Lipólise e Metabolismo de Ácidos Graxos

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Bioquímica - Aula1 (BLOCO III) 
LIPÓLISE
Lipólise é a quebra de triglicerídeo no tecido adiposo em situação de hipoglicemia, a qual ocorre devido a sinalização do hormônio glucagon. O produto dessa quebra é a formação de 3 ácidos graxos e 1 glicerol, que são obtidos por meio da beta oxidação.
*O ácido graxo pode ser de cadeia curta ou longa, saturado ou insaturado, de número ímpar ou par de átomos de carbono, ou seja, ele pode ser completamente variado e ligado a molécula de glicerol.
Como ocorre:
 O glucagon é sinalizado ao se ligar ao seu receptor que está associado a proteína G, que apresenta subunidade alfa, beta e gama, após a ligação a proteína muda a sua conformação aonde a sua subunidade alfa que está ligada ao GDP se desliga e se liga ao GTP.
 Em seguida, essa proteína se ligará a adenilato ciclase que produzirá AMPc o qual ativará a proteína PKA.
 A PKA apresenta 4 subunidades,2 regulatórias e 2 catalíticas , quando o AMPc se liga a subunidade regulatória essa subunidade se dissocia da subunidade catalítica, fazendo com que, essa adquira atividade enzimática atuando assim na fosforização de proteínas ativando-as ou inibindo-as, como a glicogênio sintetase.
 No metabolismo lipídico essa subunidade vai fosforilar a lipase hormônio sensível, fazendo com que as ligações entre o glicerol e o ácido graxo sejam desfeitas. 
 Lembrando que: Na primeira hidrólise de um triglicerídeo gera-se um ácido graxo e um diglicerídio/diacilglicerol, e em seguida, ocorre a segunda hidrólise gerando um ácido graxo e um monoglicerído/monoacilglicerol. Portanto,tem-se como produto da lipólise 1 glicerol e 3 ácidos graxos.
Destino do glicerol:
 O glicerol (álcool secundário - muito solúvel em água) é gerado no tecido adiposo e depois ele cai na corrente sanguínea, aonde pode ser direcionado tanto para a oxidação no fígado quanto nos músculos.
No caso dos músculos, ao entrar na fibra muscular, o glicerol será fosforilado por uma quinase (glicerolquinase) usando o ATP como o agente fosforilante, quando ela faz isso ela libera ADP e tenha como produto glicerol-3-fosfato. O glicerol-3-fosfato sofrerá uma reação de oxidação por meio da enzima glicerol-3-fosfato desidrogenase, ou seja, haverá uma remoção de prótons desse produto, com isso tem-se a diidroxicetona fosfato e também a regeneração do NAD+ em NADH.
 Em seguida, a diidroxiacetona fosfato se isomeriza em gliceraldeído-3-fosfato por meio da enzima triosefosfoisomerase. Após isso o gliceraldeído-3-fosfato é convertido em 1,3-bisfosfoglicerato
 através da inserção do Pi devido a energia gerada da quebra do ATP, nesta reação também haverá a regeneração do NAD+ em NADH.
Após essas reações,haverá outras até chegar na formação do piruvato. Isso significa que após o glicerol chegar na fibra muscular ele passa por uma gliconeogênese.
Destino do ácido graxo:
O ácido graxo (de cadeira longa - derivado da quebra de triglicerídio) poderá ser oxidado tanto no músculo quanto no fígado,mas as sua maior parte ocorre no fígado.
 Dessa forma,o ácido graxo é transportado até o fígado por uma proteína chamada albumina para isso, a albumina precisa chegar ao tecido adiposo e se conectar ao ácido graxo,essa ligação faz com que ela desligue o ácido graxo do tecido adiposo e transfira ele para o tecido hepático.
Quando a albumina está ligada ao ácido graxo ela apresenta grande afinidade pelo receptor do tecido hepático, transferindo dessa forma o ácido graxo. 
 O ácido graxo sofrerá uma ativação pela enzima AcilCoA sintetase que o transformará em AcilCoA. O AcilCoA de até 8 átomos de carbono passa livremente através da mitocôndria interna mitocondrial,porém acima de 8 carbonos ele só consegue passa por intermédio de um translocador ligado a um grupo prostético chamado carnitina, com isso o AcilCoA é enviado para dentro da mitocondria seja por difusão simples ou facilitada.
Dessa forma, a AcilCoa é quebrada e o oxigênio é ligado covalentemente a carnitina, formando assim a Acil carnitina, gerando o fenômeno flip-flop ou seja, fazendo com que a carnitina fique exposta para o outro lado. 
O AcilCoA passa por uma reação onde ocorre a redução de FAD independente para FADH2 e transforma em EnoilCoA pela enzima AcilCoA desidrogenase.
Em seguida entra uma molécula de agua para gerar a hidratação,dessa forma,O EnoilCoA é hidratado e convertido pela enzima Enoil CoA hidratase em Hidroxi AcilCoA.
Após isso,o HidroxiAcil CoA é convertido em beta cetoAcil CoA pela enzima Hidroxi AcilCoA desidrogenase onde haverá a regeneração do NAD+ em NADH.
O Hidroxi AcilCoA será quebrado por uma Coenzima A livre, fazendo com que ocorra uma liberação do AcetilCoA e um AcilCoA de 2 carbonos por meio da enzima beta 
Produto da betaoxidação FADH2 NADH ACETILCOA E NO CASO DE ACIDOS GRAXOS COM NUMERO IMPAR DE CARBONOS FORMA-SE 1 MOLÉCULA DE PROPIONILCOA (NA MATRIZ MITOCONDRIAL)
Oxidação FAD independente > Hidratação > Oxidação NAD independente > Quebra diolítica >
 AcetilCoA + AcilCoA de 3 carbonos (PropiolilCoA)
O piruvato (produto da glicólise) chega na matriz mitocondrial forma AcetilCoA por meio da entrada da coenzima A e a saída de Co2,e também nesta reação entra NAD+ e sai NADH. Esse AcetilCoA será convertido em oxaloacetato,depois se transforma em citrato e posteriormente em isocitrato,que será convertido...
Os produtos da betaoxidação inibem o ciclo de Krebs,fazendo com que ele funcione lentamente. Fazendo com que a AcetilCoA não seja utilizada,o que consequentemente aumentará a sua concentração. O aumento da AcetilCoA faz com que este produto seja desviado para uma outra via metabólica chamada via de formação de corpos cetonicos a qual vai utilizar este AcetilCoA em altas concentrações,ou seja essa via tem MENOR afinidade pelo AcetilCoA,uma vez que apresenta afinidade por ela quando está em ALTA CONCENTRAÇÃO.
A alta concentração de AcetilCoA forma a HidroxiMetilGlutarilCoA (enzima de ruptura) que gera AcetilCoA + AcetoAcetato (corpo cetonico)
O AcetoAcetato encontra-se na eminencia de ser reduzido,com isso há a entrada de prótons e elétrons por meio do NADH, formando assim, o 3-Hidroxi Butirato (corpo cetonico).
A estratégia metabólica para converter o AcetoAcetato em 3-Hidroxi Butirato foi a regeneração do NADH.
O AcetoAcetato vai para a mitocondria do músculo,aonde o CoenzimaA transferase vai quebrar o succinil utilizando a energia dessa quebra para transformar o AcetoAcetato em AcetoAcetilCoA,o qual será quebrado por uma Coenzima A,tendo como produto 2 moléculas de AcetilCoA. 
Os corpos cetonicos são produzidos nos tecidos hepáticos mas não são consumidos nele.Pois eles saem do fígado,caem na corrente sanguínea e chegam aos tecidos periféricos.
3 hidroxi metil glutaril coa é quebrado pela enzima formando 1 acetil coa e 1 acetoacetato
A carboxila do acetoacetato pode fazer um sal com o sódio ou com o potássio.
Devido ao acúmulo dos produtos da beta oxidação,é preciso haver a regeneração do composto que origina esses produtos.
O AcetoAcetato é convertido em 3- hidroxi-butirato pela enzima 3-hidroxi-butirato desidrogenase,mas essa reação é reversível ou seja torna-se possivel
O acetoacetato vai para mitocondria tecido muscular onde há os intermediarios do ciclo de krebs,como o succinil coa com isso eles se relacionam e a coenzima A do succinil coA é transferido para o acetoacetato pela acetoacetato transferase.