Seminário- Terapia alvo no câncer (2)

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Grupo: 
Carlos Eduardo César Mousinho - 2016036527
Cleyton Oliveira Bezerra – 2016037542
Jadon Araújo Macedo Silva-2016032724
Radimila dos Santos Almeida - 2016092508
João Pessoa
Outubro/2018
Farmacoterapia alvo no câncer
Universidade Federal da Paraíba
Centro de Ciências da Saúde
Departamento de Farmácia
Disciplina de Farmacodinâmica
Docente: Prof. Dra. Bagnólia Araújo da Silva
Introdução
Neoplasia  “novos crescimentos”
Desordem genética  mutações do DNA
Adquiridas  fatores internos
Induzidas  agressões do ambiente
Alterações epigenéticas  expressão ou função de genes-chaves
Crescimento, sobrevida, senescência
2
Câncer
R. N. Robbins. Patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017
Farmacoterapia alvo no câncer
Introdução
3
(VIEIRA, 2012)
Fatores internos 
Fatores externos
Câncer
Hormônios 
Mutações genéticas
Condições imunológicas
Defesa de elementos externos
Meio ambiente 
Estilo de vida
Agentes físicos 
Agentes biológicos
Farmacoterapia alvo no câncer
Introdução
4
R. N. Robbins. Patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017
Benigno
Maligno
Câncer
Lento
Limites definidos
Não invasivo
Divisão incontrolada
Destruição tecidual
Resistência ao tratamento
Pode causar a morte
Farmacoterapia alvo no câncer
Introdução
5
R. N. Robbins. Patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017
Câncer
Maligno
Fonte: Aula de patologia-UFPB
Benigno
Fonte:Wikipédia
Fonte: Aula de histologia- UFPB
Farmacoterapia alvo no câncer
Introdução
Célula maligna  desprende do tecido → corrente sanguínea ou os vasos linfáticos → forma tumores secundários → metástases
6
Câncer
R. N. Robbins. Patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017
http://www.misodor.com
pt.dreamstime.com
Farmacoterapia alvo no câncer
6
Histórico
7
4000A.C.
Registro  Linfoma no maxilar 
400A.C
“tumor duro que, muitas vezes, reaparecia depois de extirpado”
XVII
Marie Bichat  diferentes neoplasias
XVII
Joseph Recamier  1ª metástase 
XIX
Estômago (1881) e a mastectomia (1890)
www.hcancerbarretos.com.br
Farmacoterapia alvo no câncer
Egípcios, persas e indianos  menções  tumores malignos
Escola de medicina de Hipócrates  1ª definição
Joseph Recamier  identificação 1ª metástase 
7
Histórico
8
XX
Wilhelm Roentgen  Raio X
1918-1935
Quimioterapia  gás mostarda  contato moderado  leucemia
Déc. 40
Goodman e Gilman  Mecloretamina 
1948
Brasil  INCA
1965
EUA  Novos métodos
www.hcancerbarretos.com.br
Farmacoterapia alvo no câncer
Linf. De Hoodkin e Leucemia
como a terapia de anticorpos monoclonais (simulação do sistema imune do paciente e atacar células tumorais específicas), terapia adjuvante (terapia após a cirurgia), neo-adjuvatnte (terapia realizada antes da cirurgia) e outras.
8
Epidemiologia
2ª  morte no mundo  9,6 milhões de mortes (2018)
Global 1/6 mortes  relacionadas à doença
1/3 das mortes
↑IMC
↓  frutas e vegetais
Falta de atividade física
Álcool
Tabaco
Impacto econômico  1,16 trilhões de dólares (2010)
30-50%  poderiam ser evitados
9
www.paho.org
Farmacoterapia alvo no câncer
Epidemiologia
70% das mortes  países de baixa e média renda
26% países de baixa renda  serviços de patologia  setor público
90% países de alta renda  serviços de tratamento estão disponíveis
No Brasil  189.454 mortes por câncer (2013)
2016-2017  ocorrência de mais de 596 mil novos casos da doença no país 
10
www.paho.org
Farmacoterapia alvo no câncer
Fisiopatologia do câncer
As células normais de todo organismo vivo coexistem em perfeita harmonia histológica e funcional, orientadas no sentido da manutenção da vida
O organismo humano encontra-se exposto a múltiplos fatores carcinogênicos, com efeitos aditivos ou multiplicativos.
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Farmacoterapia alvo no câncer
Fisiopatologia do câncer
O processo de oncogênese pode ser desencadeado pelos mais diversos fatores
Oncogênese física  Radiação ultravioleta e radiação ionizante
Oncogênese química  agentes químicos, processo inflamatório prologando, hormônios
Oncogênese biológica  vírus, bactérias, promotores da proliferação celular
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Farmacoterapia alvo no câncer
Fisiopatologia do câncer
Sabe-se que a predisposição individual tem um papel decisivo na resposta final, porém não é possível definir em que grau ela influencia a relação entre a dose e o tempo de exposição aos agentes.
13
Farmacoterapia alvo no câncer
As etapas da carcinogênese
14
Farmacoterapia alvo no câncer
Fisiopatologia do câncer
No geral e variavelmente, as células cancerosas apresentam quatro características que as distingue das células normais:
Proliferação descontrolada
Desdiferenciação e perda da função
Invasividade
Metástase
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Farmacoterapia alvo no câncer
Fisiopatologia do câncer
Rang e dale, 2016
16
Farmacoterapia alvo no câncer
Diagnostico
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Farmacoterapia alvo no câncer
Diagnostico
Exame físico e anamnese
Exames laboratoriais
Ultrassonografia
Tomografia computadorizada
Ressonância Nuclear Magnética
Biopsia
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Farmacoterapia alvo no câncer
Diagnostico
Biopsia:
Obtenção de um pedaço do tecido para exame microscópico;
É feita com agulha ou com retirada através de cirurgias;
Realiza-se testes ou imunoensaios para marcadores tumorais na amostra;
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Farmacoterapia alvo no câncer
Diagnostico
Marcador Tumoral
Descrição
Alfafetoproteina (AFP)
Níveis elevados de AFP podem ser detectadosem pessoas com câncer de fígado, ovarios, ou testículos
Beta-2 Microglobulina
Os níveis podem ficar elevados em pessoas com mieloma múltiplo e alguns linfomas
Calcitonina
A calcitonina é produzida por certas células na glândula tireoide (células C). Os níveis elevados no sangue podemser detectadosno câncer medular da tireoide
AntígenoEspecifico da Próstata (PSA)
Os níveis estão elevados em homens com aumento de tamanho não canceroso (benigno) da próstata e muitas vezes estão consideravelmente mais elevados em homens com câncer da próstata
Tiroglobulina
Os níveis podem estar elevados em pessoas com câncer da tireoide ou em condições benignas da tireoide.
Antígenocarcinoembriônico
Os níveis podem estar elevados no sangue de pessoas com câncer do cóloneoutros cânceres ou quadros inflamatórios não cancerosos
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Farmacoterapia alvo no câncer
Diagnostico
Estadiamento: Etapa de exames que ajudam a determinar a extensão em termos de localização, tamanho, invasão de estruturas próximas e disseminação para outras partes do corpo de um câncer
Estadiamento clinico: Baseia se somente nos resultados de biópsia inicial, exame físico e exames de imagem
Estadiamento patológico: Utiliza se dos resultados de um procedimento cirúrgico ou biópsias adicionais
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Farmacoterapia alvo no câncer
Tratamento
22
Anticorpos monoclonais 
Pequenas moléculas sintéticas
Terapia alvo
❖ Agir seletivamente nas células tumorais
Farmacoterapia alvo no câncer
Terapia alvo
23
Anticorpos monoclonais
23
Inibidores do mTO
Inibidores do EGFR
Inibidores da angiogênese
Modificadores da resposta biológica
Inibidores das proteínas tirosinocinases
Terapia alvo
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores das proteínas tirosinocinases
Regulam o crescimento celular e a adaptação ao meio extracelular
Fosforilam especificamente resíduos de tirosina
 Influenciam a transcrição gênica e/ou síntese de DNA
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Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores das proteínas tirosinocinases
 Inibidores da BCR-ABL cinase 
BCR 
 Serina/treonina cinase que regula negativamente a via MAPK
 Gene supressor de tumor
 ABL
 Tirosina cinase nuclear
 Regulação da divisão celular e apoptose
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Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores das proteínas tirosinocinases
 Inibidores da BCR-ABL cinase 
Translocação entre os cromossomos 9 e 22
 
 Neogene BCR-ABL
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Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidoresdas proteínas tirosinocinases
BCR-ABL 
Proto-oncogene
 Elevada e constitutiva atividade de tirosinocinase
Marcador citogenético para a Leucemia Mielóide Crônica (LMC)
Aumento do potencial mitogênico e à malignidade
https://br.vexels.com
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Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores das proteínas tirosinocinases
Inibidores da BCR-ABL cinase
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Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores das proteínas tirosinocinases
Inibidores da BCR-ABL cinase
Mesilato de imatinibe
Trata efetivamente a LMC e outros tumores que apresentam mutações relacionadas de tirosinocinase
Triagem de alta produtividade contra a BCR-ABL cinase
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Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores das proteínas tirosinocinases
Inibidores da BCR-ABL cinase
Dasatinibe
 Inibidor da BCR-ABL de segunda geração
30
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores das proteínas tirosinocinases
Inibidores da BCR-ABL cinase
Nilotinibe
 Maior potência e maior especificidade em comparação com o imatinibe 
31
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores das proteínas tirosinocinases
Ras
Ras
ATP
GRB2
SOS
Raf
MEK
MAPK
P
P
TRANSCRIÇÃO
PROLIFERAÇÃO
Fator de crescimento
BCR-ABL
Imatinibe
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Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores das proteínas tirosinocinases
Inibidores da BCR-ABL cinase
Usos clínicos
LMC (BCR-ABL) - Imatinibe
 Pacientes com LMC resistentes ou intolerantes à terapia prévia com imatinibe – Dasatinibe e Nilotinibe
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Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores das proteínas tirosinocinases
Inibidores da BCR-ABL cinase
Toxicidade – Imatinibe, dasatinibe e nilotinibe
Diarreia, náuseas, vômitos e retenção de líquidos
Mielossupressão
Hepatotoxicidade
http://tonimachado.wixsite.com
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Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do mTO
Rapamicina (sirolimo) e seus análogos (tensilorimo e everolimo)
Produto da bactéria Streptomyces hygroscopicus
 Inibe o funcionamento apropriado de uma serina/treonina proteinocinase
 Alvo da rapamicina dos mamíferos – mTOR
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
35
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do mTO
Resistência e mecanismo de ação
Não está bem elucidada, mas acredita-se que seja pela ação do mTORC 2
4EBP (proteína de ligação do fator de iniciação da tradução eucariótica) 
IGF1R (receptor do fator de crescimento 1 semelhante a insulina) 
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
36
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do mTO
Toxicidade
Apresentam padrões semelhantes
Exantema, mucosite, anemia e fadiga
Efeitos menos comuns: hiperglicemia, hipertrigliceridemia e, raramente, infiltrados pulmonares e doença pulmonar intersticial
http://tonimachado.wixsite.com
(GOODMAN & GILMAN, 2012) 
37
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do EGFR
 Pertence a família de ErbB de receptores transmembrana tirosinacinase
Human Epidermal growth factor Receptor 1– ErbB1 ou HER1
 Crescimento e diferenciação de células epiteliais
 Cânceres epiteliais: expressão e ativação por mutação dos receptores EGRF
 
38
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do EGFR
39
(CHAKRABORTY et al., 2014)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do EGFR
 Moléculas Sintéticas
 Erlotinibe
 Gefitinibe
 Anticorpos monoclonais
 Cetuximabe
 Panitumumabe
40
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do EGFR
41
Erlotinibe
Gefitinibe
Cetuximabe
Panitumumabe
(CHAKRABORTY et al., 2014)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do EGFR
 Gefitinibe
 Atividade antitumoral em xenoenxertos humanos
 Biodisponibilidade oral ~ 60%
 Concentração atingida em 3-7h
 Absorção não é alterada na presença de alimentos, mas alterada em conjunto com fármacos que aumentam o pH
 Tempo de meia vida: 41h
42
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Gefitinibe
 Uso clínico: tratamento de terceira linha de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas
 Efeitos adversos: diarreia, exantema, ressecamento da pele, náuseas, vômitos, prurido, anorexia e fadiga
 Dose padrão: 250 mg/dia
43
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Inibidores do EGFR
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do EGFR	
Erlotinibe
 Absorção ~ 60% após administração oral
 Não devem ser tomados com alimentos
 Tempo de meia vida: 36h
 Metabolizado pela CYP3A4 e, em menor grau, pela CYP1A2 e pela CYP1A1 
44
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do EGFR
 Erlotinibe
 Uso clínico: Tratamento de segunda linha em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático e em tratamento de primeira linha de pacientes com câncer pancreático localmente avançado, não ressecável ou metastático
 Efeitos adversos: diarreia, exantema acneiforme, anorexia e fadiga
 Dose padrão: câncer de pulmão (150mg/dia) e pancreático (100mg/dia)
45
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do EGFR
 Cetuximabe
 Usos clínicos: câncer de cabeça e pescoço e Câncer de colo metastático
 Efeitos adversos: exantema acneiforme (na maioria dos pacientes), prurido, alterações ungueais, cefaleia e diarreia
46
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do EGFR
Panitumumabe
 Melhora a sobrevida sem progressão da doença em pacientes com carcinoma colorretal metastático
 Dose padrão: 6 mg/kg por via intravenosa, 1 vez a cada 2 semanas
 Efeitos adversos: exantema, toxicidade dermatológica, reações graves à infusão, fibrose pulmonar e anormalidades eletrolíticas
47
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do HER2
 Humam Epidermal Growth factor Receptor 2
 30% dos cânceres de mama hiperexpressam (cromossomo 17) 
 Maior taxa de reincidência 
48
http://www.whathealth.com/breastcancer/her2receptor.html
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do HER2
49
(OKINES et al., 2011)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do HER2
 Trastuzumabe
 Uso clínico: tratamento do câncer de mama metastático com hi­perexpressão de HER2/neu, em associação com o paclitaxel como tratamento inicial ou como monoterapia após recidiva da quimioterapia
 Meia vida: 5,8 dias
 Dose: 2 mg/Kg
 Efeito tóxico mais grave: Insuficiência cardíaca congestiva
50
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores do HER2
 Lapatinibe
 Uso clínico: tratamento do câncer de mama com amplificação do HER2
 Atravessa a barreira hematoencefálica mais facilmente
 Administração oral
 Meia vida: 14h
 Efeitos tóxicos: diarreia leve, cólicas e exacerbação do refluxo gastresofágico
51
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores da angiogênese
52
(https://bioferasblog.wordpress.com/a-metformina-e-o-cancer/)
 Liberação de fatores como VEGF (fator de crescimento vascular endotelial), o FGF (fator de crescimento dos fibroblastos), o TGF-β (fator transformador de crescimento β) e o PDGF (fator de crescimento derivado das plaquetas)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores da angiogênese
 Os capilares que extravasam do tumor: 
 Permeabilidade aumentada
 Aumenta a pressão intersticial do tumor
 Inibe o fluxo sanguíneo (impede a liberação do fármaco no tumor)
53
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores da angiogênese
54
 Angiogênse
 Migração
 Sobrevivência
 Permeabilidade vascular
(www.pharmacodia.com/yaodu/html/v1/biologics/e2459ae2cf7921589685a6835ec08a7c.html)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores da angiogênese
 Anticorpo monoclonal 
 Bevacizumabe
 Pequenas moléculas
 Sunitinibe
 Sorafenibe
55
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores da angiogênese
 Bevacizumabe
 Administrado via intravenosa
 Câncer de colo metastático: 5mg/kg, a cada 2 semanas + poliquimioterapia
 Câncer de pulmão: 15 mg/kg, a cada 3 semanas
 Câncer de mama metastático: 10 mg/ kg, a cada 2 semanas + paclitaxel ou docetaxel
 Uso clínico:câncer renal metastático
56
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores da angiogênese
 Sunitinibe
 Administrado via oral (50 mg 1x o dia)
 Metabolizado pela CYP3A4, produzindo um metabólito ativo, o SU12662
 Meia vida: 80 – 110h
 Uso clínico: câncer de células renais metastático
 Efeitos tóxicos: sangramento, hipertensão, proteinúria e, raramente, eventos tromboembólicos arteriais e perfuração intestinal
57
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores da angiogênese
58
(
(Adaptado de: CHAU; FIGG, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Inibidores da angiogênese
 Sorafenibe
 Tem como alvo proteínas de tirosinacinase
 Administrado via oral, inicia na dose de 200 mg 1x/dia depois passa para 400 mg 2x/dia
 Uso clínico: tratamento do carcinoma hepatocelular e câncer de células renais metastático
 Efeitos tóxicos: fadiga, náusea, diarreia, anorexia e exantemas
59
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Modificadores da resposta biológica
 Citocinas ou anticorpos monoclonais que afetam de modo benéfico a resposta biológica do paciente a determinada neoplasia 
 Agem direta ou indiretamente
 Proteínas em usos clínicos: interferons, as interleucinas, os fatores de crescimento hematopoiéticos e fatores de estimulação de macrófagos
60
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Modificadores da resposta biológica
 Anticorpos monoclonais
 Rituximabe e o alentuzumabe para neoplasias malignas linfoides, o trastuzumabe para o câncer de mama, o bevacizumabe para câncer de colo e de pulmão e cetuximabe e panitumumabe para o câncer colorretal e o câncer de cabeça e pescoço
 Não modificados podem matar as células tumorais por meio de uma variedade de mecanismos (p. ex., citotoxicidade celular dependente de anticorpos [ADCC], citotoxicidade dependente do complemento [CDC] e indução direta da apoptose por ligação ao antígeno
61
(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
Modificadores da resposta biológica
Anticorpos monoclonais
 Modificados: ligados a uma toxina (imunotoxinas), ou conjugados a um isótopo radioativo
 Rituximabe
 Alvo: Antígeno CD20 das células B 
 Expressa em 90% das neoplasias das células B
 Toxicidade: febre, calafrios, prurido da faringe, urticaria e exantema
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(GOODMAN & GILMAN, 2012)
Farmacoterapia alvo no câncer
 Modificadores da resposta biológica
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Farmacoterapia alvo no câncer
Perspectivas
 Maior resposta ao tratamento do câncer, podendo desviar os efeitos colaterais da quimioterapia convencional
 Desenvolvimento racional de novas terapêuticas dirigidas a alvos específicos
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Farmacoterapia alvo no câncer
Grupo:
Caducesar15.15@gmail.com
Cobmme3@gmail.com
Jufpb16@gmail.com
Radimilas@gmail.com
João Pessoa
Outubro/2018
Farmacoterapia alvo no câncer
Universidade Federal da Paraíba
Centro de Ciências da Saúde
Departamento de Farmácia
Disciplina de Farmacodinâmica
Docente: Prof. Dra. Bagnólia Araújo da Silva