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Luciana Santos ATM 2023/2
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CICLO MENSTRUAL
Varia de 21 a 35 dias com média de 28 dias. Número de dias da primeira fase (proliferativa ou folicular) pode variar. A segunda fase (lútea ou secretora) é constante tendo normalmente de 12 a 14 dias. Ciclos menstruais irregulares (muito curtos ou longos) geralmente são ANOVULATÓRIOS. 
Hipotálamo
Situado na base do crânio, acima do quiasma óptico e abaixo do terceiro ventrículo. Não se comunica diretamente com a adenohipófise. Os neurohormônios produzidos nos núcleos do hipotálamo alcançam a adenohipófise pela circulação porta-hipofisária. Circulação ocorre no sentido SNC-hipófise. Há um fluxo retrógrado para haver o retrocontrole. 
OBS.: a neurohipófise pode ser considerada uma extensão do hipotálamo pois possuem conexões neurais diretas entre ambos.
Neurohormônios secretados pelo hipotálamo = fatores liberadores de hormônios hipofisários. Apenas a dopamina tem efeito inibidor sobre a secreção hipofisária de prolactina. 
O GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina) é produzido por neurônios do núcleo arqueado do hipotálamo. É responsável pela secreção hipofisária de hormônio luteinizante (LH) e folículo-estimulante (FSH). É secretado de forma PULSÁTIL (a exposição contínua da hipófise ao GnRH leva a dessensibilização hipofisária e diminuição de receptores para o GnRH). O GnRH tem meia-vida extremamente curta (2 a 4 minutos). 
O ciclo menstrual precisa da secreção de GnRH em uma faixa crítica de amplitude e frequência que deve ser maior na primeira fase do ciclo e menor na segunda. Os pulsos do GnRH são modulados pelo sistema supra-hipotalâmico noradrenalina (facilitadora) - dopamina (inibidora). 
Hipófise
Localiza-se na sela túrcica. O gonadotrofo produz o LH e o FSH (gonadotrofinas) sob ação do GnRH, e é localizado na adenohipófise. 
Crescimento folicular
Nascimento: ovários possuem 1 milhão de folículos primordiais. 
Menarca (inicio da vida reprodutiva): 500 mil folículos primordiais dentre eles, apenas 400 chegam à ovulação. O restante entra em atresia (morte celular programada ou apoptose) – que é o evento predominante no ovário.
Folículos primordiais: apenas uma camada de células da granulosa e estão em repouso. Transformam-se em folículo primário -> secundário -> antral inicial (crescimento independente das gonadotrofinas). O crescimento até a fase antral inicial é permanente durante a vida até a menopausa (depleção folicular). 
O hormônio antimulleriano (AMH) é secretado pelas células da granulosa de folículos primários e secundários. Quando os folículos atingem a sensibilidade às gonadotrofinas, no estágio antral, eles não secretam mais o AMH. Este AMH é considerado um regulador negativo do desenvolvimento folicular inicial, ele inibe o crescimento folicular inicial e a ação do FSH. É um marcador de reserva ovariana (quantidade de folículos) e também está envolvido na diminuição do crescimento folicular. 
O estímulo com gonadotrofinas é pré-requisito para o desenvolvimento dos folículos antrais iniciais até os pré-ovulatórios. Os últimos 14 dias do crescimento folicular dependem do aumento cíclico do FSH. O numero de células da granulosa e o tamanho dos folículos recrutados aumentam.
Teoria das duas células – duas gonadotrofinas
Folículos antrais: receptores de LH estão presentes nas células da teca somente, e os receptores de FSH nas células da granulosa. Células da teca sob estímulo do LH = sintetizam androstenediona e testosterona. As células da granulosa, mediante atividade da enzima AROMATASE, que é dependente do FSH, convertem os androgênios em estradiol e estrona. 
A esteroidogênese ovariana é dependente de LH. LH -> estimula a esteroidogênese nas células da teca -> fornece androgênios para a conversão a estrogênios nas células da granulosa. 
A seleção do folículo que irá ovular ocorre no 5º ou 6º dia do ciclo enquanto os outros folículos entram em atresia. 
Folículo selecionado = dominante: este possui maior atividade da enzima aromatase que lhe permite maior produção de estradiol, maior número de receptores de FSH e estimula a expressão de receptores de LH nas células da granulosa. 
Papel do estradiol: secretado pelo folículo dominante. Regula a secreção de gonadotrofinas. No início da fase folicular, o estradiol inibe a secreção do FSH por retrocontrole negativo – maior parte dos folículos entram em atresia exceto o dominante, que continua crescendo resultando em mono-ovulação. 
Fatores de crescimento locais: permitem que o folículo dominante permaneça sensível a baixas concentrações de FSH, enquanto os outros entram em apoptose. 
Fatores de crescimento ovarianos que aumentam a atividade do FSH (dominância): fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF), fator de transformação do crescimento beta (TGF-beta), ativina. 
Fatores de crescimento ovarianos que inibem a ação do FSH (atresia): inibina, fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de transformação do crescimento alfa (TGF-alfa) e proteínas de ligação do IGF (IGF-BP). 
Células da teca do folículo dominante são bem vascularizadas. Células da granulosa expressam receptores tanto de FSH como de LH e produzem mais estradiol, atingindo um platô 24 a 36 horas antes da ovulação. O alto nível de estradiol desencadeia o pico de LH (retrocontrole positivo do estradiol sobre as gonadotrofinas). 
Pico de LH -> ovócito reassume a meiose -> síntese de prostaglandinas é estimulada -> células da granulosa são luteinizadas -> síntese de progesterona e estradiol. A progesterona em níveis baixos produzida pelo folículo antes da ruptura é o sinal para que ocorra a descarga de FSH no meio do ciclo. 
Após a liberação do ovócito (ovulação), o folículo forma o corpo lúteo ou amarelo. Vasos sanguíneos penetram no folículo e suprem-no com LDL, que serve de substrato para a síntese de progesterona e estradiol. 
Se não houver fertilização do ovócito, o corpo lúteo entra em remissão 12 a 14 dias após a ovulação. Quando ocorre gestação, a gonadotrofina coriônica humana (hCG), produzida pelo embrião, evita a regressão lútea e mantem a esteroidogênese ovariana até a placenta assumir a produção hormonal na gestação. 
Fim da fase lútea do ciclo anterior -> decréscimo do estradiol, progesterona e inibina A -> aumento do FSH nos primeiros dias da fase folicular -> folículos antrais respondem ao FSH -> início de um novo ciclo.
Controle ovariano da secreção de gonadotrofinas
Principais hormônios ovarianos reguladores da secreção de gonadotrofinas = estradiol e inibina A e B. 
Estradiol = exerce retrocontrole negativo sobre a hipófise durante o ciclo. Quando é secretado pelo folículo pré-ovulatório (elevado durante 48h), desencadeia o pico de LH. A progesterona, secretada em níveis baixos no fim da fase folicular é facilitadora do pico de LH e é responsável pelo pico de FSH no meio do ciclo. 
Inibinas A e B (peptídeos ovarianos) atuam no controle da secreção de gonadotrofinas.
FSH -> estimula secreção de Inibina B pelas células da granulosa. A inibina B é um bom marcador da função das células da granulosa sob controle de FSH, enquanto a A espelha a função lútea sob controle do LH.
LH -> estimula a secreção de Inibina A pelo corpo lúteo. A inibina A diminui paralelamente ao estradiol e a progesterona, mantendo-se baixa na fase folicular. Ela controla a secreção de FSH na fase de transição luteofolicular. 
Ciclo endometrial
Quando não ocorre a gestação, o corpo lúteo regride e ocorre a descamação endometrial (menstruação). Alteraçãos da morfologia do endométrio refletem a atividade do estradiol e da progesterona. 
Fase proliferativa: intensa atividade mitótica nas glândulas e no estroma endometrial. O endométrio no início da fase folicular tem apenas 2mm de espessura e atinge até 10mm no período pré-ovulatório. 
Fase lútea: secreção glandular e edema do estroma. Não ocorrendo a gestação, o endométrio pré-menstrual apresenta infiltração leucocitária e reação decidual do estroma. 
Fase proliferativa: concentração de receptores de estrogênio é alta, diminuindo pósovulação. 
A concentração máxima dos receptores de progesterona no endométrio ocorre na fase ovulatória, espelhando a indução desses receptores pelo estradiol. 
Fase lútea: receptores de progesterona diminuem muito nas glândulas e continuam presentes no estroma. 
Referência: PASSOS, Eduardo Pandolfi. Rotinas em Ginecologia 7 ed. Artmed, 2017.