ANTIMICROBIANOS PRINCIPIOS BÁSICOS

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ANTIMICROBIANOS – Bases Téoricas e Uso Clínico
ANTIMICROBIANOS – PRINCIPIOS BÁSICOS
O que são antibióticos: Os antibióticos são substâncias químicas, naturais ou sintéticas, com capacidade de impedir a multiplicação de bactérias ou de as destruir, não tendo contudo eficácia contra os vírus. 
Os antibióticos podem ter ação bactericida (provocando a morte das bactérias) ou ação bacteriostática (inibindo o crescimento microbiano e evitando o aumento do número de microrganismos). No caso de doentes com o sistema imunitário debilitado e incapaz de destruir os agentes bacterianos, são usados preferencialmente os antibióticos de ação bactericida, enquanto que os antibióticos de ação bacteriostática são para os casos em que o hospedeiro infectado consegue ativar a resposta imunitária e eliminar as bactérias do seu organismo.
Por que é tão importante aprender sobre os antimicrobianos?
Os Antibióticos correspondem a fármacos frequentemente consumidos nos Hospitais e na Comunidade;
São os únicos agentes farmacológicos que não afetam somente aos pacientes que os utilizam;
Interferem de forma significativa no ambiente hospitalar e Comunidade por alteração da ecologia microbiana.
I. Finalidades na Prática clínica: 
Uso Terapêutico: Uso de Antibióticos para tratamento de infecções bacterianas 
Uso Profilático: Uso de Antibióticos para prevenir infecções bacterianas, como por exemplo, antes das intervenções cirúrgicas.
Profilaxia Primária: Refere-se a prevenção de uma infecção inicial
Profilaxia Secundária: Refere-se à prevenção da recorrência ou reativação de uma infecção preexistente
Erradicação: Refere-se à eliminação de um organismo colonizado para prevenir o desenvolvimento de uma infecção
II. Os fatores que influenciam a escolha dos antimicrobianos são:
1. As características do paciente como: idade, função renal e hepática, estado imunológico, localização do processo infeccioso, terapia prévia com antimicrobianos, gravidez/lactação e sensibilidade do paciente;
2. Os agentes etiológicos que envolvem a análise do antibiograma e os prováveis mecanismos de resistência;
3. As propriedades dos antimicrobianos como a farmacocinética e a farmacodinâmica, mecanismo de ação, sinergismo ou antagonismo, toxicidade, interação medicamentosa e custos.
III. Aspectos Importantes sobre o uso de Antibióticos:
1 – Mecanismo de Ação
2 – Espectro de Atuação
3 – Farmacocinética/ Farmacodinâmica: interações, efeitos adversos, posologia, intervalo de uso
5 – Principais indicações clínicas
VI– Principais grupos disponíveis para uso clínico
Existe um elevado número de antibióticos, havendo por isso a necessidade de classifica-los de acordo com o espectro de ação, atividade antibacteriana, mecanismo de ação e grupo químico (estrutura química de base) 
Os principais grupos de antibióticos são: Beta-lactâmicos; Aminoglicosídeos; Macrolídeos; Lincosamidas; Quinolonas; Derivados de imidazólicos; Glicopeptídeos; Cloranfenicol/Tianfenicol; Tetraciclinas; Polimixinas; Estreptograminas e Derivados de Sulfa
ß-Lactâmicos
Conceito e classificação: O grupo de antimicrobianos classificados como ß-lactâmicos possui em comum no seu núcleo estrutural o anel ß-lactâmico, o qual confere atividade bactericida; 
Conforme a característica da cadeia lateral definem-se seu espectro de ação e suas propriedades farmacológicas;
Os mecanismos de ação e de resistência são comuns a todos;
Pertencem a este grupo: 
Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenens e Monobactans
A - Mecanismo de ação dos ß-lactâmicos: O mecanismo de ação resulta em parte da sua habilidade de interferir com a síntese do peptideoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana).
 Para que isto ocorra:
Devem penetrar na bactéria através das porinas presentes na membrana externa da parede celular bacteriana;
Não devem ser destruídos pelas ß-lactamases produzidas pelas bactérias;
Devem ligar-se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da síntese da parede bacteriana.
B - Mecanismo de resistência aos ß-lactâmicos: São descritas três formas principais pelas quais as bactérias apresentam resistência aos antimicrobianos ß–lactâmicos:
Produção de ß–lactamases: é o meio mais eficiente e comum das bactérias se tornarem resistentes aos antimicrobianos ß–lactâmicos;
Modificações estruturais das proteínas ligadoras de penicilina (PLP) codificadas pelo gene mecA;
Diminuição da permeabilidade bacteriana ao antimicrobiano através de mutações e modificações nas porinas, proteínas que permitem a entrada de nutrientes e outros elementos para o interior da célula.
 1. PENICILINAS: 
As penicilinas geralmente tem meia vida curta e rápida, eliminação hepática. São atóxicas em doses usuais e podem causar hipersensibilidade como efeito adverso (febre e rash)
Pode ocorrer toxicidade hepática e de Médula Óssea (M.O) com uso de penicilinas semi-sintéticas, por. Exemplo: neutropenia pela nafcilina e hepatite com oxacilina.
São divididas em: 
PENICILINAS NATURAIS ou BENZILPENICILINAS
AMINOPENICILINAS 
PENICILINAS RESISTENTES ÀS PENICILINASES 
PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO
PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO, OBTIDAS POR ASSOCIAÇÃO COM INIBIDORES DE ß-LACTAMASE
1.1 - PENICILINAS NATURAIS ou BENZILPENICILINAS: 
Benzatina (IM); Procaína (IM); Cristalina (EV); Penicilina V (via oral) (Quadro 01)
USO CLÍNICO: 1- Cocos gram positivo (+): Streptococcos; 2- Bacilos gram positivo (+): Listeria monocytogenes; 3 - Cocos gram negativo (-): Neisseria meningitidis; 4- Anaeróbios da boca e orofaringe, exceto Bacterioides fragilis; 5- Espiroquetas: Treponema pallidum e Leptospira interrogans
Escolha para sífilis, leptospirose, infecções estreptocóccicas dos grupos A e B, actinomicose, infecções orais e periodontais, menigite meningocóccica e meningococcemia, endocardite por S.viridans, mionecrose por Clostridium, tétano, antraz, erisipela. Em UTI, usada para infeções graves susceptíveis – pneumonia, fasceíte e celulite.
Penicilina Cristalina ou aquosa: restrita ao uso endovenoso. Apresenta meia-vida curta (30 a 40 minutos), é eliminada do organismo rapidamente (cerca de 4 horas). Distribuí-se amplamente pelo organismo, alcançando concentrações terapêuticas em praticamente todos os tecidos. É a única benzilpenicilina que ultrapassa a barreira hematoencefálica em concentrações terapêuticas, e mesmo assim, somente quando há inflamação.
Penicilina G Procaína: apenas para uso intramuscular. A associação com procaína retarda o pico máximo e aumenta os níveis séricos e teciduais por um período de 12 horas.
Penicilina G Benzatina: é uma penicilina de depósito, pouco hidrossolúvel, e seu uso é exclusivamente intramuscular. Os níveis séricos permanecem por 15 a 30 dias, dependentes da dose utilizada.
Penicilina V: apenas para uso oral, melhor em crianças. Os níveis séricos atingidos por esta preparação são 2 a 5 vezes maiores do que os obtidos com as penicilinas G administradas por via intramuscular e com distribuição tecidual similar a esta. Pode ser utilizada como terapêutica seqüencial oral na substituição das penicilinas parenterais, exceto contra Neisseria spp e Haemophilus spp.
	 
1.2 - AMINOPENICILINAS:
As aminopenicilinas são penicilinas semi-sintéticas, disponíveis desde 1960, após a adição de um grupo amino na cadeia lateral, e de espectro de ação mais amplo, em relação às benzilpenicilinas. Apresentam boa absorção, tanto oral como parenteral.
As aminopenicilinas disponíveis para uso clínico no Brasil são: Ampicilina e Amoxacilina (Quadro 02)
USO CLÍNICO: Espectro parecido ao das penicilinas naturais, além de GRAM negativos sensíveis como: H. influenzae, E. coli, Salmonella, Shigella
Uso diminuído: Resistência e Infecções sistêmicas por Enterococo, S. viridans e Listeria 
Utilizada em portadores de Salmonella typhi
Ampicilina: apresenta meia-vida de 1,2 horas, não devendo ser utilizada com intervalos maiores que 6 horas.Tem boa distribuição em todos os compartimentos orgânicos e atinge concentrações terapêuticas no LCR, líquido pleural, articulações e fluidos peritoneais na presença de inflamação e após administração parenteral
Amoxacilina: difere da ampicilina pela presença do grupo hidroxil na cadeia benzênica. A absorção por via oral é melhor do que a da ampicilina. Utilizada com intervalos de 8 horas. Alcança níveis no LCR inferiores a ampicilina, não havendo vantagem do seu uso para terapêutica de pacientes com meningoencefalites bacterianas.
 
1.3 - PENICILINAS RESISTENTES ÀS PENICILINASES (SEMI-SINTÉTICAS)
Após o advento da penicilina G, houve uma rápida disseminação de resistência a esta droga, por produção de ß-lactamases, pelos estafilococos. Assim, foram desenvolvidas as penicilinas resistentes às penicilinases;
Resistem às penicilinases produzidas pelo S.aureus; 
As Meticilina, Nafcilinas e Dicloxacilinas são da mesma classe, porém não são usadas no Brasil;
A Oxacilina é a única representante disponível no Brasil
Oxacilina (Quadro 03): Disponível apenas para uso endovenoso, mau absorvida no trato gastrointestinal. Apresenta Metabolismo é hepático, excreção renal, não necessita de ajuste para insuficiência renal. Atinge concentrações liquóricas satisfatórias quando na presença de processos inflamatórios. 
Droga mais eficaz contra S.aureus, exceto MRSA (S.aureus Resistente a Metilcilina) muito prevalente atualmente;
Utilizada em infecções estafilocócicas como furunculose, broncopneumonias, meningites, sepse, abscessos, endocardites e celulites.
1.4 - PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO
São penicilinas de espectro expandido, ampliando a cobertura contra bacilos gram negativos, chamadas de penicilinas de amplo espectro;
Agem contra Gram negativos produtoras de beta-lactamase, resistentes a ampicilina; 
Necessita de pouco ajuste para insuficiência renal
Raramente aumenta tempo de sangramento ou promove sangramento clínico.
Não devem ser usados como terapia única pois pode induzir resistência.
Dividem-se em dois grupos (Quadro 03): 
Carboxipenicilinas (representadas por carbenicilina e ticarcilina) com atuação contra Enterobacter sp., Citrobacter, Klebsiella, Serratia, Proteus indol-positivo e Pseudomonas aeruginosa 
Ureído-penicilinas (representadas por mezlocilina, piperacilina e azlocilina) é a penicilina com maior atividade contra P. aeruginosa
 
1.5 - PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO, ASSOCIADA A INIBIDORES DE ß-LACTAMASE 
Apesar do desenvolvimento de toda essa variedade de penicilinas, a produção das ß-lactamases continuou sendo o meio mais eficiente e comum das bactérias se tornarem resistentes aos antimicrobianos ß–lactâmicos;
Alternativa de combate à resistência aos antibióticos ß–lactâmicos;
Os inibidores de ß–lactamases, quando em associação com antimicrobianos ß-lactâmicos, ligam-se às ß-lactamases. Dessa forma, evitam a hidrólise do anel ß–lactâmico e potencializam sua atividade.
Os inibidores da ß–lactamases são: Ácido Clavulânico; Sulbactam e Tazobactam (Quadro 04)
Amoxacilina - ácido clavulânico:
Tanto a amoxacilina quanto o ácido clavulânico são absorvidos rapidamente pelo trato digestivo. Tem meia-vida de aproximadamente uma hora. Ligação protéica baixa (18 e 25%), com rápida penetração na maioria dos tecidos e líquidos extravasculares, incluindo líquidos pleural, peritoneal e secreções pulmonares. Apresenta excelente atividade contra S. aureus e anaeróbios produtores da ß-lactamases. Ativo contra H. influenzae e Moraxella catarrhalis produtoras de ß-lactamases.
Ticarcilina – ácido clavulânico:
Ambas apresentam meia-vida de uma hora. Atingem bom nível sérico em ossos, líquidos biliares e articulares. Embora atravesse a barreira hematoliquórica na presença de inflamação, esta combinação não deve ser utilizada para tratamento de infecções neste sítio. Esta associação está indicada em infecções graves causadas por E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa,  Serratia spp., Providencia spp., S. aureus oxacilina sensível, e Bacteroides fragilis.
Ampicilina – sulbactam: 
A relação é de 2:1 e a dose total de sulbactam não deve ultrapassar a 4g por dia. Meia-vida de uma hora para ambas as drogas. Mais de 75% desta associação é eliminada por via renal. Ambos penetram bem tanto nos tecidos como nos líquidos extravasculares. No líquido peritoneal atinge 90% da concentração sérica. Na presença de meninges inflamadas atinge bom nível liquórico, porém a correlação clínica precisa ser melhor avaliada. A ampicilina quando em associação com sulbactam é ativa contra cepas produtoras de ß-lactamases incluindo S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Proteus spp., Providencia spp., Klebsiella spp. e anaeróbios. Não tem atividade contra P. aeruginosa ou cepas de enterobacteriaceas indutoras de ß-lactamases. Já existem relatos de cepas de E. coli resistentes a esta associação
Piperacilina – tazobactam:
A proporção da associação é de 8:1. Após 30 minutos da infusão a meia-vida é de 0,7 a 1,2 horas. Apresentam boa distribuição tecidual e em líquidos orgânicos, incluíndo pulmões, pele, mucosa intestinal, vesícula e líquidos biliares. Atinge baixos níveis no LCR na ausência de inflamação. Ativa contra todas as cepas de S. aureus oxacilina sensível, estreptococos e enterococos. O tazobactam aumenta a atividade da piperacilina contra enterobacteriaceas produtoras de ß-lactamases, H. influenzae, N. gonorrhoeae, e M. catarrhalis. A maioria das P. aeruginosa é resistente a essa associação. “In vitro” e “in vivo” todos os anaeróbios gram-positivos e negativos são suscetíveis à combinação de piperacilina e tazobactam, mas essa associação não apresenta vantagem em relação às outras associações com inibidores de ß-lactamases para os anaeróbios.
 
INDICAÇÕES CLÍNICAS DAS PENICILINAS:
	 
	 A. Pneumonias
 B. Otites e sinusites
 C. Faringites e epiglotites
 D. Infecções cutâneas
 E. Meningites bacterianas
 F. Infecções do aparelho reprodutor 
 G. Endocardites bacterianas
 H. Profilaxia
A. Pneumonias:
Agente mais freqüente: S. pneumoniae é o agente mais freqüente das pneumonias adquiridas na comunidade. 
Droga de escolha: as penicilinas permanecem como opção para tratar estas infecções, porém as penicilinas não têm atividade contra agentes intracelulares (atípicos) e devem ser avaliadas com cuidado em regiões com alta resistência à penicilina.
Outros agentes freqüentes: Haemophilus influenzae é um dos agentes mais freqüentes de pneumonia em idosos e crianças menores de 4 anos. A resistência deste microrganismo às penicilinas varia entre 5 a 30%, conforme a localidade.
 Atenção: As penicilinas anti-pseudomonas (piperacilina/tazobactam), entre outras, são opções para o tratamento:
 a. Pneumonias de repetição dos portadores de fibrose cística (geralmente causado por Pseudomonas spp.);
 b. Tratamento das pneumonias em pacientes internados em instituições para idosos, alcoólatras ou desnutridos (geralmente causadas por bacilos gram-negativos);
 c. Pneumonia associada à assistência à saúde
B. Otites e sinusites
Agentes usuais: Nas crianças menores de cinco anos, os agentes usuais são H. influenzae   e  S.pneumoniae.
Opção: aminopenicilinas geralmente em combinação com ácido clavulânico.
Processos crônicos: a cultura de secreções é importante, podendo estar presentes os estafilococos, bacilos gram-negativos e anaeróbios. Neste caso, devem ser usadas penicilinas com atividade anti-estafilocócica e anti-pseudomonas.
Pacientes diabéticos: com a cronificação dos processos infecciosos surge Pseudomonas spp., como agente freqüente, sendo necessário o uso de penicilinas anti-pseudomonas.
C. Faringites e epiglotites
Agente mais freqüente: em pacientes não neutropênicos, o agente mais freqüente deste tipo de infecção é o S. pyogenes (Streptococcus ß-hemolítico, do grupo A).
Drogas de escolha: as penicilinas G e V ou aminopenicilinas.O uso de ampicilina com inibidor de beta-lactamase ou cefalosporina de terceira geração está indicado.
H. influenzae: nas epiglotites, em crianças e às vezes nos adultos jovens, o H. influenzae é o microrganismo envolvido e pode desencadear bacteremia, sendo neste caso tratadas como infecções potencialmente graves, com terapêutica parenteral.
D. Infecções cutâneas
Estreptococo: a maioria destas infecções é causada por estreptococos, em particular as infecções superficiais.
Estafilococo: algumas infecções cutâneas, as mais profundas, que surgem em pacientes diabéticos e as da região da face pós-trauma, são devidas ao estafilococo. Neste caso, deve-se utilizar penicilinas resistentes às penicilinases: oxacilina é a terapêutica mais recomendada.
E. Meningites bacterianas
Agentes causadores mais freqüentes: N. meningitides, S pneumoniae e H. influenzae.
Drogas de escolha: penicilina cristalina em altas doses é uma boa opção terapêutica de germes sensíveis.
F. Infecções do aparelho reprodutor
N. gonorrhoeae: no Brasil, é altamente sensível às penicilinas naturais, portanto, artrites gonocócicas e outras infecções gonocócicas podem ser tratadas com penicilina.
Sífilis: a penicilina benzatina permanece sendo a primeira escolha; apenas a forma terciária com comprometimento do sistema nervoso central deve ser tratada com penicilina cristalina (endovenosa).
G. Endocardites bacterianas
Agentes: Os agentes mais envolvidos nas endocardites subagudas com lesão valvar prévia são Streptococcos viridans e Enterococcos spp., que são sensíveis à penicilina cristalina (enterococos necessitam da associação de um aminoglicosídeo para sua erradicação). Em relação às endocardites agudas, adquiridas na comunidade, o agente mais freqüente é o S. aureus e devem ser tratadas com oxacilina.
H. Profilaxia: São poucas as situações clínicas em que o uso profilático de antimicrobiano é recomendado. 
Febre reumática: a profilaxia da febre reumática já está consagrada com o uso de penicilina benzatina mensalmente, embora possa ser utilizada a penicilina V.
Endocardite: a prevenção de endocardite em pacientes portadores de próteses cardíacas, ortopédicas ou neurológicas, quando submetidos a procedimentos que ocasionam bacteremia (tratamento odontológico, endoscopias, etc.) pode ser feita com amoxacilina via oral.
H. influenzae e S. pneumoniae: O uso profilático de ampicilina ou amoxacilina em pacientes esplenectomizados ou crianças com agamaglobulinemia parece prevenir infecções causadas por H. influenzae e S. pneumoniae.
EFEITOS COLATERAIS:
A. Reações de hipersensibilidade
Toxicidade: Geralmente as penicilinas apresentam pouca toxicidade, mas suas reações de hipersensibilidade são freqüentes, ocorrendo em até 8% dos pacientes.
Variações: podem variar desde uma simples reação urticariforme até choque anafilático.
Agentes: É mais comum com as benzilpenicilinas, entretanto, pode ocorrer com qualquer penicilina.
*Importante Lembrar: O teste cutâneo não impede a ocorrência do choque anafilático, uma vez que este não é dose dependente.
B. Manifestações cutâneas: são bastante variáveis, desde eritema difuso, “rash” cutâneo, placas urticariformes, até raramente a síndrome de Stevens-Johnson. Estas reações geralmente são tardias e ocorrem em 1 a 10% dos pacientes. Podem ser acompanhadas por eosinofilia e febre. As aminopenicilinas são as mais associadas com estas reações dermatológicas.
C. Toxicidade Renal: a nefrite intersticial alérgica pode ocorrer, sendo mais freqüente com a oxacilina. Acompanha–se de febre, “rash”, eosinofilia e hematúria.
Importante: A reversão do quadro renal ocorre com a rápida suspensão do medicamento, mas o seu uso mantido pode levar a insuficiência renal irreversível.
D. Toxicidade hematológica: são incomuns, mas anemia hemolítica e trombocitopenia devem ser lembradas. A leucopenia é dose e tempo-dependente. Desordens hemorrágicas podem surgir por efeito similar às aspirinas, por alteração da agregação plaquetária.
E. Neurotoxicidade: convulsões e abalos musculares podem ocorrer com altas doses de penicilinas quando na presença de insuficiência renal.
Atenção: As convulsões são refratárias aos anticonvulsivantes e cessam apenas com a retirada do antimicrobiano.
2 - CEFALOSPORINAS
São antimicrobianos ß-lactâmicos de amplo espectro, age contra Gram positivos e Gram negativos;
Não são ativas contra MRSA, Enterococcus spp ou S.maltophilia e Enterobacter e ESBL (Beta-Lactamase Espectro Estendido).
São Classificadas em gerações, que se referem à atividade antimicrobiana e características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e não necessariamente à cronologia de comercialização.
2.1 - Cefalosporinas de primeira geração (Quadro 05):
São muito ativas contra cocos gram-positivos como S. aureus oxacilina-sensível e Streptococcus;
Têm atividade moderada contra E. coli, Proteus mirabilis e K. pneumoniae adquiridos na comunidade;
Não têm atividade contra H. influenzae e não agem contra estafilococos resistentes à oxacilina, pneumococos resistentes à penicilina, Enterococcus spp. e anaeróbios.
Podem ser usadas durante a gestação.
Uso clínico: 
Antibiótico-profilaxia peroperatória 
Tratamento de escolha para infecções estafilocócicas de pele e subcutâneo
 
2.2 - Cefalosporinas de segunda geração (Quadro 06):
Espectro de ação: Maior para Gram Positivo e Menor para Gram negativo
Uso Clínico: 
1- Cefuroxime/Cefaclor = Infecções respiratórias comunitárias causadas por H.influenzae, M.catarrhalis. Eficaz para N. meningitidis, S. pneumoniae e S.pyogenes. 2- Cefoxitina – B. fragilis, Enterobactérias. 3- Antibiótico-profilaxia para cirurgias abdômino-pélvica. 4- Tratamento de infecção por anaeróbios e Gram negativos.
2.3 - Cefalosporinas de terceira geração (Quadro 07):
São mais potentes contra bacilos gram-negativos facultativos. Têm atividade antimicrobiana superior contra S. pneumoniae (incluindo aqueles com sensibilidade intermediária às penicilinas), S. pyogenes e outros estreptococos. Com exceção da ceftazidima, apresentam atividade moderada contra os S. aureus sensível à oxacilina, por outro lado, somente a ceftazidima tem atividade contra P. aeruginosa.
No Brasil só estão disponíveis cefalosporinas de terceira geração na apresentação parenteral (ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima). 
Uso clínico: Meningite bacteriana, Pneumonia comunitária, Infecção intra-abdominal e pélvica, Otite, Sífilis, Gonorréia e Infecções nosocomiais não causadas por Pseudomonas
 
 
2.3 - Cefalosporinas de quarta geração (Quadro 08):
Espectro amplo para Gram negativos, Incluindo atividade contra Pseudomonas spp.
Atividade contra cocos Gram positivos, especialmente estafilococos sensíveis á Oxacilina
Atravessa as meninges quando inflamadas
São resistentes às ß-lactamases e pouco indutoras da sua produção
Uso Clínico: Infecção nosocomial por Gram negativos multirresistentes
A única disponível no Brasil: Cefepima
 
2.4 - Cefalosporinas de QUINTA geração:
Uma nova opção terapêutica para o tratamento de infecções por Staphylococcus spp. Resistentes à oxacilina; 
Uso Ceftaroline é uma droga da classe das cefalosporinas (quinta geração), com atividade in vitro contra Gram-positivos (incluindo Staphylococcus aureus resistente a meticilina [MRSA]) e algumas bactérias Gram-negativas. 
Apresenta ação bactericida e adequada opção para alérgicos a oxacilina e glicopeptídeos. 
Aprovado para uso no Brasil em dezembro de 2015
Estudo demonstrou que a ceftarolina é uma droga segura com perfil de resistência pouco prevalente para o gênero Staphylococcus. 
A utilização de metodologia buscando avaliar a sensibilidade in vitro da ceftarolina comparandocom a vancomicina, foi bastante promissores.
Uso Clínico: - Tratamento de Pneumonia da comunidade e infecções de pele e partes moles nas doses de 600mg 12/12 horas.
O uso desse Antibiótico baseado nos conhecimentos de farmacocinética/farmacodinâmica (Tempo>MIC), para o tratamento de infecções graves como endocardite, bacteremia e pneumonias por MRSA, necessita de doses maiores (600 mg 8/8 horas) e regimes de infusão estendida apresentam bons resultados, mas com possível aumento de riscos de eventos adversos. 
INDICAÇÕES CLÍNICAS DAS CEFALOSPORINAS:
As principais indicações clínicas das cefalosporinas de primeira, segunda, terceira e quarta geração:
	Cefalosporinas de Primeira geração
	Indicações
As cefalosporinas de primeira geração são apropriadas no tratamento de infecções causadas por S. aureus sensíveis à oxacilina e estreptococos.
Mais comumente em infecções de pele, partes moles, faringite estreptocócica.
Também no tratamento de infecções do trato urinário não complicadas, principalmente durante a gravidez.
Pela sua baixa toxicidade, espectro de ação, baixo custo e meia vida prolongada, a cefazolina é o antimicrobiano recomendado na profilaxia de várias cirurgias.
Contra-indicações
Seu uso não é adequado em infecções causadas por Haemophilus influenzae ou Moraxella catarrhalis (sinusite, otite média e algumas infecções do trato respiratório baixo).
Como não atravessam a barreira hematoencefálica, não devem ser utilizadas em infecções do sistema nervoso central.
Sua atividade contra bacilos gram-negativos é limitada.
	
	Cefalosporinas de Segunda geração
	Indicações : Entre as cefalosporinas de segunda geração, a cefuroxima, pela sua atividade contra  S.pneumoniae, H. influenzae, e M. catarrhalis, incluindo as cepas produtoras de ß-lactamase tem sido utilizada no tratamento de infecções respiratórias adquiridas na comunidade, sem agente etiológico identificado.
Também é efetiva no tratamento de meningite por H. influenzae, N. meningitidis e S. pneumoniae, contudo com o aumento da potência das cefalosporinas de terceira geração contra estes organismos e pela melhor penetração destas cefalosporinas no líquido cérebro espinal, elas são usualmente preferidas.
A cefuroxima axetil, assim como o cefaclor, pode ser utilizada para uma variedade de infeçcões como pneumonias, infecções urinárias, infecções de pele, sinusite e otites médias.
Já a cefoxitina (cefamicina), pela sua atividade contra anaeróbios e gram-negativos, é eficaz no tratamento de: 
infecções intra-abdominais;
infecções pélvicas e ginecológicas;
infecções do pé-diabético;
infecções mistas (anaeróbio/aeróbio) de tecidos moles.
Também é utilizada na profilaxia de cirurgias colorretais.
Cefalosporinas de Terceira geração
Indicações: As cefalosporinas de terceira geração podem ser utilizadas no tratamento de uma variedade de infecções por bacilos gram-negativos susceptíveis adquiridas no ambiente hospitalar, dentre elas:
infecções de feridas cirúrgicas,
pneumonias e
infecções do trato urinário complicadas.
Cefotaxima e ceftriaxona podem ser usadas no tratamento de meningites por H. influenzae, S. pneumoniae e N. meningitidis. Também são as drogas de escolha no tratamento de meningites por bacilos gram-negativos.
Pela sua boa penetração no sistema nervoso central e sua atividade contra P. aeruginosa, a ceftazidima é uma excelente opção para o tratamento de meningites por este agente.
Cefalosporinas de Quarta geração
Indicações: Pela sua atividade antipseudomonas, tem sido utilizada em pneumonias hospitalares, infecções do trato urinário graves e meningites por bacilos gram-negativos.
Tem atividade contra estafilococos sensíveis à oxacilina.
Esta droga também faz parte do esquema empírico usado nos pacientes granulocitopênicos febris
Cefalosporinas de Quinta geração: Pela sua atividade contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina, pode ser utilizada em pneumonias comunitárias e hospitalares causada por este agente.
	
CONSIDERAÇÕES SOBRE AS CEFALOSPORINAS:
Principais grupos de cefalosporinas
	Primeira geração
	Segunda geração
	Terceira geração
	Quarta geração
	Quinta geração
	Cefadroxila
	Cefaclor*
	Ceftriaxona
	Cefepima
	Ceftarolina
	Cefazolina
	Cefamandol
	Ceftazidima
	
	
	Cefalexina*
	Cefotetan
	Cefotaxima
	
	
	Cefalotina
	Cefoxitina
	Cefoperazona
	
	
	Cefapirina
	Cefprozil*
	Ceftizoxima
	
	
	Cefradina*
	Cefuroxima
	Cefdinir*; Cefditoren pivoxil*; Ceftibuteno*
Cefpodoxima proxetil*
	
	
	
	Axetil Cefuroxima*
	
	
	
	*Agentes Orais
Atividade antimicrobiana das Cefalosporinas de Primeira, Segunda, Terceira, Quarta e Quinta gerações:
As Cefalosporinas de 1ª. geração tem atividade contra cocos gram-positivos, incluindo estreptococos viridans, estreptococos hemolíticos do grupo A, e S. aureus. A atividade contra o H. influenzae é fraca;
Os estreptococos resistentes à penicilina também são resistentes a cefalosporinas de primeira geração. 
Entre as bactérias gram-negativas, E. coli, Klebsiella pneumoniae e P. mirabilistêm a maior probabilidade de serem suscetíveis. Cocos anaeróbios gram-positivos em geral são suscetíveis, exceto o B. fragilis.
Todas as cefalosporinas são inativas contra enterococos e estafilococos resistentes à meticilina. 
As cefalosporinas de 2ª. geração formam um grupo heterogêneo, com acentuadas diferenças individuais em atividade e farmacocinética. 
Possuem atividade adicional sobre gram-negativos, espécies de Proteus e Klebsiella indol-positivos (incluindo cepas resistentes a cefalosporinas de 1ª. geração), assim como M.catarrhalis e Neisseria sp.
A cefuroxima é ativa contra o H. influenzae, incluindo cepas produtoras de β-lactamase, mas tem pouca atividade contra o B. fragilis. Em contrapartida, cefoxitina e cefotetan são ativas contra muitas cepas de B. fragilis. 
Em geral, os agentes de 2ª. geração são menos ativos contra microrganismos gram-positivos do que cefalosporinas de 1ª. geração (a cefuroxima é uma exceção). Agentes de 2ª.geração não têm nenhuma atividade contra P. aeruginosa. 
A maioria desses fármacos é ativa contra estafilococos (cepas não resistentes à meticilina), mas menos do que cefalosporinas de 1ª. geração. 
As cefalosporinas de 3ª. e 4ª. gerações embora inativas contra enterococos inibem a maioria dos estreptococos (a ceftazidima é uma exceção a essa regra). 
A Ceftriaxona e Cefotaxima oferecem a cobertura antipneumocócica mais confiável. Uma grande vantagem dessas cefalosporinas é sua cobertura gram-negativa estendida, são mais ativas contra Serratia marcescens, Providencia sp., Haemophilussp. e Neisseria sp., incluindo cepas produtoras de β-lactamase.
A Ceftazidima tem uma atividade notavelmente fraca contra S. aureus e pneumococos. Porém tem uma posição única entre todos os agentes de 3ª.geração porque é ativa contra P. aeruginosa. Acinetobacter sp., Citrobacter sp., Enterobacter sp. 
A Cefepima é a única cefalosporina de 4ª. geração atualmente disponível, é mais ativa contra Enterobacter e Citrobacter, tendo uma atividade comparável à da ceftazidima contra P. aeruginosa, e atividade gram-positiva similar à da ceftriaxona. 
Todas as cefalosporinas de 3ª. e 4ª. gerações são uniformemente ativas contra Streptococcus pyogenes (Streptococcus do grupo A).
A única cefalosporina de 5ª. geração disponível, ceftarolina, apresenta a singularidade de ser o único β-lactâmico com atividade in vitro contra MRSA. Ao contrário de outros β-lactâmicos, a ceftarolina se liga à PBP2a, uma proteína que liga a penicilina codificada pelo gene mecAno MRSA. Seu espectro de atividade aproxima-se ao da ceftriaxona; portanto, é inativa contra P. aeruginosa, Acinetobacter sp. e B. fragilis.
As cefalosporinas de 3ª.geração, apresentação oral te
m pouco ou nenhuma prescrição no Brasil. Entre elas a Cefpodoxima proxetil, cefdinir, cefditoreno pivoxil, cefixima e ceftibuteno são maisativos do que a cefuroxima axetil contra agentes patogênicos gram-negativos. Entretanto, nenhum desses agentes orais está à altura das cefalosporinas parenterais de 3ª. geração.
Cefpodoxima proxetil, cefditoreno pivoxil e cefdinir são ativos contra MRSA, enquanto o ceftibuteno tem pouca atividade (nenhum é ativo contra cepas resistentes a meticilina).
Cefdinir, cefditoreno pivoxil e cefpodoxima proxetil são ativos contra cepas de Streptococcus pneumoniae (pneumococo) sensíveis à penicilina, mas o ceftibuteno possui uma atividade marginal. 
Nenhuma das cefalosporinas orais é confiável contra S. pneumoniae de suscetibilidade intermediária ou resistente à penicilina. 
Como outros membros dessa classe, esses fármacos são inefetivos contra enterococos e Listeria monocytogenes.  
EFEITOS COLATERAIS DAS CEFALOSPORINAS:
Em geral, são antimicrobianos com boa tolerância
Dentre as reações adversas descritas, as mais freqüentes são:
Tromboflebite (1 A 5%);
Hipersensibilidade (5 a 16% nos pacientes, com antecedente de alergia às penicilinas, e 1ª 2,5% nos pacientes sem este antecedente).
Eosinofilia e neutropenia são raramente observadas.
São pouco nefrotóxicas e hepatotóxicas
Lembre-se: A anafilaxia é muito rara. Nos pacientes com história de reação de hipersensibilidade grave às penicilinas, o uso das cefalosporinas deve ser evitado. 
3- CARBAPENENS ou CARBAPENÊMICOS
Carbapenens disponíveis: Imipenem, Meropenem e Ertapenem são os carbapenens disponíveis atualmente na prática clínica nos EUA, Europa e Brasil (Quadro 09) 
Apresentam amplo espectro de ação para uso em infecções sistêmicas;
São estáveis à maioria das ß–lactamases
 Atividade antimicrobiana: 
o Meropenem é um pouco mais ativo contra bactérias gram-negativas;
O Imipenem apresenta atividade um pouco superior contra gram-positivos. 
O Ertapenem não tem atividade contra P. aeruginosa e A.baumannii.
Propriedades Farmacológicas:
Não são absorvidos por via oral, devem ser administrados por via endovenosa ou intramuscular ;
Níveis Séricos do Imipenem é mais baixo que do demais;
A ação da cilastatina, associada ao imipenem, é bloquear a enzima DHI-1 que degrada a droga em sua passagem pelos rins, levando a um aumento do nível sérico deste antimicrobiano e diminuindo a sua toxicidade renal; 
O meropenem e ertapenem não necessitam desta enzima (cilastatina) para atingir níveis séricos apropriados; 
Pelo fato de não ser degradado pelas peptidases renais, o meropenem não apresenta nefrotoxicidade;
 Apresentam baixa ligação a proteínas plasmáticas e a excreção é predominantemente renal.
Possuem penetração excelente em tecidos abdominais, respiratórios, bile, trato urinário, líquor (meropenem) e órgãos genitais.
Mecanismo de resistência:
Devido a discretas diferenças, com relação ao mecanismo de resistência, podem ser encontradas amostras sensíveis a um carbapenem e resistentes ao outro;
Esse fenômeno é relativamente raro e relacionado a mecanismo de resistência que envolve as porinas; 
Descrito principalmente em cepas de Pseudomonas aeruginosa.
INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS CARBAPENÊMICOS:
*Os Carbapenens não devem ser utilizados como primeira escolha no tratamento empírico de infecções comunitárias ou hospitalares
São drogas de amplo espectro 
Penetração na maioria dos sítios de infecção;
Podem ser utilizados no tratamento de infecções em que exista uma forte suspeita de microbiota aeróbia e anaeróbia ou infecções causadas por organismos multirresistentes.
	
	 Apresentam eficácia no tratamento de pacientes graves com:
infecção abdominal;
infecções do sistema nervoso central;
pneumonia;
infecção de pele e partes moles;
infecção do trato urinário;
infecção ginecológicas;
Constituem alternativa no tratamento de pacientes granulocitopênicos febris.
O ertapenem, em contraste com os outros carbapenens, não tem atividade confiável contra P. aeruginosa e Acinetobacter spp.
Não deve ser utilizado como tratamento empírico de pacientes com infecção relacionada à assistência à saúde, em instituições que apresentem alta prevalência por esses agentes.
É uma alternativa para tratamento de infecções por Klebsiella pneumoniae produtoras de betalactamases de espectro estendido 
Para continuidade de tratamento no domicílio por sua apresentação intramuscular e dose única diária, porém é uma droga de alto custo.
EFEITOS COLATERAIS DOS CARBAPENÊMICOS:
Geralmente são bem tolerados.
O imipenem-cilastatina pode reduzir o limiar convulsivo, levando ao aparecimento de convulsões, principalmente em pacientes idosos, com alteração da função renal ou cuja doença de base predisponha a convulsões. Esses efeitos são menos observados durante o uso de meropenem.
Dentre as alterações laboratoriais, foi relatado aumento de transaminases em 5% dos pacientes.
Alterações hematológicas são raras, sendo as mais comuns trombocitose e eosinofilia.
Reações gastrintestinais podem ocorrer em 3,8% dos casos, principalmente náuseas e vômitos.
Pode haver reação cruzada em pacientes alérgicos à penicilina (1,2% dos casos). 
3- MONOBACTANS
Foram descobertos em 1981 e são caracterizados por um anel monocíclico em sua estrutura. 
No Brasil, temos disponível o AZTREONAM. Não é absorvido por via oral.
Pode ser administrado por via intramuscular ou endovenosa.
A ligação protéica é de 50 a 60%.
Tem boa distribuição tecidual e penetra na maior parte dos tecidos e líquidos orgânicos incluindo ossos, próstata, pulmão, secreção traqueal, sistema nervoso central e trato gastrintestinal.
Mecanismo de ação:
Têm ação bactericida e atuam como as penicilinas e cefalosporinas, interferindo com a síntese da parede bacteriana.
Espectro de Ação:
Enterobactérias
Não atua contra gram positivas (+), nem contra anaeróbios
Indicações:
Alergia (-lactâmicos
Sepse hospitalar
INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS MONOBACTANS :
As enterobacteriaceas são normalmente sensíveis ao aztreonam.
Usado com sucesso no tratamento de:
infecções do trato urinário;
bacteremias;
infecções pélvicas;
infecções intra-abdominais;
infecções respiratórias.
É uma alternativa útil aos aminoglicosídeos por não ser nefro ou ototóxico, assim como às penicilinas e cefalosporinas, nos pacientes alérgicos.
Não deve ser usado como droga única na terapia empírica de pacientes com suspeita de infecções por cocos gram-positivos e/ou anaeróbios, pois não tem atividade para esses microrganismos.
Não deve ser usado como monoterapia em infecções graves por P. aeruginosa.
Mantém-se ativo em meios ácidos, sendo uma opção no tratamento de abscessos
EFEITOS COLATERAIS DOS MONOBACTANS:
Reações adversas ocorrem em 7% dos pacientes, mas apenas em 2% dos casos há necessidade de suspender o tratamento.
Os mais comuns são reações locais relacionados à administração da droga, como dor no local da aplicação intra-muscular ou flebite.
Reações sistêmicas como “rash”, náusea e vômitos também são relatadas.
Não foram observadas nefrotoxicidade, ototoxicidade ou alterações hematológicas relacionadas ao uso do aztreonam.
Pode ocorrer elevação das transaminases hepáticas que retornam ao normal com a suspensão da droga