MEDIADORES INFLAMATÓRIOS

Prévia do material em texto

MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
-Dois mediadores mais comuns: histamina e óxido nítrico (NO)
-Definição= mediadores (derivados de célula) podem ser produzidos localmente pelas células no local da inflamação ou circular no plasma, como precursores inativos no plasma, que foram sintetizados pelo fígado e serão ativados no local da inflamação. 
-Mediador pode estar perto da inflamação, e é liberado pela célula, ou mediadores que estão circulando de forma inativa
-Mediadores apresentam um tempo de meia-vida curto, são rapidamente degradados/dissipados, também podem ser degradados por enzimas especificas (por exemplo: histamina é degradada pela enzima histaminase)
-Mediadores são muito específicos, possuem algumas substancias que os degradam ou que os controlam
-Óxido nítrico, ou nos produtos derivados de oxido nítrico, ou de espécies reativas de oxigênio, possuem ANTIOXIDANTES ESPECÍFICOS que realizam esse controle, ou ainda enzimais lisossomais que também tem substâncias que realizam esse controle, pode-se pensar em proteases e anti-proteases
-Mediadores derivados de células pré-formados, encontram-se armazenados dentro de grânulos, como a histamina e serotonina, por isso são liberados RAPIDAMENTE
-Mediadores derivados de células recém-sintetizados, no momento em que ocorre o processo inflamatório, tem se a produção dos mediadores, ou a liberação deles; como prostaglandinas, leucotrienos, (PAF) fator ativador plaquetário, entre outros
-Os mediadores podem se ligar a receptores específicos, ou mediadores que não requerem receptores específicos, mas também são sintetizados (ERO’s, citocinas, neuropeptídios)
-Há mediadores que são derivados do plasma, são proteínas sintetizadas no fígado e que circulam no plasma de forma inativa, denominadas de ZIMOGÊNIOS, as quais conforme vão sendo ativadas e clivadas, formando uma cascata de eventos
-Dois principais exemplos:
SISTEMA COMPLEMENTO: precursores, fragmentos do sistema complemento que possuem uma ação especifica no processo inflamatório
ATIVAÇÃO DO FATOR XII (fator de hageman): exerce ação sobre outros sistemas, como na cascata de coagulação, sistema de fibrinose. Cascata de coagulação anda junto com o processo inflamatório, em que na maioria das vezes que se ativa a cascata de coagulação, vários de seus precursores exercem função inflamatório.
-RESUMO> proteína derivada do plasma, que é o fator XII, exerce uma função sobre outros sistemas: sistema de cininas ou a própria cascata de coagulação 
PRINCIPAIS AMINAS VASOATIVAS:
-São os primeiros mediadores a serem liberados na inflamação, pela classificação de já estarem pré-formados e armazenados dentro de grânulos, dessa maneira, são rapidamente liberados durante o processo inflamatório. 
-Histamina: principalmente nos mastócitos (adjacentes aos vasos). Mas há também nas células plaquetarias e basófilos
>liberação de histamina: reações alérgicas (hipersensibilidade do tipo I), situações de trauma (lesão física), calor/frio alteração de temperatura, ou ligação de anticorpos da classe IgE a receptores FC de mastócitos
>ações: eventos vasculares e celulares. Causa dilatação das arteríolas, e é o principal mediador da fase imediata de aumento da permeabilidade vascular, produzindo a contração do endotélio vascular e o aumento das lacunas/espaços interendoteliais
>principais causas de degranulação dos mastócitos: reação de hipersensibilidade do tipo I, qualquer tipo de alérgeno vai induzir a degranulação de mastócitos, sendo responsável pelas principais manifestações, por exemplo, na rinite.
>Reação de hipersensibilidade do tipo I: (A) tem-se uma sensibilização dos mastócitos; ao ocorrer a exposição do alergeno que será capturado por uma célula apresentadora de antígeno, o qual apresentara pra o Lyn-TH2, que induz ativação de Lyn B e este produzirá anticorpos denominando o processo de sensibilização mastócitos, então os mastócitos tornam-se sensibilizados pelo antígeno, sendo ele um polén, medicamento e etc. (B) Ocorrerá a ativação do mastócito quando houver um contato com o alérgeno, pois os mastócitos já estão sensibilizados (reconhecem o antígeno). Alérgeno se liga de forma cruzada aos receptores FC nos mastócitos e ao anticorpo IgE, induzindo a degranulação dos mastócitos, que libera histamina e é responsável pela vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, aumento da secreção de muco e induzindo também, congestão e prurido. Vasodilatação sistêmica, um aumento da permeabilidade vascular sistêmica, pode causar uma reação anafilática podendo provocar óbito do indivíduo.
> RESUMINDO: Mastócito é importante em um processo ou condição de reação de hipersensibilidade do tipo 1, que é mediada por anticorpos da classe Ig E. Esse processo de hipersensibilidade do tipo 1, ele requer duas etapas:
1ª) sensibilização dos mastócitos ao antígeno/alérgeno; 2ª) ativação/degranulação/desgranulação do mastócito.
Na primeira fase é o primeiro contato com o alérgeno que será apresentado para um ly-T do tipo Th2, que ativa ly-B e produz anticorpos IgE. Os anticorpos IgE vão se ligar aos mastócitos pelo receptor específico (FC).
Quando ocorrer o contato pela segunda vez com o alérgeno, ele irá se ligar de forma cruzada com o mastócito e com o anticorpo da classe IgE, induzindo a desgranulação/degranulação desse mastócito e automaticamente libera histamina que é responsável pela vasodilatação, aumento da permeabilidade, secreção de muco, responsável então pelas manifestações da alergia (prurido, congestão nasal, edema de glote, choque anafilático). Tudo isso é devido a reação de hipersensibilidade tipo 1.
-Serotonina: concentração de serotonina em plaquetas, mas também pode estar presente em grânulos de mastócitos e basófilos. Mediador vasoativo pré-formado, encontrado nos grânulos e liberado durante a agregação plaquetária.
>ações: durante a ativação da cascata de coagulação, é induzida a agregação plaquetária, importante para a formação do tampão fibrino-plaquetário. Tem ação vasodilatadora e aumento da permeabilidade vascular
EICOSANOIDES ou METABÓLITOS DO ÁC. ARAQUIDÔNICO (AA):
-Anti-inflamatórios não esteroidais
-Mediadores que geram: prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas, como metabólitos
-Mediadores também são derivados de células, mas são recém-sintetizados, frente a um processo inflamatório (mastócitos, neutrófilos, macrófagos, começam a sintetizar esses mediadores)
Mecanismo de ação
- Quando ocorre lesão/processo inflamatório no fosfolipídio de membrana ativa a enzima fosfolipase A2 presente nos fosfolipídios de membrana libera/ativa ácido araquidônico (AA) 
-AA produz metabólitos como: prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas que possuem ação inflamatórias importantíssimas (para produzir estes metabólitos precisa-se de dois tipos de enzimas, lipoxigenases e as ciclogenaxes COX-1 e COX-2)
-AA metabolizados pelas lipoxigenases e as cicloxigenases
ATIVAÇÃO DA VIA CICLOXIGENASE:
-São enzimas responsáveis por produzir a família das prostaglandinas (originam: prostaciclinas, tromboxanos e postaglandinas de diferentes classes)
-Prostaciclina: é liberada e tem alta afinidade por células endoteliais; pois as células endoteliais possuem uma enzima especifica, denominada prostaciclina sintase/sintetase, é por isso que há grande quantidade de prostaciclina nas células endoteliais; portanto as ações da prostaciclina vão ser a vasodilatação e inibe a agregação de plaquetas
-Tromboxano: encontrado em maior quantidade nas plaquetas, porque terá a enzima tromboxano sintetase/sintase. Então, o tromboxano promove a vasoconstrição e a agregação de plaquetária
-Prostaglandina das classes PGD2 e a PGE2: promovem vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, exacerbação do edema, dor e febre
-Existem duas a COX-1 e COX-2. A COX-1 está presente em qualquer processo inflamatório, e está presente na maioria dos tecidos; só que as prostaglandinas que forem ativadas possuem funções homeostáticas (por exemplo: equilíbrio eletrolítico dos rins, citoproteção do TGI)
ATIVAÇÃO DA VIALIPOXIGENASE
-Produção de leucotrienos e lipoxina
-Leucotrieno B4: responsável pela indução da quimiotaxia de neutrófilos; a quimiotaxia requer metabolitos do AA, porque é o leucotrieno B4 que promove essa quimiotaxia
-Leucotrienos C4, D4 e E4: responsáveis pelo broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular, possuem papel essencial na asma
-Lipoxinas: mediadoras anti-inflamatórias, inibem inflamação, pois inibem a ativação e quimiotaxia de neutrófilos
Medicamentos
1)Uso de corticoide e anti-inflamatórios esteroidais
-Medicamento de ação anti-inflamatória, com mecanismo de bloqueio no inicio da vida devido inibir a enzima fosfolipase A2. Impedindo a liberação de AA, consequentemente impede a via da ciclooxigenase e lipoxigenase 
2) AINES (anti-inflamatórios não seletivos não-esteroidais)
-AAS, Indometacina, Diclofenato, Nimisulida, Ibuprofeno
-Mecanismo de ação o bloqueio apenas COX-1 e COX-2, não bloqueia a lipoxigenases. Acontece que começaram a ocorrer muitos efeitos colaterais devido ao uso desses medicamentos (AINEs), ocorreram algumas manifestações clinicas associadas ao medicamento como úlceras pépticas e hemorragias; isso ocorre porque a COX-1 apresenta função homeostática ao promover citoproteção do TGI
-Industria farmacêutica passou a produzir medicamentos anti-inflamatórios seletivos para COX-2 (ex: celebra). Supostamente, esse medicamento deveria ser exclusivo para ação anti-inflamatória inibidor de apenas COX-2; entretanto alguns pacientes apresentaram eventos cardiovasculares e cerebrovasculares; porque os inibidores de COX-2 também têm efeito inibitório sobre as prostaciclinas (PGI-2), cujo efeito é causar vasodilatação e impedir agregação plaquetária
-Os inibidores não inibem a atividade do tromboxano, ele permanece ativo; excesso de tromboxano causa aumento na agregação plaquetária e ativa cascata de coagulação, aumentando a produção de trombos, assim os pacientes apresentam maior fatores de risco ou efeitos adversos
-Qualquer situação que desequilibre prostaciclina e tromboxano promove a agregação de trombos, por isso os medicamentos como AAS são indicados para pacientes que já sofreram anteriormente infarto ou AVC, como estratégia de prevenção na produção de novos trombos ao dificultar a agregação plaquetária (inibe tromboxano)
-Pacientes que façam o uso de ASS e realizarão qualquer tipo de cirurgia, é orientado a suspensão do medicamento por até 7 dias antes do procedimento cirúrgico para não influenciar no tempo de meia-vida da plaqueta
3) ASMA
-Indivíduos que utilizam medicamentos inibidores de COX-1 e COX-2 podem continuar apresentando asma e broncoespasmos, devido a ação desses medicamentos não inibirem lipoxigenase. Sintomas da asma só são inibidos com o uso de medicamentos de ação sobe as lipoxigenasesQuadro resumo das principais patogenias associadas a medicamentos e ação dos mediadores químicos:
- COX-2: aumenta riscos de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares
- COX-1: úlcera péptica e hemorragias
- Tromboxano: vasodilatação, agregação plaquetária e formação de trombos 
- Lipoxigenase: broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular 
FATOR DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIO (PAF)
-Descoberto nas plaquetas, cuja principal função é agregação plaquetária
-Substância é proveniente de metabólito do ácido araquidônico, logo o PAF, também está presente nos fosfolipídios de membrana e durante uma lesão essa substância é liberada
Mediadores químicos podem apresentar funções com ações antagônicas dependendo da dosagem na qual esse mediador químico se encontra. Ex.: na PAF:
- altas dosagens: vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular
- baixas dosagens: vasoconstrição
-Agregação plaquetária
-Vasoconstrição/broncoconstrição
-Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (isso ocorre em menor quantidade, depende da dosagem)
-Quimiotaxia das células neutrófilas
-Facilita aderência de leucócitos por meio de moléculas de adesão
-Induz degranulação em células que contem fator de agregação plaquetária
-Estimula surto oxidativo/explosão respiratória/ burst respiratório 
QUIMIOCINAS
-Liberação de quimiocinas, elas se ligam nas integrinas (moléculas de adesão) presentes nos leucócitos, assim ocorre um aumento da exposição das integrinas
-Integrinas que estão mais expostas, irão se ligar aos ligantes de integrina presentes nas células endoteliais
-Função: promover o aumento da afinidade por integrinas, facilitando os eventos celulares
-Quimiocinas = quimioatraentes tanto de linfócitos, quanto de leucócitos, sendo responsáveis por fazer quimiotaxia, porque após o extravasamento promovido pela secreção de colagenases, os leucócitos migram por meio de sinais de quimiocinas
-Auxiliam também na segregação de diferentes tipos de linfócitos T e B dentro do baço, recém-sintetizados, pois esse órgão linfoide apresenta locais específicos para armazenar cada tipo de linfócito
Resumo das funções das quimiocinas: (1) Aumentar a afinidade de integrinas; (2) promovem quimiotaxia de leucócitos e linfócitos; (3) Auxiliam na segregação de Ly T e B dentro do baço.
ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO
-Produção de EROs dentro dos lisossomos para a destruição de microrganismos (ação microbicida), é uma ação importante e benéfica para que o microrganismo seja destruído 
-Todos os mediadores das EROS (peróxido de hidrogênio, íon superóxido) vão degrada-los dentro dos lisossomos, sem que ele extravase
-Em baixas quantidades, aumentam a expressão de moléculas de adesão, o problema é que em altas quantidades promovem lesão tecidual (destruição de DNA, peroxidação lipídica, etc)
ÓXIDO NÍTRICO
-Ação dentro dos macrófagos e lisossomos promovendo a citotoxicidade
-Ação dentro do endotélio promovendo a redução da adesão plaquetária (propriedade anti-plaquetária) para que quando não há processos inflamatórios e/ou lesão isso impede a formação de trombos
-Impede também a agregação de células inflamatórias (como os leucócitos), além disso promove a vasodilatação 
MEDIADORES DERIVADOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
SISTEMA COMPLEMENTO
Existem 3 vias do sistema complemento. 
A via alternativa, A via clássica (tem a participação de anticorpos, principalmente IgN e IgG) e a via da lectina. Independente de qual a via ativada, o resultado final é a formação de C3 e C5 convertase. Vamos ter a formação de C3 convertase que é clivada, C5 convertase que também é clivada, e recruta as outras proteínas de C6 a C9, que formarão o complexo de ataque à membrana.
Além de formar o complexo de ataque a membrana, que é responsável por induzir um desequilíbrio osmótico, os fragmentos com sistema complemento possuem um papel importante no processo inflamatório como mediadores. Dentre eles, a gente tem que associar principalmente as anafilotoxinas, sendo os principais C3a e C5a.
As anáfilotoxinas possuem ação vascular, promovendo vasodilatação e aumentando a permeabilidade dos vasos, através da indução da liberação de histamina pelos mastócitos. Também são responsáveis pela ativação e quimiotaxia de leucócitos.
O fragmento C3b possui ação de opsonina, ele se liga aos microrganismos proporcionando maior reconhecimento dos macrófagos, promovendo aumento da fagocitose.
Por fim, tem a formação do complexo de ataque a membrana, que destrói o microorganismo pela formação de poros. Esses ataques são eficientes principalmente em bactérias do gênero Neisseria, por exemplo Neisseria gonorrhoeae.
PROTEÍNA FATOR XII
São proteínas plasmáticas, que quando ativadas, ativam quatro sistemas: cascata de cininas, sistema fibriolítico, cascata do complemento e cascata de coagulação.
Um intermediário da cascata é o fator XIIa, que realiza aumento da permeabilidade vascular e adesão de leucócitos.
Ativação do fator XII (proteína plasmática) resulta na ativação da cascata de cininas, cujo fator mais importante é a bradicinina, que realiza aumento da permeabilidade vascular, dilatação arteriolar, contração do músculo liso dos brônquios e dor quando injetado na pele. A cascata de cininas pode levarà ativação da cascata do complemento clivando C5 em C5a.
Posso também ter a ativação da cascata de coagulação, que tem como resultado a fibrina. Mas antes da fibrina, temos a formação de um intermediário, a trombina, que possui função de aderência e ativação de leucócitos. A trombina se liga a receptores específicos ativados por proteases.
A trombina é importante na cascata de coagulação, ela realiza a clivagem do fibrinogênio em fibrina. Nas plaquetas, a trombina promove a sua agregação, que por sua vez induz a liberação de tromboxanos — atuam causando vasoconstrição e agregação plaquetária. Nas células endoteliais, induz a liberação de NO e prostaciclinas, que possuem ação vasodilatadora, e tPA, que induz fibrinólise, degradando coágulo de fibrina. Pode também ativar macrófagos, que induz a liberação de fatores de crescimento, tendo assim a promoção do reparo tecidual.
A ativação do sistema fibrinolítico gera como produto intermediário a plasmina, que cliva a fibrina. Nesse ponto, há interação do sistema fibrinolítico com o sistema complemento, isso pois a plasmina cliva C3 e C5 convertase, gerando os fragmentos C3a e C5a, que aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodilatação.
Ao mesmo tempo que se ativa a cascata de coagulação, ativa o sistema fibrinolítico, que tem como resultado a plasmina, que degrada a fibrina. Isso porque o coagulo tem que ser degradado. Esse sistema impede que o coágulo cresça demais. Muita ativação desse sistema causa hemorragia. Pouca ativação desse sistema causa trombose. A hora que você degrada a fibrina, os produtos de sua quebra têm ações inflamatórias (aumentar permeabilidade vascular e ser quimiotático).
Por meio da clivagem de fosfolipídios de membrana temos a secreção de PAF (fator de ativação plaquetária), que causa vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Essa clivagem também gera mediadores do ácido araquidônico,
principalmente prostaglandinas e leucotrienos, que também causam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
Algumas substancias também são liberadas nas terminações nervosas, como a substância P, que também é responsável por vasodilatação e aumento da permeabilidade, além de dor.
Portanto, conseguimos ver que no processo inflamatório, conseguimos eliminar, de um modo geral, microrganismo pois vários mediadores possuem ações em comum.
CITOCINAS
As principais citocinas inflamatória são a TNF, IL1 e IL6. Essas citocinas possuem inúmeras ações, desde ações locais que promovem uma ativação do endotélio, até ações sistêmicas (fase aguda), que muitas das vezes resulta em efeitos patológicos. Ao falarmos de ativação endotelial, temos uma maior expressão de TNF e IL1, que aumentam a expressão de moléculas de adesão (ligantes de integrinas e selectinas).
O aumento dessas citocinas pode induzir as células endoteliais a aumentar ou expressar outras citocinas e quimiocinas. Portanto, a própria célula endotelial pode secretar outra citocinas, como IL1, que é responsável pela quimiotaxia de neutrófilos. Frente a expressão de mais citocinas começa a ativar mais leucócitos que vão exercer sua ação de fagocitose.
Resumindo: as citocinas aumentam a expressão de moléculas de adesão. Induz a ativação de células endoteliais, que secretam outras citocinas e quimiocinas, promovendo muitas vezes a ativação/quimiotaxia de leucócitos. Também aumenta a permeabilidade vascular.
Outro ponto importante é que as citocinas estimulam um estado trombogênico, ou seja, as próprias citocinas inflamatórias aumentam a chance de formar trombo.
REAÇÕES SISTÊMICAS E REAÇÕES DE FASE AGUDA
As citocinas inflamatórias TNF, IL1 e IL6 induzem febre. Além disso, induzem a produção de proteínas de fase aguda pelo fígado. Existem 3 proteínas de fase aguda que são as principais produzidas frente a esse processo inflamatório, e que tem relação com os exames que utilizamos para identificar um processo inflamatório, são as Proteína C reativa, Proteína Amilóide Sérica A (SAA) e o fibrinogênio.
A Proteína C Reativa e a SAA estão presentes, geralmente, em processos inflamatórios inespecíficos, atuam como opsoninas e favorecem o processo de fagocitose. Altos níveis de Proteína C Reativa pode também ser um marcador de doenças cardiovasculares. Em um processo inflamatório, a velocidade de
hemossedimentação estará alterado pois o fibrionogênio tende a formar pilhas com as hemácias.
Como foi dito, a SAA atua como opsonina no processo inflamatório. Quando produzida cronicamente, a SAA pode saudar um Amiloidose Secundária. A mesma proteína amilóide que é depositada nos neurônios no Alzheimer, pode ser depositada em outros órgãos, e isso caracteriza a Amiloidise Secundária.
Além das proteínas de fase aguda, num processo inflamatória, há o aumento da produção de leucócitos. Esses leucócitos serão liberados na circulação por meio de medula óssea. Quando liberados em grande quantidade, temos uma Leucocitose, nele é notável que a grande maioria dos leucócitos ainda se encontram imaturos.
Quando os leucócitos estão com uma concentração no sangue periférico entre
40.000 e 100.000/ml, como na leucemia, mas em decorrência de uma resposta do organismo, temos uma reação leucemoide. Esses leucócitos, como citado anteriormente, saem em sua maioria imaturos, isso no hemograma, é denomina de desvio à esquerda.
CHOQUE SÉPTICO
A complicação mais crítica decorrente do aumento de citocinas inflamatórias em um processo inflamatório é o choque séptico. É caracterizado por um série de eventos patológicos sistêmicos, que são: hipotensão, geralmente decorrente de uma vasodilatação sistêmica, aumento de permeabilidade, com consequente extravasamento de líquido; coagulação intravascular disseminada (CID), que se caracteriza pela formação de múltiplos trombos em diferentes locais da microcirculação, que desencadeiam hipóxia do tecido; e anormalidade metabólicas, dentre as principais temos a resistência à insulina e hiperglicemia.
Em relação às quantidades alterada de células: (1) grande quantidade de leucócitos é Leucocitose; (2) grande quantidade de eosinofilia é Eosinófilos; (3) grande quantidade de neutrófilos é Neutrofilia, e baixa quantidade é Neutropenia.
FEBRE
Febre é aumentar o termostato e a ação dos neurônios, elas são mais ativado e aumentam a temperatura de 1 a 4º acima. A febre é um mecanismo de defesa, uma situação sistêmica para tentar eliminar o microrganismo. A alta temperatura evita a sua divisão e proliferação.
É caracterizado pela liberação de citocinas inflamatórias ou substancias exógenas (pirógenas). As citocinas endógenas são o TNF, IL1 e IL6. As citocinas exógenas são produtos bacterianos, como LPS. Essa liberação de pirógenos vai estimular a síntese de prostaglandinas (metabólito de AA) nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo. Essas células estimulam neurotransmissores 
reguladores que vão aumentar a temperatura, causando febre. O paracetamol age inibindo a cicloxigenase, por isso que a febre passa.
MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DOS NEURÔNIOS TERMORREGULADORES
Os pirógenos exógenos induzem a ativação de macrófagos. Esses macrófagos produzem prostaglandinas, que vão atuar nas terminações nervosas, levando o sinal para o núcleo solitário do hipotálamo. Na região do núcleo (órgão circunventricular) há liberação de adrenalina nas células, que induz a ativação essas células endoteliais do hipotálamo. Essas células endoteliais induzem a produção de prostaglandinas, que ativa especificamente os neurônios termorreguladores lá no hipotálamo.
Posso ter também os pirógenos exógenos indo direto pro órgão circunventricular e induzindo a ativação dessas células para liberar prostaglandinas. Os pirógenos endógenos, que são as citocinas inflamatórias, podem também ativar diretamente as células endoteliais do órgão circunventricular.
Um outro ponto importante é entender que no momento em que há um aumento de citocinas inflamatórias, também há a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, pois haverá a liberação de corticoide, e ativação dos sistemas centrais,que liberam adrenalina. Então, é comum, durante o processo inflamatório, a liberação de corticoides e adrenalina, que resulta em alterações do metabolismo. É por essa raio que vai ocorrer, concomitante à febre, sonolência, perda de apetite, estenia, depressão.
Os glicocorticoides degradam proteínas via ubiquitina-proteossoma. Isso aumenta a quantidade de substancias nitrogenadas na urina. Da mesma forma, eles também são responsáveis pela liberação de aminoácidos que vão ser importantes para a gliconeogênese.