRIAS (fator de crescimento de transformação ou tumoral β.
Assim, o tipo de efetor a ser formado depende da citosina produzida pela APC, temos então
	CITOCINAS
	EFETORES
	PRODUTOS
	TIPO DE RESPOSTA
	EFEITOS
	IL - 12
	Th1
	IL -12, IFN, TNF 
	IMUNE CELULAR
	Aumento da atividade microbicida de macrófagos, CD, NK, L TCD8+;
Aumento da produção de espécies reativas de O2 e N2 produzidos por macrófagos - Radicais livres que promovem inflamação;
Aumento da expressão de MHC I e MHC II.
	IL - 4
	Th2
	IL-4, IL-5, IL-13
	IMUNE HUMORAL
	Modulam resp. imune humoral;
Aumenta atividade de Linf B;
Aumenta a ativação de plasmócitos;
Aumenta a produção de Ig.
	IL -6
	Th17
	IL-17
	IMUNE HUMORAL
	Possui ação central na medulla óssea, promovendo o aumento da produção de neutrófilos, portanto, uma neutrofilia;
Presença de exsudato purulento.
	TGF β
	Th3 / Threg
	TGFβ, IL-10
	
	Imunossupressora, bloqueia a ativação de células.
O papel desempenhado por estas citocinas é frequentemente chamado de “terceiro sinal”, que funciona em conjunto com o primeiro sinal (peptídio-MHC-TCR) e o segundo sinal (coestimulação) na condução da diferenciação das células T CD4+ ativadas.
Assim, as células do sistema imunológico natural cumprem um papel importante na formação do padrão da resposta imunológica adaptativa.
Uma APC pode migrar entre a produção de interleucinas, desencadeando em períodos diferentes padrões de respostas diferentes, no entanto, não produz diferentes interleucinas ao mesmo tempo.
EX. PROCESSO INFLAMATÓRIO
Após uma Resp Th1, 2 ou 17 deve surgir resposta padrão Th3 para garantir que após eliminação do Ag que o processo inflamatório se encerre, do contrário pode ocorrer a evolução para uma SIRS e sepse.
Além disto, as citocinas produzidas por uma subpopulação de células T CD4+ inibem a função deoutras subpopulações, processo denominado Inibição Cruzada das Subpopulações de Células T CD4+.
 (1) IFN sintetizado pelas células TH1 inibe o desenvolvimento e a função das células TH2; 
(2) IL-4 sintetizada pelas células TH2 inibe o desenvolvimento e a função das células TH1;
(3) IFN e IL-4, as citocinas características das subpopulações de células TH1 e TH2, respectivamente, também inibem as células TH17;
(4) Como observamos anteriormente, as células Treg inibem o desenvolvimento e a função de todas as outras subpopulações de células T.
Como resultado das propriedades de inibição cruzadas de citocinas diferentes, a resposta imunológica a um antígeno específico pode terminar polarizada em di- reção à produção de apenas uma subpopulação de células T CD4+, à produção de um conjunto de citocinas e a um tipo de resposta efetora.
EXEMPLOS:
No início da resposta imunológica a bactérias e vírus as células do sistema imunológico natural — células dendríticas e células NK em particular — sintetizam IL-12. Isto polariza a resposta em direção do desenvolvimento das células TH1 e citocina IFN em direção contrária das células TH2 e TH17 e das citocinas que elas sintetizam. Esta polarização em direção das células TH1 ativa as células efetoras que removem células infectadas por vírus ou bactérias;
Em contrapartida, na resposta aos vermes parasitas, a IL-4 é sintetizada logo no início da resposta, direcionando a diferenciação da célula T CD4+ no sentido das citocinas de TH2 e do conjunto de respostas e células efetoras do tipo TH2 (síntese de IgE e ativação do eosinófilo);
De maneira semelhante, as respostas a alérgenos são dominadas pelo padrão do tipo IL-4 de TH2 e da síntese de IgE.
O fenômeno da polarização também sugere terapias potenciais: foram, por exemplo, feitas tentativas com o objetivo de alterar as respostas da célula TH2, que domina as respostas alérgicas, ou pela tentativa de inibir a função das células TH2 ou pela ativação de outras subpopulações de células T CD4+.